Yaşlanma Üzerine Bir Özet—Teoriler, Mekanizmalar ve Gelecek Beklentileri Bölüm 3

Lütfen iletişime geçinoscar.xiao@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

3. Kimyasal etkileşim

Yaşlanma, kimyasal ve biyokimyasal süreçler arasında şiddetli bir savaş olarak adlandırılmıştır (Clarke, 2003), ancak daha doğru bir tanım, karmaşık ve oldukça birbirine bağlı bir dişli mekanizmasının tanımı olabilir. Bununla birlikte, bu bakış açısı temelinde, yaşlanma temelde, mutasyona uğramış, daha az aktif ve potansiyel olarak toksik lipid, protein, RNA, DNA ve küçük türler dahil olmak üzere normal metabolizmanın kendiliğinden yan ürünlerini veren istenmeyen kimyasal süreçlerin nihai sonucudur. moleküller(Clarke,2003). Dolayısıyla organizmalar, bu modifiye edilmiş biyomoleküllerin birikimini en aza indirebildikleri ölçüde dayanırlar (Yin ve Chen, 2005). Bu tür minimizasyon süreçleri, enerji üretimi, biyosentez ve sinyal iletiminde yer alan metabolik yolların omurgası olan enzim aracılı reaksiyonlara dayanır (Vogel ve diğerleri, 2004). Bu nedenle, bu süreçlerin optimizasyonu teorik olarak yaşamı belirsiz hale getirebilir. Biyokimyaya karşı işe yarayan şey kimyanın kendisidir. Enzimler bu reaksiyonları hızlandırmak için katalizör görevi görebilirken, onları yavaşlatmak zorlaşır ve sonuç olarak yan reaksiyonlar devam ederek istenmeyen yan ürünlerin oluşmasına yol açar(Clarke,2003). Bu ürünler küçük moleküllerle sınırlı değildir ve proteinler ve nükleik asitler gibi karmaşık biyomolekülleri içerir. Neredeyse tüm biyomoleküller termodinamik olarak kararsız olduklarından (Ross ve Subramanian, 1981), enzimatik olmayan dönüşüme uğramaya duyarlıdırlar.cistanche salsa faydalarıBu dönüşümler, hasara dayalı yaşlanma teorilerinin kalbinde yer alan düzenli biyokimyasal süreçleri etkileyebilir. Bu modifiye edilmiş moleküller bazen tamir edilebilir, ancak bu tür mekanizmalar nadiren yüzde 100 etkilidir (Yin ve Chen, 2005). Şekil 7, yaşlanmış proteinler için kendiliğinden bozulma, onarım ve değiştirme yollarının nasıl tanımlandığını göstermektedir (Clarke, 2003; Grimaud ve diğerleri, 2001; Ruan ve diğerleri, 2002; Schiene ve Fischer, 2000). proteinlerdeki aspartil ve asparaginil kalıntılarının kendiliğinden kimyasal bozunmasının yanı sıra metiltransferaz aracılı onarım mekanizmasının yolları bir örnek olarak tarif edilmektedir.

Daha fazla bilgi için lütfen buraya tıklayın

Yaşlanma mekanizmalarının anlaşılması her zamankinden çok daha karmaşık hale gelirken, oksidatif stres ve buna bağlı hasarlar gibi fenomenlerin, bu onarımların varlığı nedeniyle ne yaşlanma sırasında gözlenen değişikliklerle paralel ne de maksimum yaşam süresi ile ilişkili olduğu açıktır. savunma mekanizmaları(Sohal ve ark.,2002). Yaşla ilgili değişikliklerin uzantısını, yani bunların diğer biyomoleküllerle etkileşimlerini tanımlayabilen, onarımdan sonra kalan değişikliklerdir.cistanche tubulosa dozajı redditBu, ekspresyonu yaşlanma sırasında daha dramatik bir şekilde değişen bazı moleküllerin (bkz. Tablo 1) ve daha yaygın reaktif oksijen türlerinin tahmin edilen ve bilinen etkileşimlerini tanımlayan Şekil 9'da vurgulandığı gibi oldukça karmaşık, birbirine bağlı süreçlerle sonuçlanır.

4. Yaşlılık modelleri—neler değişir?

Yaşlanma özünde karmaşıktır ve biyolojik hiyerarşinin farklı seviyelerinde meydana gelen sayısız değişiklikle karakterize edilir. Hangi moleküler, hücresel veya fizyolojik değişikliklerin yaşlanma sürecinin en önemli itici güçleri olduğuna ve/veya birbirlerini nasıl etkilediklerine dair net bir kanıt yoktur. Her mekanizma, en azından kısmen, genel süreçte bir rol oynayabileceğini gösteren verilerle desteklenme eğilimindedir. Bununla birlikte, izole edilmiş bir mekanizmanın büyüklüğü genellikle mütevazıdır (Kirkwood, 2011). Sonuç olarak, bu tür sınırlı yaklaşımlar, farklı moleküler, hücresel ve fizyolojik bileşenlerin birbirleriyle nasıl etkileşime girdiğinin tam olarak anlaşılmasını engelleyebilir. Bu sınırlamayı aşmak için önemli bir çaba, bildirilen yaşa bağlı değişikliklerin çokluğunu birleşik, ücretsiz erişilebilir bir kaynağa entegre etmeyi amaçlayan Dijital Yaşlanma Atlası'nın (http://ageing-map.org) geliştirilmesi olmuştur (Craig et al.,2015). Nihayetinde, bütünleştirici bir yaklaşımın amacı, edinilen bilginin, ideal olarak fenotipi sistemik/organizma düzeyinde karakterize edebilen, yaşlanma sürecinin nasıl gerçekleştiğinin tek bir tasvirinde derlenmesi olacaktır (Cevenini ve diğerleri, 2010).cistanche แ แ ม เว ย์Bu tür yaklaşımlar, kaçınılmaz olarak, yaşlanma sürecine dahil olan temel genlerin, biyokimyasal yolların ve etkileşimlerin tanımlanmasına ve ayrıca erken yaşlanma ile sonuçlanan kalıtsal genetik hastalıkların çalışmasına ve kalori alımı ile "hız" arasında ilişki kurmayı hedefleyen fizyolojik deneylere dayanacaktır. yaşlanmanın. Hücre ve moleküler biyoloji, organizmaların yaşlanma sırasında maruz kaldığı değişikliklerin temelini ortaya çıkarmada kilit bir rol oynayacak ve özellikle yüksek verimli çalışmalardan elde edilen çok sayıda mevcut veri (de Magalhaes ve diğerleri..2009), sistem biyolojisi aracılığıyla yönetilecektir. hesaplamalı ve matematiksel modellemenin eski yaşlanma sorununun anlaşılmasına kesin olarak katkıda bulunabileceği yaklaşımlar (Hou ve diğerleri, 2012). İlerleyen bölümlerde, yaşlanmayla ilişkili en kötü şöhretli moleküler, fizyolojik ve patolojik değişikliklerden bazılarını inceleyeceğiz, ancak daha pek çoğu var ve bu tür tanımlamalar çok açıklayıcı olamaz.

Cistanche yaşlanmayı geciktirebilir

(1) Moleküler değişiklikler

Yetişkin yaşamındaki genel varyasyonun yaklaşık yüzde 25-32 kadarı genetik varyasyona atfedilebilir, bu da onu ileri yaşta hayatta kalmak için özellikle önemli bir özellik haline getirir (Hjelmborg ve diğerleri, 2006). Bu nedenle, yaşlanma süreciyle kesin olarak ilişkilendirilebilecek "imzalar" aranarak, yaşlanmanın moleküler mekanizmalarının aydınlatılması için dikkate değer bir çaba gösterilmiştir ve birçok gen merkezli çalışma, yaşlanan hücrelerde ekspresyonu değişen genleri tanımlamıştır. Zhang, 2007). Tablo 1, moleküler düzeyde yaşa bağlı değişikliklerde en belirgin bulguların bazılarını vurgulamaktadır. Bununla birlikte, bu çalışmaların kesin olarak gösteremediği şey, gen ekspresyonundaki bu tür değişikliklerin benzersiz ve yaşlanmaya neden olup olmadığı veya hücre proliferasyonunun kesilmesinin yalnızca spesifik olmayan bir sonucu olup olmadığıdır. Bu karmaşıklığa ek olarak, hayvan modellerinde yürütülen çalışmalar, yaşlanma yolları farklı türlerden hücreler arasında önemli ölçüde farklılık gösterdiğinden, insanlarda yaşlanmayı anlamamıza çok sınırlı bir şekilde katkıda bulunabilir. Örneğin, fare fibroblastları, insan fibroblastlarının aksine telomeraz eksprese eder ve çok uzun telomerler sergiler (Greenberg ve diğerleri, 1998; Kipling ve Cooke, 1990). Kültürde, fare fibroblastları, telomer kısalmasından bağımsız olarak yaşlanmaya uğrar (Banito ve Lowe Scott, 2013; Sherr ve DePinho, 2000). Aynı tür içinde hücreler, yaşlanma yollarında önemli ölçüde farklılık gösterebilir (Zhang, 2007). Örneğin, insan fibroblastları sınırlı sayıda bölünmeden sonra yaşlanmaya uğrar ve telomeraz ifadesinin bu tutuklamayı önlediği kanıtlanmıştır (Yamashita ve diğerleri, 2012). Bununla birlikte, insan meme epitel hücreleri, telomer kısalması ile ilgili olmayan ancak tümör baskılayıcı protein pl6'nın aracılık ettiği bir büyüme durdurma durumuna ulaşır (Stampfer ve diğerleri, 2013b). pl6'nın büyümenin durdurulmasındaki önemi, pl6'yı hedefleyen kısa saç tokası RNA(shRNA) tarafından bu hücrelerin ölümsüzleştirilmesiyle gösterilmiştir (Stampfer ve diğerleri, 2013a). Bu nedenle, bu veriler, yaşlanmaya giden birden fazla yol olduğunu kuvvetle önerir (Zhang, 2007). Bu genom sonrası çağda, nerede-omik yaklaşımlar, yaşlanma sırasında moleküler değişikliklerin ayrıntılı ve kapsamlı karakterizasyonuna izin verir(da Costa ve ark.2016). bu tür değişiklikleri hücresel ve fizyolojik süreçlere bağlamak mümkün olacaktır(Craig ve diğerleri, 2015). Bununla birlikte, bu moleküler değişikliklerin değerlendirildiği farklı platformların ve/veya metodolojilerin genellikle farklı sonuçlar verdiği ve hatta farklı terminolojilerin bile nihai sonuçlar üzerinde bir etkisi olabileceği unutulmamalıdır (da Costa ve diğerleri, 2016). Sonuç olarak, veri toplama ve analizi için standartlaştırılmış yöntemler oluşturmak son derece önemlidir ve birçok denemeye rağmen (Kohl ve diğerleri, 2014; Sun ve diğerleri, 2014; Weis, 2005; Zheng ve diğerleri, 2015), bu yöntemler büyük önem taşımaktadır. şimdiye kadar evrensel olarak uygulanamadı. Omiclerde gözlemlenen son teknolojik gelişmeler, araştırma milyonlarca biyokimyasal varlığın aynı anda ölçülmesine izin vermektedir (Zierer ve diğerleri, 2015). İndirgemeci ilişkilendirme çalışmaları, yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklar ile omik verileri arasında yüksek derecede bir korelasyon olduğunu göstermiştir; yaşlanma sürecini bir sistem düzeyinde hedefleyen entegre ağ ve omik analizlerinin, daha önce erişilemeyen bilgileri, yani yolları sağlayabildiği giderek daha belirgin hale gelmektedir. önemli iç ve dış faktörler ve değişkenlerle ilgili ve etkileşimler (Valdes ve diğerleri..2013; Van Assche ve diğerleri.2015; Zierer ve diğerleri, 2015).

Omik araştırmalarının bir diğer önemli yönü, yazılım paketlerinin ve veritabanlarının sürekli olarak güncellenmesi ve bu nedenle çalışmaların sabit bir protein ve gen listesiyle bitmemesi, bunun yerine periyodik olarak yeniden gözden geçirilmesi gerektiğidir (Zhou ve diğerleri, 2016). Sadece ilk çalışmalar yeni açıklamalı bilgilerden faydalanmakla kalmayabilir, aynı zamanda daha önce yayınlanmış verilerden yeni bulguları açıklayan çalışmalardan da anlaşılacağı gibi orijinal ham veriler daha önce bildirilmemiş ve değerli sonuçları içerebilir (Mann ve Edsinger,2014; Matic ve diğerleri, 2012) . Bununla birlikte, bu amaca yönelik bazı çabalar geliştirilmiş olmasına rağmen (Zhou ve diğerleri, 2016) ve bu tür stratejilerin başarılı bir şekilde uygulanması, yaşlanma mekanizma(lar)ının anlaşılmasına yönelik potansiyel kilit keşifleri tutabilmesine rağmen, bu tür kapsamlı yeniden analiz için standart bir kılavuz yoktur. .

(2) Fizyolojik değişiklikler

Yaşlanma ile birlikte tüm organ sistemlerinde fizyolojik değişiklikler meydana gelir. Kalp debisi azalır ve kan basıncı artar, bu da genellikle arterioskleroza yol açar. Yaşlılarda birden fazla eklemde dejeneratif değişiklikler meydana gelir ve kas kütlesi kaybıyla birlikte hareket bozulur (Boss ve Seegmiller, 1981). Sonuç olarak, çok sayıda çalışma yaşla birlikte meydana gelen fizyolojik değişikliklere odaklanmıştır ve hepsini listelemek herkül bir çaba olsa da, en öne çıkan çalışmalardan bazıları Tablo 2'de kısaca listelenmiştir.

Bununla birlikte, bu tür bulguları bir tuz tanesi ile düşünmek gerekir. Örneğin, hipodermal tabakanın atrofisi ile yaş arasında pozitif bir ilişki olduğu anlatılsa da (Arking, 2006), bunun bölgesel bir değişiklik olduğunun ve genellikle yüz ve ellerin arkasını etkilediğinin altı çizilmelidir, ancak maruz kalma ile ilgili olabilecek bel ve/veya uyluklar değil. Başka bir örnek, yaşla birlikte küresel bir nöron kaybı olduğuna dair yaygın bir inançtır. Aslında, 20-90 yaş aralığındaki toplam nöron sayısındaki fark yüzde 10'dan azdır (Pakkenberg ve diğerleri, 2003; Pannese, 2011), ancak önemli bir azalma gibi bazı morfolojik değişiklikler meydana gelir. sinaps kaybında (Mostany ve diğerleri, 2013), akson demiyelinizasyonunda (Adamo, 2014) veya dendritik dikenlerin kaybında (Dickstein ve diğerleri, 2013).

(3) Patolojik değişiklikler

Bir isimde ne var? Beklenenin aksine, bu soru patolojik yaşa bağlı değişikliklerle beklenenden daha yakından ilgilidir. Aslında, patolojik değişiklikler her zaman kolayca ve kolayca tanımlanamaz ve onları "normal" yaşa bağlı değişikliklerden ayıran şey, bu nedenle, bir şekilde anlaşılması güçtür. Örneğin, yaşlanma ile nörolojik fonksiyonlarda hafif değişiklikler meydana gelir, ancak bunlar hastalık müdahale etmediği sürece günlük aktivitelere büyük ölçüde müdahale etmez (Morris ve McManus, 1991). Bununla birlikte, yaşlanan beyinde araknoid kalınlaşması, artan ventriküler hacim ve değişken derecelerde kortikal ve beyaz cevher atrofisi gibi neredeyse evrensel olarak görülen makroskopik değişiklikler de bildirilmiştir (Donahue, 2012).

Ek olarak, rapor edilen bazı veriler eleştirel olarak değerlendirilmelidir.ne kadar cistanche alınırÖrneğin, Banks ve diğerleri (2009) postmenopozal kadınlarda kalça kırığı insidansı ile yaş arasında pozitif bir ilişki olduğunu bildirmiştir, ancak bu bizim görüşümüze göre şaşırtıcı değildir, hareket, koordinasyon ve görme bozukluğunun yaşla birlikte önemli ölçüde arttığını düşünürsek, kaçınılmaz olarak daha fazla düşmeye ve çarpışmaya yol açar, bu da sonuçta kalça kırıklarına(diğer kırıkların yanı sıra) yol açar.

Sonuç olarak, yaşa bağlı patolojik değişikliklerin çoğu tek bir ölçümden değil, sürekli gözlem ve seri insidans raporlarından kaynaklanmaktadır. Tablo 3'te, bu patolojik yaşa bağlı değişiklik vakalarından bazıları listelenmiştir.

(4) Psikolojik değişiklikler

Yaşlanma psikolojisini tartışmak, çok az da olsa, kaçınılmaz olarak sosyolojik düşüncelere yol açar(Tischler,2013). Bilişsel eksikliklerin ve uyku düzenindeki değişikliklerin ölçümleri gibi somut analizler yapılabilse de, yaşa bağlı psikolojik değişiklikler, yaşlanma sırasında stres dinamikleri ve başa çıkma mekanizmalarıyla yakından iç içedir. Başka bir deyişle, kişisel bir bağlantının etkili bir şekilde ifade ettiği gibi, "yaşlılar yaşlanmayı öğrenmelidir". Batı toplumları yaşlılara karşı karışık duygular gösterme eğilimindedir. Genel olarak takdir edilse de, gençlik odaklı bir pop kültürü var, çok çeşitli aşırı yaş geciktirici kremlere başvurarak genç benliğimizi korumaya çalışıyoruz ve yaşlı insanları hayal ederken, genellikle fiziksel olarak zayıf olan insanları düşünüyoruz. ve/veya zihinsel olarak daha yavaştır ve TV programları bu tür stereotiplerle çelişmek için çok az şey yapar (Lee ve diğerleri, 2007).cistanche nedirYine de, açık konuşma üretiminde değişikliklere neden olan fonksiyonel nöroanatomide gözlemlenenler gibi değerlendirebileceğimiz kesin değişiklikler var (Soros ve ark., 2011)? Tablo 4'te, bu ölçülebilir varyasyonlardan bazıları listelenmiştir.

5. Yaşlanma terapileri—yaşlanmayı tedavi etmek mi yoksa denerken ölmek mi?

Yaşlanmak bir hastalık mı? Yaşlanma, toplamı kaçınılmaz olarak ölüme ve biyolojisinin homeostaz kaybı ve moleküler hasar birikmesine yol açan sayısız patolojiyle karakterize edilen bir süreçtir (Vijg ve de Grey, 2014). Yine de, hastalık bir yapı veya işlev bozukluğu veya anormalliği olarak tanımlanıyorsa (Scully, 2004), o zaman yaşlanma ve hastalık sıklıkla örtüşse de, herkes bundan muzdarip olduğu için kesinlikle yaşlanma bir hastalık değildir. Dolayısıyla soru, yaşlanmayı tedavi etmemiz gerekip gerekmediğine doğru değişiyor mu? Görüşler farklıdır (örn.,(Aledo ve Blanco,2015; Anton ve diğerleri,2005; Baars,2012; Caplan,2005; de Magalhaes,2014; de Magalhaes,2013; Viig ve de Grey,2014)) ve yaygın olarak tanımlanan korkular şunları içerir: aşırı nüfus ve eşitsizlik, sağlık hizmetleri nedeniyle ekonomik çöküş ve yaşlanmanın doğal olduğu ve değiştirilmemesi gerektiği fikri (de Magalhaes,2014; de Magalhaes, 2013). Yaşamı uzatma araştırmalarının savunucuları, yaşlanmayı iyileştirmenin bilimsel olarak mantıksız olmadığını ve yakında yaşlanmaya bağlı dejenerasyonun ve buna bağlı ölümün geciktirilmesiyle sonuçlanacak bir tıbbi ilerleme aşaması olan "uzun ömürlü kaçış hızına" (de Grey, 2004) ulaşabileceğimizi belirtiyorlar. daha sonra daha etkili tedaviler arayan araştırmalar yapmak için zamanın olduğu (Vijg ve de Grey, 2014) ve aşırı nüfustan kaynaklanan felaketlere ilişkin Malthus'un başarısız tahminlerine dikkat çekerek başkaları tarafından ortaya atılan alarmlara itiraz edecek kadar (Sethe ve de Magalhaes. 2013; Trewavas, 2002). Giderek daha uzun bir yaşam arayışının neresinde olursak olalım, yaşa bağlı hastalıklarla ve eşlik eden hastalıklarla mücadelenin gerekliliği konusunda herhangi bir anlaşmazlık yoktur (Longo ve ark.2015). Bununla birlikte, nihayetinde, yaşlanma için bir "tedavi" bulmak kesinlikle kişisel bir inanç meselesidir. Aşağıdaki paragraflarda ayrıntılı olarak açıklandığı gibi, bir hastalığı tedavi ettiğimiz kadar, yaşlanmayı iyileştirme amacını hedefleyen teknolojik gelişmeler, kabul etsek de etmesek de, sağlıklı bir yaşamı uzatmak için büyük çabalar sarf edilse de, esasen mevcut değildir. ya da değil. Bununla birlikte, araştırma henüz emekleme aşamasındadır ve uzun yaşama giden yol hala uzundur. Ayrıca, yaşlanma sürecinin çok faktörlü doğası göz önüne alındığında, yaşlanma için gümüş bir kurşun olması pek olası değildir.

Bu makale Aging Res Rev. Author yazısından alınmıştır; 07 Haziran PMC 2018'de mevcuttur.