Parkinson Hastalığında Alfa-Klotho: Deneysel Kanıtlar ve Potansiyel Klinik Etkiler Üzerine Bir Perspektif
Jul 14, 2023
-Klotho proteini (KL) 20 yılı aşkın bir süre önce keşfedildi ve yaşlanma karşıtı bir faktör olarak işlev gören yaşlanmayla ilgili süreçlerin ana düzenleyicisi olarak hemen ortaya çıktı. Sırasıyla merkezi sinir sistemi (CNS) ve çevre seviyesinde en aktif kaynaklar olarak koroid pleksusu ve böbreği temsil eden tüm insan vücudu boyunca ifade edilir. Daha az ölçüde paratiroid bezi, yağ dokusu ve karaciğer de KL ifade eder.
Cistanche glikozidi ayrıca kalp ve karaciğer dokularındaki SOD aktivitesini artırabilir ve her dokudaki lipofuscin ve MDA içeriğini önemli ölçüde azaltabilir, çeşitli reaktif oksijen radikallerini (OH-, H₂O₂, vb.) etkili bir şekilde temizleyerek ve neden olduğu DNA hasarına karşı koruma sağlayabilir. OH radikalleri tarafından. Cistanche feniletanoid glikozitler, serbest radikalleri güçlü bir şekilde süpürme yeteneğine, C vitamininden daha yüksek bir indirgeme kabiliyetine sahiptir, sperm süspansiyonunda SOD aktivitesini geliştirir, MDA içeriğini azaltır ve sperm zarı işlevi üzerinde belirli bir koruyucu etkiye sahiptir. Cistanche polisakkaritleri, D-galaktozun neden olduğu deneysel olarak yaşlanmış farelerin eritrositlerinde ve akciğer dokularında SOD ve GSH-Px aktivitesini artırabilir, ayrıca akciğer ve plazmada MDA ve kollajen içeriğini azaltabilir ve elastin içeriğini artırabilir. DPPH üzerinde iyi bir temizleme etkisi, yaşlanmış farelerde hipoksi süresini uzatır, serumdaki SOD aktivitesini geliştirir ve deneysel olarak yaşlanmış farelerde akciğerin fizyolojik dejenerasyonunu geciktirir Hücresel morfolojik dejenerasyonla, deneyler Cistanche'nin iyi antioksidan yeteneğe sahip olduğunu göstermiştir. ve cilt yaşlanması hastalıklarını önleyen ve tedavi eden bir ilaç olma potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, Cistanche'deki ekinacoside, DPPH serbest radikallerini temizleme konusunda önemli bir yeteneğe sahiptir ve reaktif oksijen türlerini temizleme ve serbest radikal kaynaklı kollajen bozulmasını önleme yeteneğine sahiptir ve ayrıca timin serbest radikal anyon hasarı üzerinde iyi bir onarım etkisine sahiptir.
Cistanche'ı Nereden Satın Alabilirim Tıklayın
【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
KL, fibroblast büyüme faktörü reseptörleri için temel bir ko-reseptör olarak görev yapan bir transmembran proteindir, ancak genel olarak, çoklu sistem seviyesinde birkaç moleküler yola ve biyolojik fonksiyona aracılık eder. İnsan sıvılarında dolaşan ve bir tür sistemik sinyalleşmeye izin veren hücre dışı alan bölünmesinden kaynaklanan çözünür bir form bile mevcuttur. Dokuya özgü tüm etkiler tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olsa da, KL'nin temel mineral homeostazını ve dahili metabolizma yollarını düzenlediğine dair sağlam kanıtlar vardır. Bunun yerine CNS'de geniş yapısal ve nöroprotektif etkilerden sorumludur (Cheikhi ve diğerleri, 2019).
Modellerde KL'nin deneysel aşağı regülasyonu, nörodejeneratif özellikler, visseral ve kas-iskelet sistemi tutulumu ve daha kısa yaşam süresi dahil olmak üzere erken yaşlanma fenotipine neden olur. Tersine, aşırı ifade, gelişmiş bilişe ve nöroprotektif yaşlanma karşıtı etkilere yol açar; ayrıca protein uygulaması, antioksidan ve antienflamatuar mekanizmalar yoluyla farklı akut/kronik iç hastalık modellerinde (böbrek ve kalp yaralanmaları) hasarın ilerlemesini önler ve sınırlar (Cheikhi ve ark., 2019).
Birkaç çalışma, dolaşımdaki yüksek KL seviyelerini insanlarda daha iyi sağlık sonuçları, daha düşük kronik bozukluklar riski ve daha uzun yaşam beklentisi ile ilişkilendirmiştir. Tersine, azalma, tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler hastalıklar ve makrovasküler olaylar veya kronik böbrek yetmezliği komplikasyonları ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, pek çok içsel, yaşa bağlı bozuklukta, periferik KL seviyeleri, klinik seyrin ve prognozun ciddiyeti ile ilişkilendirilmiştir. Buna göre KL, yaşa bağlı doku disfonksiyonunun teorik bir biyobelirteci olarak ve aynı zamanda yaşa bağlı düşüşü önleyen potansiyel terapiler bağlamında ağırlık kazanmıştır (Cheikhi ve ark., 2019).
Nörodejeneratif hastalıklar, yani Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığı (PD), en yaygın iki form olarak yaşa bağlı bozuklukların sahnesine hakimdir. Beklendiği gibi, KL yolu bu koşullarda bile devreye girer. AD hastalarının beyninde ve fare modellerinde KL'nin azaldığına dair kanıtlar vardır; ayrıca KL aktivitesi ile klinik fenotip veya amiloid ve tau yükü arasında farklı korelasyonlar keşfedilmiştir (Belloy ve diğerleri, 2020). Bunun yerine PD ile ilgili olarak, ilk veriler yeni geliyor, ancak potansiyel klinik sonuçlardan hemen etkilendiler.
Bu perspektifte, bu nedenle, temel preklinik ve klinik çalışmalara atıfta bulunarak, PH'de KL'nin rolüne ilişkin mevcut kanıtları özetleyeceğiz; daha sonra, KL'yi PD için yararlı bir biyobelirteç veya aday bir terapötik hedef haline getirmek için sonraki olası gelişmeleri tahmin edeceğiz.
KL yolunun PD'ye katılımı ve potansiyel klinik çıkarımlar:PH, patolojik özellikleri substantia nigra pars compacta'dan dopaminerjik hücrelerin kaybı ve -sinüklein pozitif Lewy cisimciklerinin intranöral birikimi olan nörodejeneratif bir hastalıktır. PH'li hastalar, kardinal motor belirtiler (bradikinezi, rijidite, titreme, postüral ve yürüme bozuklukları) ve geniş bir motor olmayan semptomlar yelpazesi dahil olmak üzere ilerleyici, engelleyici ve heterojen bir sendromdan muzdariptir. PH için mevcut tedaviler, yalnızca semptomatik rahatlama sağlayan dopamin replasmanına dayanmaktadır. Gerçekten de etkili hastalık modifiye edici tedaviler, teşhis, prognostik değerlendirme ve progresyon izlemeyi destekleyen güvenilir hastalık biyobelirteçlerinin yanı sıra hala eksiktir. Biyobelirteçlerin keşfi ve yeni tedavilerin geliştirilmesi, Parkinson hastalığının patojenik mekanizmalarının daha derinden anlaşılmasına bağlıdır. Spesifik olarak, periferik dokularda ve sıvılarda kantitatif değerlendirmeleri altta yatan patolojik olaylar hakkında bilgi sağlayabilen ancak aynı zamanda nörodejenerasyonu ve hastalık ilerlemesini önleyen müdahale için hedef görevi de görebilen moleküllerin tanımlanmasına ihtiyaç vardır (Sancesario ve diğerleri, 2021). Son on yılda, preklinik modellerden yapılan çalışmalar ve KL'nin PD'ye katılımı, bu alandaki araştırmaları destekleyerek PD alanında KL yolu için klinik bir potansiyelin altını çizdi.
Hayvan modelleri üzerinde yapılan deneyler, Parkinson hastalığında KL'nin nöro-koruyucu özelliklerini göstermiştir, çoğunlukla Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi* nöropatolojik değişikliklerinin hafifletilmesi, ana patojenik sürücülerin durdurulması (oksidatif stres ve nöroinflamasyon) ve sinaptik plastisitenin modülasyonu yoluyla gerçekleştirilir. (Cheikhi ve diğerleri, 2019). Spesifik olarak, Kosakai ve ark. (2011), vahşi tip çöp arkadaşlarına kıyasla KL eksikliği olan farelerin, hem substantia nigra pars kompakt hem de ventral tegmental alandan mezensefalik dopaminerjik nöronlarda önemli bir azalmaya ve daha düşük striatal dopamin seviyelerine sahip olduğunu buldu. Öte yandan, transgenik -sinükleini ifade eden bir PD fare modelinde KL'nin akut intraperitoneal enjeksiyonu, hipokampüste gelişmiş bilişsel ve motor davranışa ve gelişmiş sinaptik plastisiteye yol açar (Leon ve diğerleri, 2017). Ayrıca, 6-hidroksidopamin lezyonlu sıçan modelinde intraserebroventriküler KL enjeksiyonu, motor eksiklikleri iyileştirdi ve nöropatolojiyi yumuşatarak daha düşük -sinüklein, malondialdehit, reaktif oksijen türleri ve glial fibriler asit proteini birikimine izin verdi. daha hafif nörodejeneratif özellikler (Baluchnejadmojarad ve diğerleri, 2017).
Son zamanlarda, klinik veriler de elde edildi ve PD hastalarının biyosıvılarında KL ekspresyonunun şekli özetlendi. Sancesario ve ark. (2021), beyin omurilik sıvısında (BOS) ve bir PD kohortunun serumunda eşleştirilmiş bir KL ölçümü sağladı ve iki bölmede zıt seviyeler buldu. Yani, KL seviyeleri BOS'ta cinsiyet/yaş uyumlu sağlıklı kontrollerden daha yüksek ve kanda daha düşüktü. İki havuz arasında veya kan-beyin bariyeri disfonksiyonu ile hiçbir korelasyon sonuçlanmadı, bu da farklı patofizyolojik mekanizmaların altında yatan merkezi ve periferik seviyelerde belirgin bir KL ekspresyonu ortaya çıkardı. Aslında, CSF'de KL seviyeleri ve total -sinüklein seviyeleri ters ilişkiliydi, bu da CNS'de artan KL ekspresyonunun Lewy cisimciklerinin birikmesine karşı bir savunma tepkisi olabileceğini düşündürür. Kandaki azalma bunun yerine, diğer kronik dejeneratif hastalıklarda tarif edildiği gibi KL'nin periferik ekspresyonunu baskılayabilen PD ile ilgili iki fenomen olan sistemik inflamasyon ve oksidatif stresin bir sonucu olarak kabul edilmiştir. Sancesario ve ark. (2021), erken hastalık evrelerinde (59 ± 11 yıl, hastalık süresi 3,5 ± 3,9 yıl) bir PD kohortundan geldi; burada, teorik olarak, biriken sinükleinopati ile bağlantılı olarak KL'nin CSF artışı nedeniyle savunma yanıtları daha etkili olabilir. belirtir.
Bunun yerine, daha büyük ve klinik olarak daha gelişmiş bir PH kohortunda, Zimmermann ve ark. (2021), BOS KL düzeylerinin sağlıklı kontrollere göre azaldığını ve motor bozuklukların kötüleşmesine paralel olarak düştüğünü bulmuşlardır. Ayrıca, Sancesario'nun kohortundan daha yaşlı bir hasta grubunda, bir immünopresipitasyon-immünoblot testi ile ölçülen KL plazma seviyeleri, sağlıklı kontrollere benzerdi (Kakar ve diğerleri, 2021). Çeşitli tahlil teknikleri ve farklı çalışma örneklem büyüklüklerinden kaynaklanan sınırlamalara rağmen, PD için bir biyobelirteç olarak KL'nin potansiyel değeri ortaya çıktı.
Aslında, CNS'de KL ekspresyonu, hastalığın evresine veya genel olarak klinik özelliklere bağlı olarak değişiyor gibi görünmektedir. Erken aşamalarda, muhtemelen büyüyen nörodejenerasyona karşı koymaya hizmet eden telafi edici bir artış görebiliriz (Sancesario ve diğerleri, 2021). Tutarlı bir şekilde, daha az işleyen bir KL proteinine sahip olan KL-VS haplotipine sahip PD hastaları, daha şiddetli motor bozukluk ve daha erken bilişsel gerileme ile agresif bir fenotip geliştirir (Zimmermann ve diğerleri, 2021). PD ilerlemesiyle birlikte, telafi edici mekanizmalar başarısız olur ve hem nörodejenerasyon hem de nöroinflamasyon yayılır (Sancesario ve diğerleri, 2021), ardından CNS KL ekspresyonunun inhibisyonu ve klinik koşullarda paralel bir düşüş. BOS KL seviyeleri bu nedenle, özellikle hastalığın başlangıcında hastaları sınıflandırmak ve nihayetinde tedavileri uyarlamak için kritik olan beynin nöroprotektif sistemlerinin potansiyeli hakkında bilgi verebilir. Bunun yerine periferde, KL çoğunlukla böbrek tarafından üretilir ve böbrek bozuklukları, diyabet ve kronik dejeneratif hastalıkları olan hastalarda, genellikle klinik açıdan yüksek prediktif değere sahip olan dolaşım düzeylerinde bir azalma ölçülmüştür (Sancesario ve ark., 2021). Benzer şekilde, Parkinson hastalığında kan KL seviyeleri, oksidatif stres ve iltihaplanma gibi kritik patojenik süreçlerin sistemik bir okuması olarak hizmet edebilir ve bu, her hastanın bireysel biyolojik profilini daha iyi karakterize etmek için son derece yararlı olabilir (Şekil 1).
Daha yakın zamanlarda, bazı durumlarda, PD patolojisinin enterik veya periferik otonom sinir sisteminden başlayabileceği ve çoğunlukla vagus siniri yoluyla art arda CNS'ye yükselebileceği ("önce vücut hipotezi") hipotezi ortaya atılmıştır (Horsager ve ark. , 2020). Bağırsak iltihabı, PH patogenezinde veya ilerlemesinde önemli bir role sahiptir ve hatta hastalığın açık evrelerinden önce gelebilir (Brudek, 2019). İlgi çekici bir şekilde, sistemik KL seviyeleri, bağırsak iltihabı ve bağırsak iltihabı hastalıkları varlığında azalır (Thurston ve diğerleri, 2010), böylece dolaşımdaki KL'nin, CNS'den meydana gelen ancak PD mekanizmalarıyla bağlantılı olayları yansıttığı fikrini destekler. Özellikle kolondaki enterik hücreler de KL ifade eder. KL'nin anormal bağırsak ifadesi daha sonra yerel hastalıklarla ilişkilendirilmiştir; yani yakın tarihli bir çalışma, kolorektal kanser hücrelerinin normal dokuya kıyasla daha düşük KL seviyeleri gösterdiğini göstermiştir. Tersine, KL aşırı ekspresyonu veya harici uygulama, kanser çoğalmasını engeller (Arbel Rubinstein ve diğerleri, 2019).
Bu veriler, klinik amaçlar için PD hastalarının gastrointestinal sisteminde KL'nin doğrudan değerlendirilmesinin temellerini attı. KL'nin enterik mukozada doğrudan saptanmasının yanı sıra, gastrointestinal KL, ağız gibi daha kolay erişilebilir yerlerde daha iyi değerlendirilebilir. KL, PH'de hali hazırda yararlı sıvı biyobelirteç kaynaklarını temsil eden oral mukoza ve tükürük bezleri (Tai ve diğerleri, 2019) tarafından ifade edilir (Bougea ve diğerleri, 2019). Benzer şekilde, bağırsaktaki KL seviyelerinin modülasyonu, PH için yeni, varsayımsal, hastalığı modifiye edici bir tedavi olarak yükselir ve nöropatolojinin en eski bölgelerinden birini hedef alır.
Sonuçlar: Sonuç olarak, KL ifadesinin, PH'nin çeşitli aşamalarının altında yatan kritik moleküler mekanizmaları merkezi veya sistemik bir düzeyde dinamik olarak yansıtabileceğine dair ilk kanıtlarımız var. Farklı dokularda (BOS, kan, diğer periferik dokular) KL ölçümü, böylece, başarılı terapötik müdahale için ideal zaman penceresini belirlemek için temel olan, patojenik kuvvetlerin yükü ve bazı telafi edici girişimlerin varlığı hakkında bilgi verebilir. ben s. Dahası, PD alanında yeni tedaviler için değerli bir aday hedef olarak KL'yi gösteren cesaret verici veriler var.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Nöroloji Birimi, Sistem Tıbbı Bölümü, Roma Tor Vergata Üniversitesi, Roma, İtalya (Grillo P, Schirinzi T) Deneysel Tıp ve Cerrahi Bölümü, Roma Tor Vergata Üniversitesi, Roma, İtalya (Basilicata M)
* Yazışma:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com veya tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Teslim tarihi:29 Ekim 2021
karar tarihi:7 Aralık 2021
Kabul tarihi:21 Aralık 2021
Web yayın tarihi:29 Nisan 2022
Açık erişim bildirimi:Bu, açık erişimli bir dergidir ve makaleler, Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 Lisansı'nın koşulları altında dağıtılır; uygun kredi verilir ve yeni kreasyonlar aynı koşullar altında lisanslanır.
Akran gözden geçirenleri açın:Katarzyna Kuter, Majör Farmakoloji Enstitüsü, Polonya Bilimler Akademisi, Polonya; Melinda Barkhuizen, Philip Morris International Management SA, Hollanda.
Referanslar
Arbel Rubinstein T, Shahmoon S, Zigmond E, Etan T, Merenbakh-Lamin K, Pasmanik-Chor M, Har-Zahav G, Barshack I, Vainer GW, Skalka N, Rosin-Arbesfeld R, Varol C, Rubinek T, Wolf I (2019) Klotho, katlanmamış protein yanıtının modülasyonu yoluyla kolorektal kanseri baskılar. Onkogen 38:794-807.
Baluchnejadmojarad T, Eftekhari SM, Jamali-Raeufy N, Haghani S, Zeinali H, Roghani M (2017) Antiaging proteini klotho, parkinson hastalığının 6-hidroksidopamin sıçan modelinde nigrostriatal dopaminerjik yolun yaralanmasını hafifletir: PKA/CaMKII'nin katılımı /CREB sinyali. Deneyim Gerontol 100:70-76.
Belloy ME, Napolioni V, Han SS, Le Guen Y, Greicius MD, Alzheimer's Disease Neuroimaging I (2020) APOE4 taşıyan bireylerde Alzheimer hastalığı riski olan Klotho-VS heterozigotluğu birliği. JAMA Neurol 77:849-862.
Bougea A, Koros C, Stefanis L (2019) Parkinson hastalığı için bir biyobelirteç olarak tükürük alfa-sinüklein: sistematik bir inceleme. J Sinir Aktarımı (Viyana) 126:1373- 1382.
Brudek T (2019) İltihabi bağırsak hastalıkları ve Parkinson hastalığı. J Parkinson Dis 9:S331-S344.
Cheikhi A, Barchowsky A, Sahu A, Shinde SN, Pius A, Clemens ZJ, Li H, Kennedy CA, Hoeck JD, Franti M, Ambrosio F (2019) Klotho: yaşlanma araştırmasında bir fil. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 74:1031-1042.
Horsager J, Andersen KB, Knudsen K, Skjærbæk C, Fedorova TD, Okkels N, Schaeffer E, Bonkat SK, Geday J, Otto M, Sommerauer M, Danielsen EH, Bech E, Kraft J, Munk OL, Hansen SD, Pavese N , Göder R, Brooks DJ, Berg D ve ark. (2020) Beyin öncelikli ve vücut öncelikli Parkinson hastalığı: multimodal görüntüleme vaka kontrol çalışması. Beyin 143:3077-3088.
Kakar RS, Pastor JV, Moe OW, Ambrosio F, Castaldi D, Sanders LH (2021) Periferik Klotho ve Parkinson hastalığı. Hareket Bozukluğu 36:1274-1276.
Kosakai A, Ito D, Nihei Y, Yamashita S, Okada Y, Takahashi K, Suzuki N (2011) D vitamini maruziyetiyle ilgili klotho faresinde mezensefalik dopaminerjik nöronların dejenerasyonu. Beyin Res 1382:109-117.
Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB (2017) Bir Klotho fragmanının periferik yükselmesi, genç, yaşlanan ve alfa-sinüklein transgenik farelerde beyin fonksiyonunu ve direncini arttırır. Hücre Temsilcisi 20:1360-1371.
Sancesario GM, Di Lazzaro G, Grillo P, Biticchi B, Giannella E, Alwardat M, Pieri M, Bernardini S, Mercuri NB, Pisani A, Schirinzi T (2021) Parkinson hastalığı olan hastalarda alfa-Klotho'nun biyosıvı profili. Parkinsonizm İlişki Bozukluğu 90:62-64.
Tai NC, Kim SA, Ahn SG (2019) Çözünür klotho, KLF4 yollarını etkinleştirerek tükürük bezlerinin işlevini düzenler. Yaşlanma (Albany NY) 11:8254-8269.
Thurston RD, Larmonier CB, Majewski PM, Ramalingam R, Midura-Kiela M, Laubitz D, Vandewalle A, Besselsen DG, Muhlbauer M, Jobin C, Kiela PR, Ghishan FK (2010) Tumor necrosis factor and interferon-gamma downregulate Klotho in kolitli fareler. Gastroenteroloji 138:1384-1394.
Zimmermann M, Kohler L, Kovarova M, Lerche S, Schulte C, Wurster I, Machetanz G, Deuschle C, Hauser AK, Gasser T, Berg D, Schleicher E, Metzler W, Brockmann K (2021) Uzun ömürlü gen Klotho ve onun Parkinson hastalığı için bir modifiye edici olarak beyin omurilik sıvısı protein profilleri. Eur J Neurol 28:1557-1565.
【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
