Belleğin Yeniden Konsolidasyonu ve Nüksetmesinin Alkole Özgü Transkripsiyonel Dinamikleri Bölüm 1

Alkol bağımlılığında kritik bir sorun olan nüksetme, alkolle ilişkili anıların bozulmasıyla hafifletilebilir. Yeniden birleştirme süreci sırasında anıların geri getirilmesiyle geçici olarak istikrarsızlaştığı düşünülüyor.

Alkol bağımlılığı ile hafıza arasındaki ilişki çok tartışılan bir konudur. Birçok kişi alkol kullanımının beyin fonksiyonlarına zarar verebileceğine ve hafıza kaybına yol açabileceğine inanıyor ancak gerçek bu kadar basit değil.

Alkol bir nörotoksindir ve aşırı içmek beyin hücrelerine zarar vererek bilişsel gerilemeye ve amnezi gibi olası durumlara yol açabilir. Ancak ölçülü içki içmek hafızaya yardımcı olabilir. Araştırmalar, günde bir ila iki bardak kırmızı şarap içmenin bilişsel ve hafıza becerilerini artırabildiğini gösteriyor.

Kırmızı şaraptaki bileşenler kan damarlarının sağlığını iyileştirebilir, kan akışını iyileştirebilir ve beyin sağlığı için çok önemli olan oksijen tedarikini artırabilir. Ayrıca alkol, beyin hücrelerini yeni nöronlar üretmeye teşvik edebilir, sinir yenilenme sürecini hızlandırabilir ve beyin bağlantılarını ve öğrenme yeteneklerini geliştirerek hafızayı geliştirebilir. Ancak bu yalnızca ölçülü olarak işe yarar. Aşırı içki içmek beyne zarar verebilir.

Bu nedenle alkolikseniz ve hafızanızı geliştirmek istiyorsanız, en iyisi içkiyi bırakmak veya içtiğiniz miktarı azaltmaktır. Aynı zamanda soya fasulyesi, balık, limon, yeşil sebzeler gibi hafızayı geliştiren yiyecekleri daha fazla yiyerek sağlıklı beslenmeyi sağlayabilir, yeni beceriler öğrenmek, kitap okumak gibi doğru zihinsel antrenmanlar gerçekleştirerek sağlıklı beslenmeyi sağlayabilirsiniz. Beyin aktivitesini ve hafıza yeteneğini teşvik edin. Bu sadece alkoliklerin sağlığını iyileştirmekle kalmayacak, aynı zamanda beynin daha sağlıklı olmasına ve yaşam kalitesinin artmasına da yardımcı olacaktır. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, birçok benzersiz etkiye sahip olan geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Kıymanın etkinliği asit, polisakkaritler, flavonoidler vb. dahil olmak üzere çeşitli aktif bileşenlerinden gelir. Bu bileşenler beyin sağlığını çeşitli şekillerde geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Burada, alkol hafızasının yeniden konsolidasyonunu destekleyen benzersiz transkripsiyonel dinamikler için kanıt sağlıyoruz. Bir fare yer koşullandırma prosedürünü kullanarak, alkol hafızasının geri alınmasının, dorsal hipokampusta ve medial prefrontalkortekste hemen-erken genlerin mRNA ekspresyonunu arttırdığını ve alkol arayışının, gen transkripsiyonunun geri alım sonrası spesifik olmayan inhibisyonu ile ortadan kaldırıldığını gösterdik veya antisens-oligodeoksinükleotidler kullanılarak ARC ekspresyonunun aşağı regüle edilmesiyle.

Bununla birlikte, doğal bir ödül (sakkaroz) için anıların geri getirilmesi de aynı erken-erken gen ifadesini arttırdığından, RNA dizilimini kullanarak alkole özgü transkripsiyonel değişiklikleri araştırdık.

Bu plastiklik ile ilgili genlerin ifadesi sakkaroz hafızasının geri getirilmesiyle değişmediğinden, alkol anıları tarafından etkinleştirilen benzersiz bir transkripsiyonel parmak izini ortaya çıkardık.
Sonuçlarımız, alkol anılarının iki paralel transkripsiyon programını etkinleştirebileceğini gösteriyor: biri genel olarak belleğin yeniden konsolidasyonunda yer alıyor, diğeri ise özellikle alkol belleğinin işlenmesi sırasında etkinleştiriliyor.

GİRİİŞ

Alkol kullanım bozukluğu (AUD), ciddi tıbbi, sosyal ve ekonomik yükleri olan zararlı bir nöropsikiyatrik bozukluktur [1], ancak mevcut farmakoterapi sınırlıdır [2]. Hastaların neredeyse %70'i yoksunluğun ilk yılında nüksetmektedir [3], bu da nüksetmeyi önemli bir klinik sorun olarak işaret etmektedir.

Nüksetme sıklıkla, daha önce alkolle ilişkilendirilen ortamlar ve ipuçlarının uyandırdığı alkol arzusuyla tetiklenir [4]. Bu nedenle, alkolle ilişkili davranışları uyandıran anıların bozulmasının, işaretin neden olduğu nüksetmeyi azaltması ve hatta önlemesi beklenmektedir [5, 6].
İyi birleştirilmiş anıların geri çağrıldığında yeniden etkinleştirilebileceği giderek daha fazla kabul görmektedir.

Geri getirilen anılar, yeniden konsolidasyon olarak adlandırılan geçici istikrarsızlaştırmaya ve ardından yeniden stabilizasyona uğrar [7-11]. Böylece, hafızanın yeniden etkinleştirilmesi, birkaç saat süren, hafızanın belirli manipülasyonlara karşı hassas olduğu geçici bir "yeniden birleştirme penceresi" başlatır[7, 8, 11, 12].

Aslında, ilaç anılarının yeniden birleştirilmesine müdahalenin, bunların daha sonraki ifadelerini ve işaret kaynaklı nüksetmeyi azalttığı, dolayısıyla nüksetmenin önlenmesi için potansiyel bir strateji sağladığı gösterilmiştir [13, 14].

Her ne kadar yeniden etkinleştirilen ilaç anılarının işlenmesini destekleyen kesin mekanizmalar henüz tanımlanmamış olsa da, ilaç ve alkol anılarının yeniden birleştirilmesinin genel olarak NMDA [15-17] orbeta-adrenerjik reseptörlerin[17, 18] inhibisyonu ile kesintiye uğradığı gösterilmiştir; veya protein sentezini önleyerek [5, 10, 15].

Son zamanlardaki korku ve ilaç hafızası çalışmalarına göre hafızanın yeniden konsolidasyonu sadece protein sentezini değil aynı zamanda gen transkripsiyonunu da gerektirir [19]. Ayrıca, aktiviteyle düzenlenen hücre iskeleti ile ilişkili bir proteini kodlayan Arc ve transkripsiyon faktörünü kodlayan Egr1 (Zif268) dahil olmak üzere belirli erken genlerin (IEG'ler) transkripsiyonu, çeşitli hafıza türlerinin yeniden konsolidasyonunda rol oynamıştır [19-22], şunu ima etmektedir: benzer dinamikler alkol anılarının yeniden pekiştirilmesini kontrol edebilir.

Benzer şekilde, dendritik proteinlerin bir alt kümesinin sentezini kontrol eden rapamisin kompleksi 1'in (mTORC1) mekanik hedefinin inhibisyonunun [23], alkol anılarının yeniden konsolidasyonunu bozduğunu[5] daha önce göstermiştik ve ek çalışmalar bunun aynı zamanda bozulduğunu da göstermiştir. korkuyla [24] ya da yemek sonrası besinlerle [25] ilişkili anıların yeniden pekiştirilmesi.

Bununla birlikte, alkol arayışının altında yatan bazı mekanizmaların, doğal ödül arayışını kontrol eden mekanizmalardan farklı olabileceğine dair kanıtlar da vardır [5, 26-28]. Dahası, farklı ödüllere ilişkin anıların (farklı kötüye kullanım ilaçları dahil) farklı şekilde işlendiğine dair kanıtlar vardır [29-32].

Bu nedenle, alkol hafızasının yeniden konsolidasyonu benzersiz bir transkripsiyonel profil ile karakterize edilebilir.

Bu nedenle, dorsal hipokampus (DH) ve medial prefrontalkorteks (mPFC) [5, 33, 34], alkol kullanım bozukluğunda [35, 36] ve alkol kullanımında rol oynayan beyin bölgelerinde alkol hafızasının yeniden konsolidasyonunun altında yatan transkripsiyonel dinamikleri belirlemeye çalıştık. ilaç anılarının saklanması ve ifadesi [5, 37, 38].

SONUÇLAR

Alkol hafızasının yeniden konsolidasyonu DH'deki de novo gen transkripsiyonuna bağlıdır

Alkol anılarının yeniden konsolidasyonunun yeni protein sentezi gerektirdiği belirlenmiş olsa da [5, 15], bunun aynı zamanda yeni gen transkripsiyonuna da bağlı olup olmadığı belirsizliğini koruyor.

Bu nedenle, hafızanın yeniden konsolidasyonuna ek olarak [39, 40], alkol kullanım bozukluğunda [35] yer alan ve ilaç hafızası oluşumu, tutulması ve ekspresyonunda [37, 38] yer alan bir beyin bölgesi olan DH içindeki alkol hafızasının yeniden konsolidasyonu sırasında gen transkripsiyonunun rolünü değerlendirdik. ]

Alkolle ilişkili anılar oluşturmak için alkole bağlı yer tercihi (CPP) paradigmasını kullandık.

Bu paradigma, alkolün destekleyici özelliklerini incelemek ve ayrıca kemirgenlerde [41, 42], özellikle DH'de [43] alkol arayışının nüksetmesine neden olan anıların işlenmesini ve sürdürülmesini araştırmak için kullanılmıştır.

Alkol hafızasının yeniden konsolidasyonunda hipokampal gen transkripsiyonunun rolünü değerlendirmek için, CPP aparatının bir bölmesini alkole koşullandırarak alkol-CPP prosedüründe alkolle ilişkili hafızalar oluşturduk (Şekil 1A, deney tasarımı).

Aday, bir CPP testinde alkol eşleştirilmiş bölmenin güçlü tercihini doğruladıktan sonra, daha önce gösterdiğimiz gibi, alkolle ilişkili anıları geri almak için fareler 3 dakika boyunca alkol eşleştirilmiş bölmeye yeniden maruz bırakıldı [44, 45].

Hafızanın geri getirilmesinden hemen sonra, aktinomisin D (4 µg/μl; 0.5 µl yan tarafta) veya araç DH'ye infüze edildi [19]. 24 saat sonra gerçekleştirilen bir tutma testinde, geri alım sonrası aktinomisin D alan farelerin alkol-CPP göstermediğini, oysa alkolle ilişkili bölme tercihinin araçla tedavi edilen farelerde yüksek kaldığını bulduk (Şekil 1B; bireysel veriler için Şekil S1'e bakın) .

Bu nedenle, DH'de gen transkripsiyonunun inhibisyonu, ardından hafıza alımı, alkol-CPP kaybına yol açtı; bu, alkol hafızasının yeniden konsolidasyonunun DH'de denovo gen transkripsiyonunu gerektirdiğini gösteriyor.

Şekil 1 Alkol hafızasının geri getirilmesinden sonra dorsal hipokampusta transkripsiyonun inhibisyonu, alkolle şartlandırılmış yer tercihinin (CPP) ifadesini bozar. Deneysel tasarımın ve zaman çizelgesinin şematik gösterimi.

Aktinomisin D (4 ug/ul), alkol anılarının alınmasının hemen ardından farelerin dorsal hipokampusuna çift taraflı olarak aşılandı. B Alkollü kompartımanda geçirilen sürenin yüzdesinin ortalama ± SEM'si olarak ifade edilen yer tercihleri ​​puanları.

Güçlü alkolCPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) gösteren fareler, bellek alımı sırasında alkol yeri tercihini kaybetti bunu araç değil aktinomisinD'nin intra-DH infüzyonu izledi (karma model ANOVA: Test X Tedavisi(F(1,16) {{10}}.97, p < 0.01), post hoc: CPP testi 2 (p < 0,05)). *p < 0,05,**p < 0,05; n=9 grup başına).

Alkol hafızasının yeniden konsolidasyonunda hipokampal gen transkripsiyonunun rolünü değerlendirmek için, CPP aparatının bir bölmesini alkole koşullandırarak alkol-CPP prosedüründe alkolle ilişkili hafızalar oluşturduk (Şekil 1A, deney tasarımı).

Aday, bir CPP testinde alkol eşleştirilmiş bölmenin güçlü tercihini doğruladıktan sonra, daha önce gösterdiğimiz gibi, alkolle ilişkili anıları geri almak için fareler 3 dakika boyunca alkol eşleştirilmiş bölmeye yeniden maruz bırakıldı [44, 45].
Hafızanın geri getirilmesinden hemen sonra, aktinomisin D (4 µg/μl; 0.5 µl yan tarafta) veya araç DH'ye infüze edildi [19]. 24 saat sonra gerçekleştirilen bir tutma testinde, geri alım sonrası aktinomisin D alan farelerin alkol-CPP göstermediğini, oysa alkolle ilişkili bölme tercihinin araçla tedavi edilen farelerde yüksek kaldığını bulduk (Şekil 1B; bireysel veriler için Şekil S1'e bakın) .

Bu nedenle, DH'de gen transkripsiyonunun inhibisyonu, ardından hafıza alımı, alkol-CPP kaybına yol açtı; bu, alkol hafızasının yeniden konsolidasyonunun DH'de denovo gen transkripsiyonunu gerektirdiğini gösteriyor.

Alkolle ilgili anıların geri getirilmesi, Arc ve Egr1'in zamana bağlı bir yukarı regülasyonuna neden olur, ancak DH ve mPFC'de Bdnf mRNA ekspresyonuna neden olmaz

Daha sonra, alkol hafızasının geri getirilmesinin daha önce hafızanın yeniden konsolidasyonunda yer alan genlerin ekspresyonunu değiştirip değiştirmediğini değerlendirdik; yani aktiviteyle düzenlenen hücre iskeleti ile ilişkili protein (Arc) [5, 22, 46, 47], transkripsiyon faktörü Egr1 (Zif268 olarak da bilinir) [19, 21, 48] ve beyinden türetilen nörotrofik faktör (Bdnf)[49], DH ve mPFC'de, ilaç anılarının yeniden konsolidasyonunda rol oynayan beyin bölgeleridir [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Alkol hafızası alımının ardından Arc, Egr1 ve Bdnf mRNA ifadesini değerlendirmek için önce fareleri alkol-CPP konusunda eğittik (Şekil 2A, B). Yirmi dört saat sonra, fareler alkolle eşleştirilmiş bölmeye yeniden maruz bırakıldı (Geri Alma grubu) veya elle tutuldu (Geri Alma Grubu Yok).

IEG'lerin ekspresyonundaki değişikliklerle de karakterize edilen alkolle ilgili olmayan anıların geri alınmasını önlemek için kontrol hayvanlarını tesalin eşli bağlama yeniden maruz bırakmamayı seçtik [46, 47, 50-52] veya bir Pavlovian'ın engelleyici alkol hafızası, salinle eşleştirilmiş bölmenin alkol yokluğuyla ilişkili olması nedeniyle. Bellek alımından sonra beş farklı zaman noktasında beyin dokuları toplandı ve hedef mRNA seviyeleri analiz edildi.

For more information:1950477648nn@gmail.com