Eksojen Ketojenik Takviyelerin Yaşlanma Süreçleri ve Yaşa Bağlı Nörodejeneratif Hastalıklar Üzerindeki Faydalı Etkileri Bölüm 4

Yaşlanan hücrelerin senolitikler (quercetin ve dasatinib içeren assenolitik kokteyller) tarafından ortadan kaldırılmasının, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi yaşa bağlı hastalıklar üzerinde hafifletici etkiler yaratabileceği ve yaşlı insanlarda sağlık süresini iyileştirebileceği gösterilmiştir [192,203,219].

İnsan ömrünün uzamasıyla birlikte yaşlanma karşıtı ilaçlar giderek daha fazla ilgi görmeye başladı. Yaşlanma karşıtı ilaçlar kas atrofisini yavaşlatmanın ve kronik hastalıkları azaltmanın yanı sıra hafızayı da olumlu yönde etkileyebilir.

Öncelikle yaşlanma karşıtı ilaçların çoğu zaman antioksidan işlevleri vardır. Serbest radikal hasarı yaşlanmanın nedenlerinden biridir ve antioksidanlar serbest radikallerin neden olduğu hasarın azaltılmasına yardımcı olabilir. Bazı araştırmalar, C vitamini, E vitamini gibi antioksidan maddelerin beyin hücresi hasarını etkili bir şekilde önleyebildiğini ve dolayısıyla hafıza üzerinde olumlu etki yarattığına dikkat çekti.

İkincisi, bazı yaşlanma karşıtı ilaçlar aynı zamanda beyin nöronlarının büyümesini destekleyebilir ve öğrenme ve hafıza yeteneklerini geliştirebilir. Örneğin bazı besin takviyelerinin, serebrovazoaktif ilaçların, amidazların ve diğer ilaçların uzun süreli alımının hafızayı iyileştirmede potansiyel etkileri olduğu gösterilmiştir.

Son olarak, yaşlanma karşıtı ilaçların modüle edici etkileri de hafızanın iyileştirilmesine yardımcı olabilir. Örneğin bazı steroid ilaçlar beyindeki nörotransmiterlerin dengesini düzenleyerek hafızanın iyileştirilmesinde olumlu rol oynayabilir.

Yaşlanma karşıtı ilaçların, hafıza armağanını değiştirmeden, yalnızca hafıza kaybı eğilimini hafifletmeye yardımcı olabileceğini unutmamak önemlidir. Ayrıca yan etkilerden kaçınmak için güvenli ve güvenilir yaşlanma karşıtı ilaçları seçip ilaç talimatlarındaki önerilere göre kullanmak en iyisidir.

Genel olarak yaşlanma karşıtı ilaçlar ile hafıza arasında olumlu bir ilişki vardır. Yaşlanma karşıtı ilaçları uygun şekilde kullanarak, yeterli uykuyu sürdürerek ve sağlıklı beslenerek, iyi hafızayı ve bilişsel işlevi korurken yaşlanma sürecini yavaşlatabiliriz. Belleği geliştirmemiz gerekiyor ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tannik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çok sayıda aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, çeşitli yollarla beyin sağlığını geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Diğer bir kemoterapötik strateji, yaşlanmanın özelliklerini (örneğin, SASP faktörlerinin üretiminde ve salınımında azalma) hafifletmek (ortadan kaldırmak) için ksenomorfiklerin (örneğin, metformin ve rapamisin) uygulanmasıdır (Şekil 1), hem yaşlanmayı hem de gelişimi geciktirebilecek, yaşlanmış hücreleri ortadan kaldırmadan. yaşa bağlı hastalıklar [194]. MTOR'un diğerlerinin yanı sıra yaşam süresi kontrolünde de bir rolü olduğu öne sürüldü [220].

Aslında rapamisin (sirolimus; bir mTOR inhibitörü olarak) (Şekil 1, nörodejeneratif hastalıklar gibi yaşa bağlı hastalıkların gelişme riskini ortadan kaldırarak hafıza ve öğrenme fonksiyonlarında yaşa bağlı azalmayı iyileştirir ve yaşam süresini uzatır [74,220).

Rapamisin, A ve Tau'nun sed birikimini azaltarak, Alzheimer hastalığının fare modellerinde nöron kaybının azalmasına, nöroinflamasyonun azalmasına ve bilişsel işlev bozukluklarının azalmasına neden olur [221]. Resveratrol aynı zamanda muhtemelen mTOR'un inhibisyonu ve AMPK'nin aktivasyonu yoluyla [,5] A peptidlerinin temizlenmesini de destekler [95] ve Alzheimer hastalığının farklı hücre dizileri ve modellerinde bilişsel bozulmayı önler [222].

Dolayısıyla bu sonuçlar, resveratrol ve rapamisinin muhtemelen otofaji ve proteostazın (mTOR inhibisyonu yoluyla) modülasyonu ve ayrıca inflamasyon ve diğerlerinin yanı sıra sağlık süresi, yaşam süresi ve yaşla ilişkili hastalıklar üzerinde nöroprotektif, hafifletici etkiler gösterdiğini göstermektedir [211,212,220] (Şekil 1) .

Rapamisin ve metformin (IGF düzeylerini, insülin direncini ve insülin düzeylerini azaltan bir antidiyabetik ilaç), Parkinson hastalığı modellerinde -sinüklein birikimini azalttı ve davranış bozukluklarını iyileştirdi [74,220,223].

Ayrıca metformin, mitokondriyal elektron taşıma zincirini (ETC kompleksi I: NADH/ubikinon oksidoredüktaz; dolayısıyla oksidatif fosforilasyon) inhibe eder, sonuç olarak sitoplazmik AMP/ATP ve ADP/ATP oranları, AMPK'nin doğrudan aktivasyonu (fosforilasyonu) ile sonuçlanan artar [224,225] ve ROS seviyesi [226]. AMPK'nin aktivasyonu (örn. metformin ile) (Şekil 1), mitokondriyal biyogenezi (SIRT1/PGC-1 aracılığıyla) ve lipid beta-oksidasyonunu (ACC'ler yoluyla) artırır, hepatik glukoz üretimini inhibe eder ve proteostazı hafifletir (üzerinden) mTOR inhibisyonu), otofajiyi artırır (mTOR inhibisyonu ve ULK1 aktivasyonu yoluyla), hipoglisemiyi uyandırır (plazma glikoz seviyelerini azaltır, örneğin hepatik glikoz üretiminde azalmaya yol açan gelişmiş hepatik insülin duyarlılığı yoluyla), besin algılamasını geliştirir (IIS/mTOR/SIRT1 yoluyla) yolakları), NF-κB'yi inhibe eder, DNA onarımını iyileştirir ve proinflamatuar sitokinlerin seviyesini düşürür (örneğin, SIRT1'in aktivasyonu yoluyla) [6,12,225-228], yaşlanma süreçleri ve ilgili nörodejeneratif hastalıklar üzerinde hafifletici etkilere yol açar.

AMPK'den bağımsız etkiler olarak metformin, ROS üretimini inhibe edebilir (örneğin, mitokondriyal ETC'nin inhibisyonu ve antioksidan transkripsiyon faktörü nükleer faktör eritroid 2- ile ilgili faktör 2/Nrf2'nin aktivasyonu yoluyla) (Şekil 1), otofajiyi artırabilir (mTOR'un doğrudan inhibisyonu yoluyla) ), SIRT1 aktivitesini arttırır (özellikle NAD+ seviyesi oldukça düştüğünde), DNA hasarı benzeri tepkiyi aktive eder (ve muhtemelen p53 yoluyla DNA onarımını kolaylaştırır), NF-κB sinyallemesini ve proinflamatuar sitokinlerin sentezini (salınımını) zayıflatır, Nrf2 yoluyla SASP faktörlerini inhibe eder ve azaltır insülin seviyesi ve IGF-1 seviyeleri, dolayısıyla insülin/IGF-1 sinyali (mTOR aktivitesini azaltır) [66,86,225,229–232].

Bu süreçlerin tümü yaşam süresini uzatabilir ve hem yaşlanma hem de Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi yaşla ilişkili hastalıklar üzerinde hafifletici etkiler uyandırabilir [224,225,233]. Ayrıca metformikanto, erken kök hücre yaşlanmasını engeller (Nrf2 aracılığıyla), kök hücre gençleşmesini artırır (AMPK aracılığıyla) ) [234], AMPK'ye bağımlı ve bağımsız yollar yoluyla histon modifikasyonlarını etkiler (örneğin, SIRT1'in aktivasyonu, Sınıf II HDAC'lerin inhibisyonu ve HAT fosforilasyonu yoluyla) [235], yaşlanmanın düzenlenmesinde rol oynayan çeşitli miRNA'ların seviyelerini arttırır ve hücresel yaşlanma, muhtemelen AMPK [236] ve azaltılmış telomer kısalması yoluyla (örneğin, AMKP/PGC-1 /telomerik tekrar içeren RNA/TERRA yolu aracılığıyla; TERRA telomerlerden kopyalanır ve telomer bütünlüğünün korunmasında önemli bir role sahiptir) [225,237,238 ] (Şekil 1).

Aslında, AMPK aktivasyonunun hem gen ekspresyonunu artırabildiği (örneğin, HDAC'nin fosforilasyonu/inaktivasyonu ve histonların HAT{0}}uyarılmış asetilasyonunun aktivasyonu yoluyla) hem de gen transkripsiyonunu inhibe edebildiği (örneğin, arttırılmış hücresel NAD+ seviyeleri aracılığıyla) ve sonuç olarak SIRT1 deasetilasyon aktivitesinin arttığı) [235]. Ayrıca resveratrol aynı zamanda yaşam süresini uzatabilir ve nörodejeneratif hastalıkları önleyebilir [239].

Örneğin resveratrol, anti-inflamatuar ve anti-oksidatif etkiler oluşturabilir (örneğin, ROS, p53, NF-κB ve TNF- ve IL-1 gibi proinflamatuar sitokinlerin düzeyini azaltır) [5] ve ortalama yaşam beklentisini artırabilir Alzheimer hastalığı modellerinde maksimum yaşam süresi ve maksimum yaşam süresi [240]. Üstelik resveratrol, amyotrofik lateral sklerozlu bir fare modelinde motor nöron fonksiyonunu iyileştirmiş ve ömrünü uzatmıştır [241].

Resveratrolün etkilerini, bu ilacın asp53, PGC-1, FOXO'lar (örn., FOXO3) ve SREBP1, hücre döngüsü durmasının, mitokondriyal biyogenezin, DNA onarımının, oksidatif stres tepkisinin, otofajinin ve lipit metabolizmasının düzenlenmesinin indüklenmesine yol açar [6,101,243]. Örneğin, SIRT1, Nrf2 yoluyla ROS ve NF-κB'nin uyarılmış etkilerini (örneğin nöroinflamasyon) azaltabilir [5] (Şekil 1).

Bununla birlikte, yalnızca SIRT'nin değil aynı zamanda PGC1-'nin de Nrf2'nin [244,245] ifadesini artırabildiği ve AMPK'nın da Nrf2'nin nükleer translokasyonunu arttırdığı öne sürülmüştür [246]. Bu sonuçlara dayanarak, SRT2104 gibi daha etkili sirtuin aktive edici bileşikler geliştirildi; bu ilaç belki de umut verici bir yaşlanma karşıtı ilaç olabilir (örneğin, ömrünü uzattı ve inflamatuar süreçleri azalttı) [247].

Kurkumin, beriberi, ne ve kersetin [6] gibi diğer doğal ürünler de, örneğin AMPK aktivasyonu ve mTOR inhibisyonu (örn. otofaji), SIRT1 aktivasyonu (mitokondriyal biyogenezi teşvik etmek için) ve antiinflamatuar etkiler [74,248-250].

Bu nedenle, kemoterapötik ilaçların uygulanması, terapötik araç ve ilaçların, belirli sinyal yollarının aktivasyonu veya inhibisyonu yoluyla yaşlanma süreçlerini değiştirdiğini ve aynı zamanda nörodejeneratif hastalıkların (Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz gibi) gelişimini de sildiğini (veya semptomlarını iyileştirebildiğini) göstermektedir. hafızayı ve öğrenme fonksiyonlarını iyileştirir ve ömrünü uzatır.

3. Ketozun Yaşam Süresi, Yaşlanma ve Yaşa Bağlı Nörodejeneratif Hastalıklar Üzerindeki Etkilerinin Azaltılması

3.1. Ketoz ile Uyarılmış Nöroprotektif Etkiler ve Aşağı Akım Sinyal Yolları

Ketozun ve HB uygulamasının (glikoza alternatif bir enerji yakıtı olarak) mitokondriyal ATP üretimini ve ATP salınımını arttırarak purin nükleosid adenosinin hücre dışı seviyesinin artmasına yol açtığı (ATP metabolizması yoluyla) gösterilmiştir [251-253].

Adenozin, reseptörlerini aktive ederek oksidatif stresin (ROS düzeyinin) azalmasına [254] ve inflamatuar süreçlerin azalmasına [255] yol açabilir. Aslında, artan bir ROS seviyesi, mPT gözeneklerini aktive edebilir (açabilir), böylece elektron taşıma sistemini ATP üretiminden ayırabilir, ROS üretiminde HB ile uyarılmış bir azalma [94], mitokondriyal solunumu ve ATP üretimini iyileştirebilir [49].

Ayrıca terapötik ketozisin, inhibitör GABAerjik etkileri arttırabileceği [22,256], glutamat salınımını ve glutamat kaynaklı nöronal uyarılabilirliği azaltabileceği [256,25,7] ve dopamin, adrenalin, noradrenalin, ne ve serotonin düzeyini modüle edebileceği (arttırabileceği) öne sürülmüştür. 258,259].

Bir epigenetik gen regülatörü olarak HB, klasik HDAC ailesinin (Sınıf I ve Sınıf IIa HDAC'ler) aktivitesini inhibe ederek histon kalıntılarının asetilasyonunun artmasına neden olabilir, böylece FOXO3A gibi transkripsiyon faktörleri için DNA'ya erişilebilir [53,132,260].

FOXO3A, çeşitli antioksidan genlerin gelişmiş ekspresyonunu üretir, mitokondriyal homeostazı arttırır (örneğin, mitokondriyal biyogenez ve ATP sentezinin düzenlenmesi yoluyla) ve oksidatif stresi azaltır [260,261]. Ayrıca, oksidatif streste bir azalma, ER stresinin hafifletilmesi yoluyla HDAC'lerin HB ile uyarılmış inhibisyonu yoluyla da oluşturulabilir [262].

Ayrıca, beyinden türetilen nörotrofik faktörün (BDNF) ekspresyonunun, HB'nin anti-inflamatuar etkileri uyandırdığı HDAC'lerin HB ile uyarılmış inhibisyonu yoluyla artırılabileceği gösterilmiştir [263] (hem NLRP3, NF-,κB hem de proinflamatuar sitokinin inhibisyonu yoluyla). seviyeleri) [264,265], mitokondriyal solunumu ve ATP seviyelerini arttırır [266], antioksidan enzimlerin (SOD gibi) aktivitesini arttırır ve dokuları glutamatın neden olduğu eksitotoksisiteye karşı korur [267,268].

Ayrıca HB'nin, HAT'ler tarafından histon ve histon olmayan asetilasyonun çok teşvik edilmesi yoluyla gen ekspresyonunu modüle edebildiği de gösterilmiştir [266,269]. Ayrıca, mRNA'nın stabilizasyonunun yanı sıra örneğin RNA işlenmesini ve fonksiyonunu düzenleyen bir RNA bağlayıcı protein olan hnRNPA1'e (heterojen nükleer ribonükleoprotein A1) doğrudan bağlanabilir [59,270,271].

Önceki çalışmalar, HB'nin, HCAR2 aracılığıyla AMPK'yi aktive ederek NAD+- oluşumuna yol açtığını, bunun da SIRT'lerin (örneğin, SIRT1 ve SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRT yolları) aktivitesini arttırdığını gösterdi [272] (Şekil 1) ve böylece nöroprotektif etkileri uyandırır [53,83,273,274]. Hem HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB yolu hem de HB/HCAR2/AMPK/mTOR yolu yoluyla HB, örneğin proinflamatuar transkripsiyonun inhibisyonu yoluyla anti-inflamatuar etkiler oluşturabilir. sırasıyla faktör NF-κB ve otofajinin arttırılması [55,272,275], bu da proinflamatuar ajanların (örn., TNF-, IL-1) seviyesinin azalmasına yol açar [50,55,57,276]. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A yolu antioksidan etkileri uyandırabilir, antioksidan genlerinin ekspresyonunu artırarak oksidatif stresi azaltabilir (örneğin, manganez süperoksit dismutaz/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD yolu) [164,277] . Keton cisimleri yalnızca HCAR2'nin [278,279] değil, aynı zamanda SIRT'lerin (örneğin, SIRT1 ve SIRT3) ve PGC1-'nin [164,278,280] ifadesini de artırır.

Bu sonuçlar, hem HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- hem de HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{1- yollarının CNS'de çalışabildiğini göstermektedir. Aslında, PGC1-'nin nöroprotektif etkileri (örn., antiinflamatuar etkiler ve mitokondriyal fonksiyonların desteklenmesi) sadece SRT1 değil aynı zamanda SIRT3 yoluyla da modüle edilebilir [278,281-283]. Ayrıca, mitokondriyal işlevler (örneğin, mitokondriyal biyogenez) üzerindeki HBevoked etkilerinin, HB/HDAC/BDNF/PGC{13}} yolu yoluyla oluşturulabileceği de ileri sürülmüştür [284].

Ayrıca ketozis, muhtemelen HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 veya HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 yolu yoluyla beyindeki PPAR'ların ekspresyonunu ve Nrf2 aktivitesini arttırabilir [285-287].

Ketozisin UCP'lerin ekspresyonunu artırabileceği, dolayısıyla ROS üretimini azaltabileceği [23,288,289] ve HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5'in aktivasyonu yoluyla) mitokondri ve mitokondriyal fonksiyonları koruyabileceği (örn. oksidatif stresin azaltılması yoluyla) öne sürülmüştür. }} /UCP1 yolu [283] ve/veya HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 yolu [278].

Üstelik, yalnızca ketozis (HB) değil, aynı zamanda glikoz seviyesindeki bir azalma, NLRP3 inflamatuar aktivitesinin azalması yoluyla inflamatuar süreçleri hafifletebilir. Yani HB, muhtemelen HB/NLRP3/IL-1R( yoluyla NLRP3 inflamatuarının endojen bir inhibitörüdür. IL-1 reseptörü)/NF-κB yolu, artan glikoz seviyesi ise NLRP3 aktivitesini ve inflamatuar süreçleri artırabilir.

Ek olarak, artan glikoz seviyesi genellikle insülin seviyesini artırarak keton cisimciği sentezinde bir azalmaya yol açar [290-292]. EKS'lerin glikoz seviyelerini düşürdüğü kanıtlanmıştır [21,26,28,36,293], dolayısıyla AMPK/SIRT sinyal yollarının aktivitesini artırabilir ve mTOR'un uyardığı etkileri inhibe edebilirler (Şekil 1).

Dolayısıyla önceki çalışmalara dayanarak HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR ve HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB yolları (anti-inflamatuar etkiler) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A yolu (mitokondriyal fonksiyonların iyileştirilmesi, antioksidan etkiler), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2 ve HCAR2/AMPK/Nrf2 yolları (mitokondriyal fonksiyonların iyileştirilmesi, antioksidan ve antiinflamatuar etkiler), HB/HDAC/BDNF/PGC1- yolu (mitokondriyal fonksiyonların iyileştirilmesi; antioksidan ve antiinflamatuar etkiler), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 ve/veya HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 yolları (anti-oksidan ve antiinflamatuar etkiler, iyileştirme mitokondriyal fonksiyonlar) ve HB'nin nörotransmisyon (örn., purinerjik, GABAerjik, dopaminerjik, noradrenerjik ve glutamaterjik sistemler), gen ekspresyonu üzerindeki modülatör etkileri (örn., HB/HDAC'ler yoluyla histon kalıntılarının artan asetilasyonu, HB/ aracılığıyla histon ve histon olmayan asetilasyonun teşvik edilmesi) HAT'ler ve histonların hidroksibütirilasyonu) ve RNA fonksiyonları (örneğin, RNA bağlayıcı proteinler aracılığıyla) ketoz sırasında aktive edilebilir (Şekil 2).

Sonuç olarak, EKS'lerin uyardığı ketozis (kandaki HB düzeylerinde artış), yukarıda belirtilenlerin tümünü (örn. mTOR-, AMPK- ve SIRT'ler uyarılmış) aşağı yöndeki sinyal yollarını ve modülatör etkileri etkileyebilir ve bu da hafifletici etkilerin oluşmasına yol açabilir (örn. antiinflamatuar etkiler) yaşa bağlı süreçler (yaşlanma belirtileri) üzerinde etkilidir (Şekil 1 ve 2).

Üstelik teorik olarak, bu sinyal yollarının ve etkilerinin EKS'ler tarafından üretilen modülasyonu, semptomları iyileştirebilir ve/veya yaşlanmayla ilişkili olmayan işaretlerin (besin algılama yollarındaki aktivite değişiklikleri, telomer kısalması, genomik istikrarsızlık, epigenetik değişiklikler gibi) gelişimini geciktirebilir. değişiklikler, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, hücreler arası iletişimde değişiklik, hücresel yaşlanma, proteostaz kaybı ve kök hücre tükenmesi), aynı zamanda yaşla ilişkili nörodejeneratif hastalıklar ve yaşam süresinin uzatılması (hem artan HB seviyesi hem de azalan glikoz seviyesi yoluyla çeşitli sinyal yollarının aktivitesinde uyarılan değişiklikler) ) (Şekil 1 ve 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com