Ginsenoside Bileşik K Bölüm 1'in Farmakolojisine İlişkin Anlatımlı Bir İnceleme

Geçmiş ve Amaç:Ginsenosid bileşiği K [20-o-beta-dglukopiranosil-20 (S)- protopanaksadiol; CK], ginsenosidin glikosile edilmiş ana metabolitidir. Ginsengin aktif maddesinden bağırsak bakterileri tarafından dönüştürülen nadir bir ginsenosid olan CK, diğer ginsenosidlerden daha yüksek biyolojik aktiviteye sahiptir. Anti-kanserojen, anti-diyabetik, anti-inflamasyon, anti-alerji, anti-anjiyogenez, anti-aging, nöroprotektif ve hepatoprotektif etkiler dahil olmak üzere çeşitli ve ilgi çekici biyolojik aktiviteler göstermiştir. Bu derlemenin amacı, ginsenoside CK'nin zengin farmakolojik aktivitelerini ve ilgili mekanizmalarını in vivo ve in vitro olarak ve ayrıca CK'nın sistemik olarak ilişkili çeşitli hastalıklarda bir ilaç olarak potansiyel terapötik değerini aydınlatmaktı.

Cistanches herba'ya tıklayın

【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Cistanche glikozidi ayrıca kalp ve karaciğer dokularında SOD aktivitesini artırabilir ve her dokudaki lipofuscin ve MDA içeriğini önemli ölçüde azaltabilir, çeşitli reaktif oksijen radikallerini (OH-, H₂O₂, vb.) etkili bir şekilde temizleyerek ve neden olduğu DNA hasarına karşı koruma sağlayabilir. OH radikalleri tarafından. Cistanche feniletanoid glikozitler, serbest radikalleri güçlü bir şekilde süpürme yeteneğine, C vitamininden daha yüksek bir indirgeme kabiliyetine sahiptir, sperm süspansiyonunda SOD aktivitesini geliştirir, MDA içeriğini azaltır ve sperm zarı işlevi üzerinde belirli bir koruyucu etkiye sahiptir. Cistanche polisakkaritleri, D-galaktozun neden olduğu deneysel olarak yaşlanmış farelerin eritrositlerinde ve akciğer dokularında SOD ve GSH-Px aktivitesini artırabilir, ayrıca akciğer ve plazmadaki MDA ve kollajen içeriğini azaltabilir ve elastin içeriğini artırabilir. DPPH üzerinde iyi bir temizleme etkisi, yaşlanmış farelerde hipoksi süresini uzatır, serumdaki SOD aktivitesini geliştirir ve deneysel olarak yaşlanmış farelerde akciğerin fizyolojik dejenerasyonunu geciktirir. Hücresel morfolojik dejenerasyonla, deneyler Cistanche'nin iyi antioksidan yeteneğe sahip olduğunu göstermiştir ve cilt yaşlanması hastalıklarını önleyen ve tedavi eden bir ilaç olma potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, Cistanche'deki ekinacoside, DPPH serbest radikallerini temizleme konusunda önemli bir yeteneğe sahiptir ve reaktif oksijen türlerini temizleme ve serbest radikal kaynaklı kollajen bozulmasını önleme yeteneğine sahiptir ve ayrıca timin serbest radikal anyon hasarı üzerinde iyi bir onarım etkisine sahiptir.

Yöntemler: PubMed veritabanı, "Ginsenoside bileşik K", "bileşik K" ve "CK" gibi ilgili anahtar kelimeler kullanılarak Şubat 2008'den Aralık 2021'e kadar İngilizce yayınlanan makaleler için arandı. İngilizce yazılmış yaklaşık 140 araştırma makalesi ve raporu belirlendi. Bu makaleler temel olarak CK'nin kanseri önleme, bağışıklık düzenlemesi, diyabetik iyileştirme, merkezi sinir sistemi (CNS) koruması, kardiyovasküler koruma, cilt iyileştirme ve hepatoproteksiyondaki farmakolojik aktivitelerine odaklanmıştır.

Temel İçerik ve Bulgular:Bu makale, CK'nin sentezini, farmakokinetiğini ve advers reaksiyonlarını ve ayrıca ilgili farmakolojik aktivitelerin ayrıntılı bir özetini açıklamaktadır. CK'nin bu kadar çeşitli ilgi çekici biyolojik özellikleri bulunmuştur.

Sonuçlar: CK'nin sayısız farmakolojik aktivitesi ve anti-karsinojenik, antiinflamasyon, antialerjik, anti-diyabetik, anti-anjiyogenez, anti-aging, nöroprotektif ve hepatoprotektif etkileri nedeniyle, CK'nın çeşitli hastalıklar için önleyici veya terapötik bir ajan olduğuna dair güçlü kanıtlar mevcuttur. . Bununla birlikte, CK'nın bir ilaç olarak güvenilirliğini ve etkinliğini ve tıp alanındaki uygulamasını değerlendirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

anahtar kelimeler: Ginsenoside bileşik K; farmakoloji; kanser; diyabet

giriiş

Ginseng, geleneksel Çin tıbbında (TCM) uzun bir kullanım geçmişi olan geleneksel bir Çin bitkisidir. Güçlü tonik etkileri vardır ve çeşitli ilaçlarda yaygın olarak kullanılmaktadır (1). Ekstraksiyon teknolojisinin gelişmesiyle birlikte, ginseng'in farmakolojik olarak en aktif bileşenlerinin bir grup triterpen saponin olan ginsenosidler olduğu bildirilmiştir (2). Bugüne kadar ginsengin köklerinden, gövdelerinden, yapraklarından, meyvelerinden ve çiçeklerinden 150'den fazla aktif bileşen elde edilmiştir (3). Çalışmalar, ginsenosidlerin in vivo bozulmadan emilmediğini ancak bağırsak yolu yoluyla emilmeden önce bağırsak mikroflorası tarafından metabolize edilmesi gerektiğini bildirmiştir (4-6). Diğer çalışmalar, deglikosilasyonun, ginsenosidlerin, ginsenosidlerden daha yüksek biyolojik aktiviteye sahip deglikosile edilmiş ginsenosidlere dönüşümünde yer alan ana metabolik yol olduğunu göstermiştir (7,8). Bileşik K (CK, 20-o-beta-d-glukopiranosil-20 (S)- protopanaksadiol, C36H62O8), ginsenosidin ana deglikosile edilmiş metabolitidir (8). Son zamanlarda yapılan in vivo ve in vitro çalışmalar, CK'nin çoklu farmakolojik süreçlerde yer aldığını ve antikanserojenik (9), anti-diyabetik (10), anti-enflamatuar (11), anti-alerjik (12), anti-anjiyojenik (13) özelliklere sahip olduğunu bildirmiştir. ), yaşlanma karşıtı (14) ve hepatoprotektif (15) etkilerin yanı sıra merkezi sinir sistemi (CNS) (16) üzerindeki etkileri. Özellikle birçok çalışma farmakolojik etkilerini araştırmıştır. Bununla birlikte, hiçbir çalışma CK'nin farmakolojik aktivitesinin tam entegrasyonunu araştırmamıştır. Bu nedenle, CK'nın farmakolojik aktivitesi ve ilişkili mekanizmalarını ayrıntılı olarak gözden geçirdik ve son yıllarda literatürü güncelledik. İlgili hastalıkları tedavi etmek için potansiyel ajanların geliştirilmesine yardımcı olması bekleniyor.

Yöntemler

PubMed veritabanı, "Ginsenoside bileşik K", "bileşik K" ve "CK" gibi ilgili anahtar kelimeler kullanılarak Şubat 2008'den Mayıs 2021'e kadar İngilizce yayınlanan makaleler için arandı. Bu makaleyi yazmak için kullanılan bilgiler Tablo 1'de listelenen kaynaklardan toplanmıştır.

CK'nın biyotransformasyonu, farmakokinetiği ve güvenliği

Ginsenoside CK, tetrasiklik dammaran tipi triterpenoid saponinler ailesine aittir. Dammaran grubu ginsenosidler kimyasal yapılarına göre iki tipe ayrılır: Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, F2 ve CK'yi içeren protopanaxadiol (PPD) ve protopanaxatriol ( Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1 ve F1'i içeren PPT) (Şekil 1) (17,18).

Japon araştırmacılar başlangıçta CK'yi bir toprak bakterisi tarafından ginseng'den hidrolize edilen bir Rb1, Rb2 ve Rc karışımından izole ettiler (19). Yapısı 1972'de tanımlanmış olmasına rağmen, Rb1 ve Rb2'nin sıçanlarda barsak bakterileri tarafından spesifik bir yol ile CK'ye metabolize edildiği bulgusu 20 yıl sonra bildirilmiştir (20,21). Hasegawa ve ark. (22,23), bağırsak mikroflorası tarafından CK'nın spesifik dönüşüm yolunu araştırdılar ve CK'nın, bağırsak emilimine uğrayan protopanaksadiol saponinlerin en olası formu olduğunu tahmin ettiler. Bağırsak bakterileri tarafından CK'ye Rb1 ve Rb2 metabolizmasının spesifik metabolik yolları Şekil 2'de gösterilmiştir (23,24). Sıçanlara Rb1'in oral olarak uygulanmasından sonra, bağırsak içeriklerinde, plazmalarında ve idrarlarında yüksek konsantrasyonda CK bulunduğu, ancak Rb1 bulunmadığı bulundu (25-27). Araştırmacılar, CK'nin biyolojik fonksiyonlarına ve başlıca ginsenosidlerden CK'nın etkili üretimine yönelik metodolojiye odaklanmışlardır.

Ginsenosidlerin transformasyon ve modifikasyon olmadan biyoyararlanımı, bağırsak sisteminde düşük absorpsiyonu düşündürür (28,29). Ginsenosidlerin oral yoldan verilmesinden sonra, bağırsak yolunda bir dizi biyolojik dönüşüm meydana gelir ve bunlar öncül bileşiklerden daha yüksek biyolojik aktiviteye sahip glikosile edilmiş metabolitlere dönüştürülür (7). Diğer çalışmalar, ginseng köklerinin etrafındaki bağırsak bakterilerinin veya toprak mantarlarının yanı sıra bazı mikroorganizmaların ginsenositleri hidrolize ederek CK oluşturduğunu bildirmiştir (30,31). Mikrobiyal dönüşüm için çeşitli yöntemler Tablo 2'de (7) özetlenmiştir.

320 kDa moleküler ağırlığa ve 4 özdeş alt birime (80 kDa) sahip -glukosidaz enzimi, Rb1'in CK'ye hidrolizinde anahtar bir enzimdir (45) ve başlangıçta insan bağırsak dışkısından izole edilen metabolize edici bakterilerden saflaştırıldı (46) . Daha sonra ginseng tarlalarının toprağında daha spesifik ve etkili dönüşümü destekleyen -glukosidaz bulundu ve saflaştırıldı (47,48). Daha sonra araştırmacılar, Sulfolobus solfataricus'tan ve diğer aside dirençli sıcak mikrobiyotadan -glikosidaz çıkardılar ve dönüşüm derecesi ve etkinliği daha önce bildirilenlerden daha yüksekti (49-51). Sonraki çalışmalar, enzimlerin tasarımı ve modifikasyonu ile ilişkili aktivite ve dönüşüm verimliliğine odaklandı (45,52,53). Shin ve ark. (45), vahşi tip enzimden 4.2 kat Rd aktivitesine, 3.7 kat daha yüksek katalitik etkinliğe ve 3.1 kat daha düşük bağlanma enerjisine sahip bir -glikosidaz varyantı olan W361f'yi tasarladı. Ayrıca, yarı-rasyonel tasarımın -glikosidazın hidrolitik aktivitesini arttırmak için yararlı bir araç olduğunu da bulmuşlardır. Bu nedenle, CK'nın kullanımını ve üretim etkinliğini artırmak için katalitik enzimleri keşfetmek ve değiştirmek önemlidir (54).

Bağırsak mikroflorası, CK'nın biyotransformasyonu ve farmakolojik aktivitesi için önemli olduğundan, bağırsak mikroflorasını düzenleyen metabolik yolların araştırılması gereklidir. Son çalışmalar, Batılı beslenme alışkanlıklarının ve NUTRIOSE'un (ROQUETTE Frères, Lestrem, Fransa) CK konsantrasyon seviyesini iyileştirme olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir (55,56). Ayrıca, insan metabolizması üzerine yapılan bir çalışmada, yüksek yağlı bir diyetin CK emilimini önemli ölçüde hızlandırdığı ve arttırdığı ve kadınlarda CK konsantrasyon seviyesinin erkeklerden daha yüksek olduğu bulunmuştur (57). Randomize çift kör bir çalışma, CK farmakokinetiği üzerinde cinsiyet ve gıda ile ilgili etkileri bildirdi (58).

CK ile ilgili başka bir farmakokinetik çalışma, Kore ginseng ekstresinin uygulanmasından 36 saat sonra 1{41}} sağlıklı erkeğin kan örneklerindeki ilaç düzeylerini bildirdi (59). CK'nin ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) Rb1 seviyesinden (8,35±3,19'a karşılık 3,94±1,97 ng/mL) önemli ölçüde yüksekti ve CK'nin Cmaks'ına (Tmaks) ulaşmak için ortalama süre Rb1'inkinden daha uzundu (12,20±1,81 - 8,70±2,63 saat). CK emilimindeki gecikme, bağırsak mikroflorasının Rb1'i CK'ye dönüştürdüğü fikrini desteklemektedir. CK'nin plazma yarı ömrü (t1/2), Rb1'inkinden 7 kat daha kısaydı. Bu sonuçlar, CK'nin farmakokinetiğinin Rb1'inkinden önemli ölçüde farklı olduğunu göstermektedir. Başka bir çalışmada (58), 76 katılımcıya oruç tutarken 7 tek oral dozda (25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 mg) CK veya plasebo verildi; Tmax'a ulaşma zaman aralığı 1,5–6,0 saatti ve CK'ye maruz kalma, 100 ila 400 mg aralığında doğrusal olarak arttı. Kararlı duruma yedinci uygulamadan sonra ulaşıldı ve hiçbir ciddi yan etki (AE) gözlenmedi. En çok bildirilen AE'ler sulu dışkı (ishal) ve karın ağrısıydı ve tüm AE'ler hafif veya orta derecedeydi, çoğu herhangi bir tedavi olmaksızın kayboldu veya geri döndü (57,58). Bu sonuçlar, CK'nin güvenli olduğunu ve tedavi süresi boyunca iyi tolere edildiğini gösterdi.

Bir toksisite çalışmasında, CK'nin sıçanlara ve farelere oral olarak uygulanması, sırasıyla 8 ve 10 g/kg'lık maksimum dozlarda ölüme veya toksisiteye neden olmamıştır (60). 26-Haftalık bir toksisite çalışmasında, sıçanlara 13, 40 veya 120 mg/kg dozlarında CK uygulandı ve 26 haftalık ve 4-haftalık iyileşme dönemlerinde gözlendi. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, 120 mg/kg erkek sıçan grubunda asteni, kürk kaybı, hipoaktivite ve vücut ağırlığında azalma, hepatotoksisite ve yüksek serum ALT ve ALP dahil nefrotoksisite, benzer histolojik değişikliklerle daha yüksek karaciğer bağıl ağırlığı gözlendi. farede 90-gün sub-kronik intravenöz CK'ye ve histolojik değişiklik olmaksızın daha yüksek böbrek bağıl ağırlığına 120 mg/kg erkek fare grubunda da gösterildi, ancak 4-haftalık iyileşmeden sonra toksisite geri çevrilebilirdi . 13 ve 40 mg/kg CK gruplarında rutin aktivite, laboratuvar belirteçleri ve histopatolojik incelemede anormallik bulunmadı (60). Ayrıca zararlı etki gözlenmeyen düzey erkeklerde 40 mg/kg, dişi ratlarda 120 mg/kg olarak bulundu. Bir beagle toksisite çalışmasında, 36 mg/kg grubundaki hayvanlar, çalışma süresi boyunca geri dönüşümlü hepatotoksisite ve önemli kilo kaybı gösterdi. 4 ve 12 mg/kg gruplarındaki hayvanlar önemli bir toksisite göstermedi (61).

CK güvenlidir ve hayvan ve insan deneklerde iyi tolere edilir. Bu preklinik sonuçlar, karaciğerin CK için toksik bir organ olabileceğini düşündürmektedir. Böbreğin bağıl ağırlığı yüksek olmasına rağmen histolojik değişiklik olmadı, ancak nefrotoksisite not edilmelidir. Klinik çalışmalarda CK ile ilişkili AE'ler ishal ve karın ağrısıydı. İlaca bağlı AE'ler ilaca bağlı diyare için yaygındır. CK ile ilgili birkaç klinik çalışma ve CK ile ilişkili AE'ler hakkında birkaç rapor vardır. Bu nedenle, CK kaynaklı toksisite, özellikle hepatotoksisite ve GCK kaynaklı gastrointestinal sistem mekanizmalarını araştırmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

CK'nin farmakolojik özellikleri

Kanser önleme (62), bağışıklık düzenleme (63), diyabetik iyileştirme (64), CNS koruması (65), kardiyovasküler koruma (66), cilt iyileştirme (67) ve hepatoproteksiyon (68) dahil olmak üzere CK'nin çok sayıda farmakolojik etkisi vardır. hayvan modelleri kullanılarak in vitro ve in vivo olarak kanıtlanmıştır. CK'nin ayrıntılı farmakolojik etkileri aşağıda tartışılmaktadır. KB'nin başlıca işlevleri ve eylem hedefleri Tablo 3,4'te özetlenmiştir.

CK'nın antikanserojenik etkileri

Kanser hastalarının sayısı her yıl artmaktadır; ancak etkili bir kanser tedavisi hala eksiktir ve hiçbir spesifik ilaç kanseri tedavi edemez (138). Bu nedenle, kanser için yeni terapötik ilaçların tanımlanması acildir. CK'nın antitümör etkileri in vivo ve in vitro farklıdır. Çeşitli çalışmalar CK'nın tümör hücreleri üzerinde sitotoksik ve büyümeyi inhibe edici etkilerini bildirirken, diğer çalışmalar CK'nın tümör hücresi metastazını ve tümör büyümesini inhibe ettiğini bildirmiştir (70,79,87,88,90,139). Bu nedenle, CK potansiyel olarak önemli bir antikanser ilacı olabilir.

Tümör büyümesinin CK tarafından inhibisyonu

Bir in vivo çalışmada CK, nazofaringeal karsinom (HK-1) tümörlerinin büyümesini önemli ölçüde inhibe etmiştir (91). Tedaviden sonraki 5. günde CK ile tedavi edilen gruptaki tümör boyutu, kontrol grubuna göre yüzde 25,6 daha küçüktü (91). Ayrıca CK, doza bağlı olarak kolorektal kanserin (HCT-116) ​​(79) tümör büyümesini azalttı ve kolorektal kanser hücrelerinin atimik çıplak fare ksenogreft modelinde (HCT- 116, SW{) tümör büyümesini önemli ölçüde inhibe etti. {11}}, HT-29). CK tedavisinden 3 hafta sonra; yüksek doz grubu (30 mg/kg), doza ve zamana bağlı olarak düşük doz grubuna (15 mg/kg) kıyasla daha güçlü bir antitümör etkiye sahipti (77). Bu çalışmalar, CK'nin kolorektal kanseri önleyebileceğini veya tedavi edebileceğini düşündürmektedir (77). Ayrıca CK, insan karaciğer kanseri hücreleri nakledilen farelerde kanser hücrelerinin büyümesini ve koloni oluşumunu inhibe etti ve çıplak bir fare ksenogreft insan akciğer kanseri hücresi (NCI-H460) modelinde gama ışınlarının anti-tümör etkisini artırdı. tümör tedavisi için radyoterapinin bir adjuvanı olabilir (71,74).

【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】