Böbrek Fizyolojisi ve Patolojisi Bölüm 1'de Adams Ailesi

SOYUT

Böbrek İçin Cistanche Tubulosa Takviyesine Tıklayın

Daha fazlasını iste:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

1. Giriş

Bir parçalayıcı ve metalloproteazlar (ADAM'lar)ailesi, zar proteinlerinin hücre dışı bölgesinin (ekto bölgesi) bölünmesine aracılık eden tip I transmembran ve salgılanan metaloendopeptidaz proteinlerine aittir. ADAM'ler, hücre göçü, hücre yapışması, proteoliz ve sinyal iletimi gibi çok sayıda biyolojik süreçte temel roller oynayan büyüme faktörleri, sitokinler, reseptörler ve adezyon molekülleri dahil olmak üzere çeşitli proteinleri düzenler. Bugüne kadar çeşitli memeli genomlarında ADAM'ler bulunmuştur, örneğin sıçanlarda 37 ADAM, farelerde 34 ADAM ve insanlarda 21 ADAM. ADAM'ler, sperm-yumurta etkileşimi, embriyonik gelişim ve farklılaşma, hücre kaderi belirleme ve bağışıklığın çeşitli yönleri dahil olmak üzere normal gelişim ve morfogenez için temeldir. ADAM'lerin düzensizliği, kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıklar, kanser, astım, iltihaplanma veböbrekhastalıklarve böylece bu hastalıklar için potansiyel terapötik hedefler sağlar.

ADAM'ler, böbrek fizyolojisi ve patolojisindeki değişikliklere yanıt olarak hücresel sinyali düzenler ve koordine eder. Bu derlemede, ADAM'ların renal embriyolojik gelişimdeki fizyolojik rollerine odaklanıyoruz ve ADAM'lerin böbrek embriyolojik gelişimindeki patolojik rollerini özetliyoruz.böbrek hastalıkları. Ayrıca ADAM'leri önlemek ve tedavi etmek için hedef almanın potansiyellerini ve zorluklarını tartışıyoruz.böbrek hastalıkları

2. ADAM'ların yapısı, düzenlemesi ve işlevi

Adams'ın tipik yapısı, bir ön alan, bir metaloproteinaz alanı, bir disintegrin alanı, bir sistein açısından zengin alan, bir epidermal büyüme faktörü (EGF) benzeri alan, ardından bir transmembran bölge ve bir sitoplazmik kuyruktan oluşur (Şekil 1). . Sistein açısından zengin alan ve EGF benzeri alan, ADAM'lerin atipik aile üyeleri olarak kabul edilen ADAM10 ve ADAM17'de membrana yakın alan ile değiştirilir [1 3]. Yapısal olarak, ön alanı metaloproteaz alanı takip eder ve bunların etkileşimi, Adams'ın proteolitik aktivitesi için esastır [2, 4]. Bir dereceye kadar, disintegrin alanı, hücre yapışmasına, hücre göçüne ve hücre-hücre etkileşimlerine aracılık etmek için integrinlere seçici olarak bağlanabilir. Sistein açısından zengin alan, substratlarını tanıyarak ve katalitik aktiviteyi düzenleyerek Adams'ın işlevine katkıda bulunan bir hiper değişken bölge (HVR) içerir. Bu bölge, hücre altı lokalizasyonun ve protein-protein etkileşimlerinin modüle edilmesinde yer alabilir [5]. Sitoplazmik kuyrukların farklı bileşimi, metaloproteaz aktivitesinde, hücre içi sinyalleşmede ve hücre altı lokalizasyondaki değişen işlevleri için çok önemlidir.

Son yıllarda, kök hücrelerin ve bir Çin bitkisel ilacının tedavisi için kullanımına yönelik araştırmalarböbrek hastalıklarıbüyük ilgi görmüştür. İki tedavinin ana mekanizması, yaralı böbrek dokularının onarımını desteklemek ve kalan böbrek fonksiyonlarını korumaktır.

Çin bitkisel ilacı olan cistanche, geleneksel Çin tıbbında çeşitli tedavilerde kullanılmıştır.kronik böbrek hastalıklarıeski zamanlardan beri. Sistinin iltihabı azaltma potansiyeline sahip olduğu,böbrek fibrozunu azaltmak,ve hücre dışı matris bileşenlerinin sentezini teşvik eder. Bu etkilerin, birçok fenolik madde, triterpenoidler ve kumarinler dahil olmak üzere biyoaktif bileşenlerinden kaynaklandığı ortaya çıkmıştır.

Öte yandan, kök hücre teknolojisi tıp pratiğinde bir devrime neden olmuştur. Araştırmalar, kök hücrelerin çeşitli böbrek hücrelerine farklılaşabildiğini ve kalan işlevsel böbrek dokularını korumak, doku fibrozunu yavaşlatmak ve hasarlı böbrek dokularını onarmak dahil olmak üzere terapötik aktiviteler gerçekleştirebildiğini göstermiştir.

Nihayetinde, geleneksel Çin tıbbının modern bilimle birleşimi, çeşitli tedavilerin anahtarı olabilir.böbrek hastalıklarıBu strateji, tıp camiası tarafından yavaş yavaş kabul edildi ve araştırmalar, cistanche ve kök hücre tedavisinin kombine tedavisinin, ölüm oranını önemli ölçüde azaltabileceğini zaten göstermiştir.böbrek hastalıkları

Sonuç olarak, cistanche ve kök hücre tedavisininböbrek hastalıklarıbüyük potansiyel gösterir ve daha fazla araştırma gerektirir. İki tedavinin kombine tedavisi, yüz yüze olanlar için gelişmiş bir tedavi seçeneği sağlayabilir.böbrek hastalıkları

ADAM aktivasyonunun hücre dışı ve hücre içi yolları karmaşıktır, çünkü düzenleme genellikle konformasyonel değişiklikler, aktivatörler veya inhibitörler aracılığıyla gerçekleşir. Endoplazmik retikulumdaki biyosentezden ve Golgi bölmesindeki olgunlaşmadan sonra, ADAM'ler inaktif zimojenleri salgılar. Sitoplazmik kuyruk, hücre zarında ADAM'lerin aktivitesinin salınmasını engelleyen tanımlanamayan bir mekanizma tarafından Golgi bölmesinde uygun şekilde katlanmış ADAM'lerin tutulmasını kontrol eder [6, 7]. Ön alan, metalloproteinaz alanını aktif olmayan bir konformasyonda tutarak Adams aktivitesini inhibe eder ve furin tipi proteazlar ve PC7 tarafından ön alan bölünmesi, hücre yüzeyine geçerken meydana gelen bir süreçte meydana gelen bir süreçte katalitik aktiviteyi serbest bırakır [1,4,8]. ADAM'lerin aktiviteleri üzerindeki konformasyonel değişikliklerin etkilerine ek olarak, ADAM'ların aktiviteleri, çeşitli ADAM ailesi üyeleri üzerinde spesifik bir inhibitör etkiye sahip olan metaloproteinazların (TIMP'ler) endojen doku inhibitörleri tarafından da bastırılır.

ADAM-aracılı ektodomain klevajı, hücre dışı domenin proteolitik klevajla salınması işlemidir. ADAM'lerin çeşitli substratları, büyüme faktörlerini, sitokinleri, kemokinleri, adezyon moleküllerini, hücre dışı matrisin proteinlerini ve sinyal yolaklarının reseptörlerini ve ligandlarını içerir ve bu nedenle ADAM'lerin dış alan atma işlevleri, yalnızca hücre çoğalmasında, farklılaşmasında ve belirgin bir rol oynamaz. yapışma, aynı zamanda sinyal iletiminde. Ayrıca, eksozomlarda ADAM aracılı dış alan saçılması, hücreler arası iletişime potansiyel olarak katkıda bulunduğu tespit edilmiştir [9,11]. Ek alan saçılmasındaki rollerine ek olarak, ADAM'ler ayrıca hücre içi sinyal iletimini modüle etme yeteneğine de sahiptir. ADAM'ler, hücre içi alanları serbest bırakan ve hücre içi sinyal olaylarını düzenleyen düzenlenmiş intramembran proteoliz (RIP) için bir başlangıç ​​adımı olan transmembran protein dökülmesinde önemli bir rol oynar. Çentik sinyali ve amiloid-öncü protein işleme, RIP'nin tipik örnekleridir.

Son birkaç yılda, ADAM10 ve ADAM17 en çok çalışılan aile üyeleriydi. Birkaç araştırmacı, ADAM10 ve ADAM17'nin renal fizyolojik ve patolojik süreçlerdeki rollerini doğrulamıştır (Tablo 1). ADAM10, renal tübüler hücrelerde eksprese edilir ve birkaçböbrekhastalıklar [12]. ADAM17, proksimal tübüllerde, glomerüler endotelde ve mezangiumda zayıf bir şekilde eksprese edilirken, ekspresyonu, interstisyel fibroz ve tübüler atrofide belirgin şekilde indüklenir [13, 14]. ADAM aracılı sinyalleşmenin önemiböbrektanınmış ve vurgulanmıştır. Ardından, ADAM'lerin moleküler hücre biyolojisine ilişkin son bilgileri normal ve anormal bağlamında gözden geçireceğiz.böbreklerve ADAM proteinlerinin nefrogenezdeki kesin fonksiyonlarını tartışmak,böbrekhücresel etkiler veböbrekhastalıklarayrı ayrı.

3. Nefrogenezdeki ADAM'lar

ADAM'ler, hücre çoğalmasını, hücre farklılaşmasını, hücre göçünü ve organ morfojenezini kontrol ederek embriyo gelişiminde yer alan temel proteazlardır. ADAM'ların memeli dokularında geniş ekspresyonu nedeniyle ADAM nakavt farelerde çeşitli fenotipler gözlenmiştir, ancak yalnızca ADAM10, ADAM17 ve ADAM19 null farelerin embriyo gelişiminde kusurları vardır [15]. Bu derlemede, ADAM ailesi hakkında kapsamlı bilgiler üzerinde durulmaktadır.böbrek gelişimive iki iyi çalışılmış üye olan ADAM10 ve ADAM17'nin rollerini kısaca özetleyin.

ADAM10 en iyi, Notch yoluna aracılık etmekten sorumlu olan ligand bağımlı Notch S2 bölünmesindeki işleviyle bilinir. Çentik sinyalinin, çeşitli dokuların ve hücre tiplerinin gelişimi boyunca birçok etkisi vardır. Böbrek gelişiminde Notch sinyali, proksimal tübüler epitel hücre kaderini ve ayrıca toplama kanalı hücre bileşimini kontrol eder. Gelişmekte olan üreteral tomurcukta (UB) yüksek Notch2 ekspresyonu gözlenir ve ADAM10 geç UB'de de yüksek oranda eksprese edilir, bu da ADAM10'un metanefrik gelişimde yer aldığını gösterir [16]. Ayrıca yarık genleri metanefrik mezenkimde ifade edilirken Robo1 de UB'de bulunur. Bu nedenle ADAM10, nefrogenez sırasında Slit-Robo sinyalinin düzenlenmesine katılabilir [17, 18]. UB'deki ADAM10 eksikliğinin, Notch aktivitesinde bir azalma ile toplama kanalında ana hücre/birleştirilmiş hücre oranlarını azalttığını gösterdi. ADAM10 eksikliği fareleri, poliüri ve hidronefroz ile ortaya çıkar, bu farelerin idrar konsantrasyonunda kusurları olduğunu düşündürür. Birlikte ele alındığında, ADAM10, renal toplayıcı kanalların normal gelişimi için kısmen gerekli olan, toplayıcı kanalların hücre kaderini belirlemede vazgeçilmez bir rol oynar [19]. Gelişim sırasında glomerüler endotel hücreleri, olgun glomerüler vasküler yapıyı oluşturmak için mezangiyal hücreler ve podositlerle etkileşime girer. Normal Çentik sinyali, uygun glomerüler gelişim için gerekli olan podosit ve mezangiyal hücre olgunlaşması için çok önemlidir [20, 21]. Notch1 eksikliği ve ayrıca ADAM10'un endotel hücrelerinde etkisizleştirilmesi, ADAM10 eksikliği farelerinde Notch sinyalinin aşırı ekspresyonu ile kurtarılan benzer glomerüler kusurlarla sonuçlanır. Bu bulgular, ADAM10- bağımlı Çentik sinyalinin glomerül gelişiminde merkezi bir rol oynadığını göstermektedir [22]. Ayrıca Farber'in grubu, ADAM10/Notch sinyalinin glomerüler vaskülatürün olgunlaşmasını desteklediğini bildirmiştir [23]. Ek olarak, farklılaşmış podositlerde artan ADAM10 ekspresyonu saptanmıştır [24]. Bu nedenle ADAM10, böbrek gelişiminin çeşitli yönlerine katkıda bulunur (Şekil 2).

incir. 2.ADAM10 sinyalinin böbrek gelişimindeki rolleri. Notch reseptörü, ADAM10'un Notch ligandlarının S2 bölgesi bölünmesine ve S3 bölgesinde ikinci gama-sekretaz proteolitik bölünmesine aracılık etmesinden sonra ligand bağlanmasıyla aktive edilir. Nefrogenez sırasında, ADAM10/Notch sinyali renal toplama kanallarının normal gelişimi için kısmen gereklidir. Ve normal Notch sinyali, uygun glomerüler gelişim için gerekli olan podosit ve mesangial hücre olgunlaşması için çok önemlidir. Ek olarak, ADAM10/Notch sinyali, glomerüler vaskülatürün olgunlaşmasını destekler.

ADAM17, organ gelişiminin pleiotropik düzenleyicisi olarak hücre çoğalmasına, farklılaşmasına ve göçüne katılır ve bu etkiler esas olarak EGFR sinyali ile ilişkilidir. ADAM17-eksik fareler ve EGFR sinyali kusurlu fareler, benzer gelişimsel kusurlar gösterirler; bu, azalmış EGFR ligand seviyeleri ve yetersiz EGFR aktivasyonu ile açıklanabilir [25]. EGFR yolu da önemli bir rol oynarböbrekMetanefrik yapıların indüksiyonuna katkıda bulunarak gelişme. EGF, TGFa ve HB-EGF gibi birkaç EGF ailesi üyesi, metanefrik gelişim sırasında eksprese edilir ve EGFR aktivasyonu yoluyla nefron gelişimine katkıda bulunabilir. İn vitro çalışmalar, EGFR ligandları EGF ve TGFa'nın embriyonik uyarımı gösterdiğini göstermiştir.böbrekhücre büyümesi ve proliferasyonu [26]. EGFR ligandları EREG, AREG ve TGFa'nın silinmesi, sıçan metanefroslarının in vitro kültürlerinde UB morfogenez sürecini bozar [27]. İnsan nefrogenezinde, HB-EGF'ye karşı immünoreaktivite, E14.5 gününden itibaren UB'de tespit edilebilir ve embriyojenez boyunca devam eder, oysa immünoreaktif EGF ve TGFa, 7. haftadan itibaren tüm metanefrik yapılarda tespit edilir ve nefron farklılaşması sürecinde azalır [10]. 28, 29]. Böylece, ADAM17-aracılı EGFR sinyalinin rolü,böbrekgelişme daha fazla araştırmayı hak ediyor. İlginç bir şekilde ADAM17, glomerüler gelişimde önemli olan aktif Notch formunun oluşturulmasına da katılır [30]. Koşullu nakavt farelerböbreknefrogenez sırasında ADAM17'nin katkısını daha da açıklayabilir.

4. ADAM'lerin böbrekteki hücresel etkileri

ADAM17'nin tübüler epitel hücrelerinin, mezangiyal hücrelerin ve podositlerin düzenlenmesindeki rolleri, Şekil 3'te özetlenmiştir ve ayrıca ADAM10'un hücresel etkilerini de kısaca tartışıyoruz.

4.1. Tübüler epitel hücreleri

Üzerineböbrek hasarı, ADAM17, TEC'lerde yukarı regüle edilir ve aktive edilir, iltihaplanma ve proliferasyonu indükler. ADAM17, EFGR sinyalini aktive etmek için EGFR ligandları TGFa ve HB-EGF'yi serbest bırakır, bu da proinflamatuar faktörlerin yukarı regülasyonu ve inflamatuar hücre infiltrasyonu ile sonuçlanır. Kültürlenmiş TEC'lerde yapılan bir çalışma, ADAM17/EGFR aktivasyonu yoluyla aldosteronun neden olduğu protein-enflamatuar gen yukarı regülasyonu ve pro-enflamatuar faktörlerin aşırı ekspresyonunu gösterdi. Bu hücrelerde ADAM17/EGFR yolunun bloke edilmesi, aldosterona yanıt olarak anti-inflamatuar etkilere sahipti [31]. Ford ve arkadaşları, yüksek glukoz destekli TEC hasarında artan oksidatif stresin ADAM17 inhibisyonu ile önlendiğini bildirmiştir, bu da ADAM17'nin renal tübüler enflamasyonda önemli bir aracı olduğunu düşündürmektedir [32]. Bu bulgular, ADAM17'yi TEC'in yaralanması üzerine enflamasyonun önemli bir efektörü olarak vurgulamaktadır. Ayrıca, ADAM17 yolağının aktivasyonu, fibronektin ve hücresel kolajenin artan ekspresyonu ile karakterize edilen TEC proliferasyonunu ve epitelyal-mezenkimal geçişi (EMT) indükler [33,35]. EGFR sinyalinin ADAM17-aracılı sürekli aktivasyonu, profibrotik faktörlerin salınmasıyla etkileşime girer ve interstisyel fibrozu indükler. Bu bulgular, iltihaplanma ve fibrozda ADAM17 ile TEC'ler arasında karmaşık bir düzenleyici ağa işaret etmektedir.

4.2. Mezangiyal hücreler

Glomerüler mezangiumun ana bileşenleri olan renal mezangiyal hücreler, çeşitli glomerüler yaralanmalarda kritik olarak yer alır. Yaralanmaya yanıt olarak, mezangiyal hücreler çoğaldı ve fazla hücre dışı matrise (ECM) katkıda bulunan kollajen Ⅳ, fibronektin ve laminin gibi mezangial matris bileşenlerini üretmek için aktive edildi. Ayrıca, mezangiyal hücrelerin aktivasyonu, çeşitli enflamatuar sitokinlerin, kemokinlerin ve adezyon moleküllerinin salgılanmasını da indükleyerek, enflamatuar hücrelerin birikmesini ve renal fibroz sürecini destekler.

ADAM17, yaralanmaya yanıt olarak aktive edilerek mezangiyal hücre proliferasyonu ve ECM birikimine yol açar. Yukarıda bahsedildiği gibi ADAM17, EGFR'yi aktive etmek için EGFR ligandlarının dökülmesine katılır ve akış aşağı ERK fosforilasyonunu indükler. Aşağı akış sinyalinin başlatılması, hücre proliferasyonunu, göçünü ve apoptozu yönlendirir [36, 37]. Ayrıca, EGFR yoluna girerek ADAM17, glomerüloskleroza ve interstisyel fibroza yol açan glomerüler matris birikimini indükler. Mesangial hücrelerde yapılan çalışmalar, yüksek glukoz koşullarında ADAM17'nin aktive olduğunu ve matriks proteinlerinin birikiminde profibrotik TGFa'yı düzenlediğini göstermiştir [38, 39]. Bu etkiler, bir ADAM17 inhibitörü olan TAPI2 tarafından glomerüler kollajen birikimini bloke ederek ortadan kaldırılır [40]. Ek olarak, ADAM10 ve ADAM17, mezangiyal hücrelerde CXCL16'nın salınmasına aracılık ederek hücre çoğalmasını ve göçünü destekler. Özellikle, hem ADAM10 hem de ADAM17'nin, enflamatuar süreci yönlendirmek için immün hücrelerin glomerulusa alınmasına katıldığı görülmektedir [41]. Ayrıca ADAM15, mezangiyal matrisin yeniden organizasyonuna ve mezangiyal hücrelerin hastalıklarda göçüne katılır [42]. Bu bulgular, ADAM'lerin, yaralanmayı takiben mezangiyal hücrelerin tepkisine merkezi olarak dahil olduğunu göstermektedir.

4.3. Podositler

Podositler, glomerüler filtrasyon bariyerinin korunmasında hayati roller oynar ve bu nedenle çeşitli glomerüler hastalıklarda yaralanmanın ana hedefidir. Yaralanma altında podositler, proteinüriye yol açan glomerüler bazal membranın yapısını değiştiren ayak çıkıntısı silinmesi, düzensiz şekil ve sitoplazmik damlacıklar dahil olmak üzere morfolojik değişikliklere uğrar. Ayrıca, podositler reaktif oksijen türleri üretir ve inflamasyonla ilişkili sinyalleri aktive etmek için TGFb ve kemokin reseptörlerinin ekspresyonunu arttırır, bu da podosit hasarını destekler [43].

ADAM10 ve ADAM17'nin artan ifadeleri, glomerüler hastalıklarda podosit hasarının ana itici gücünü oluşturur. Sürekli podosit hasarı, podosit geçirgenliğini azaltan ve podosit rejenerasyonunu indükleyen ADAM17/EGFR sinyal aktivasyonuna yol açar. Dey ve diğerleri, ADAM17-bağımlı EGFR aktivasyonunun, protein zonula occludens-1 yeniden düzenlemesini teşvik ederek podosit geçirgenliğini değiştirdiğini, oysa bu etkilerin EGFR inhibisyonu ve ADAM17 aşağı regülasyonu [44] tarafından zayıflatıldığını gösterdi. Kültürlenmiş insan podositlerinde, ADAM17'nin inhibisyonu, hücresel proliferasyonun yanı sıra EGFR ligandı TGFa'nın konstitütif ve forbol ester kaynaklı dökülmesini azaltır [13]. Ayrıca, ADAM10 ve ADAM17, podositlerden CXCL16'nın salınmasında yer alır ve bu, enflamatuar faktörlere ve podosit göçüne aracılık etmede önemli bir rol oynar. CXCL16 bir çöpçü reseptörüdür ve salınımı, podositlerde reaktif oksijen türlerini ve fibronektini indüklemek için ox-LDL'nin alımına aracılık eder [45]. Başka bir çalışma, ADAM10-aracılı CXCL16 salımının aktin hücre iskeletini modüle ettiği ve ayrıca podosit göçünü desteklediğini ortaya çıkardı [46]. Özellikle, ADAM10, glomerüler hastalığın gelişiminde yer alan Notch sinyali için ana düzenleyici olarak tanımlanmıştır. Birkaç çalışma, podositlerdeki Notch aktivasyonunun ayak sürecinin silinmesine ve ardından albüminüri ve glomerüloskleroza katkıda bulunduğunu öne sürdü [47]. Podosit yaralanmasında ADAM10 ve Notch sinyali arasındaki karmaşık düzenleyici ağın hala açıklığa kavuşturulması gerekmektedir.

Daha fazlasını isteyin: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501