Alzheimer Hastalığıyla Mücadelede Alternatif Hedefler: Astrositlere Odaklanmak Bölüm 1

Soyut:

Alzheimer hastalığından (AH) etkilenen hastalar için mevcut tedaviler iyileştirici değildir. Geçtiğimiz yıllarda çok sayıda klinik deneme başarısız olmuştur. Bu nedenle bilim adamlarının bu hastalıkla mücadele etmek için yeni yollar keşfetmesi gerekiyor.

Alzheimer hastalığı hafızayla yakından ilişkili olan ve genellikle yaşlılarda ortaya çıkan nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalık, hastanın beyninin yavaş yavaş küçülmesine ve hafıza, düşünme, dil ve vücut hareketlerinin kontrolü dahil olmak üzere birçok önemli nörolojik fonksiyonu kaybetmesine neden olur. Hastalar çok sayıda sinir hücresini kaybettiklerinde hafızalarında sorunlar yaşamaya başlayabilirler ki bu aynı zamanda birçok Alzheimer hastası için en belirgin ve endişe verici semptomlardan biridir.

Alzheimer hastalığı kademeli olarak hafıza kaybına neden olsa da Alzheimer hastalığının hafıza kaybına eşit olmadığı gerçeğine dikkat etmeliyiz. Erken teşhis ve tedavi, hastalığı önemli ölçüde hafifletebilir ve hastaların nispeten sağlıklı ve mutlu bir yaşam sürdürmelerine olanak sağlayabilir. İlaç tedavisi, geleneksel tedaviyle karşılaştırıldığında semptomların hafifletilmesinde ve hastalığın geciktirilmesinde önemli bir etkiye sahiptir. Ayrıca hastaların fiziksel ve zihinsel durumlarının optimal düzeyde kalmasına yardımcı olmak için fizik tedavi ve konuşma terapisi gibi yardımcı tedavilerden de yararlanılabilir.

Ayrıca hastanın normal günlük yaşamını sürdürmesine yardımcı olmak için hasta ailesinin ve bakıcılarının alabileceği birçok önlem vardır. Örneğin, düzenli bir günlük plan geliştirmek, düzenli bir diyet uygulamak, sosyal aktivitelere katılmak vb. hastaların hastalığın ilerlemesini yavaşlatmasına ve bilişsel ve davranışsal özerkliğini korumasına yardımcı olabilir. Ayrıca akraba ve arkadaşların arkadaşlığı ve desteği de hastalar üzerinde olumlu bir etki yaratarak onları daha iyimser hale getirebilir.

Kısacası Alzheimer hastalığı hastaların hafızasına zarar verse de aktif tedavi ve bakım, hastaların göreceli sağlık ve mutluluklarını korumalarına yardımcı olabilir. Tüm toplumumuz ilgi gösterdiği ve destek verdiği sürece tüm hastalara daha iyi bir yaşam sunabileceğimize inanıyorum. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbıdır ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche'nin etkinliği, tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler, beyin sağlığını birçok yönden geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu öğrenin'e tıklayın

Bu derlemede, AH'nin şu ana kadar bilinen patolojik mekanizmalarını, hangi farklı tedavi araçlarının tasarlandığını kısaca özetliyoruz. Daha sonra astrositleri hedef alan spesifik bir yaklaşıma odaklanıyoruz. Gerçekten de, nöronal olmayan bu beyin hücreleri, AD dahil olmak üzere beyindeki herhangi bir hakarete, yaralanmaya veya hastalığa yanıt verir.

Astrositlerin incelenmesi, çok sayıda homeostatik fonksiyon sergilemeleri ve hastalık kaynaklı değişikliklerin bağlam, zaman ve hastalığa özgü olabilmesi nedeniyle karmaşıktır. Bununla birlikte, bu karmaşık ama hararetli araştırma alanı, farmakolojik yaklaşımlar kullanılarak farklı astrositik fonksiyonları hedefleyen büyük miktarda veri üretmiştir.

Burada, üzerinde çalışılacak yeni hipotezleri ve fikirleri teşvik etmek için son beş yılda yayınlanmış en son literatür bulgularını gözden geçiriyoruz; palmitoiletanolamidin astrositleri morfo-işlevsel durumlarına göre modüle etme özelliğini vurgulayarak sonuçta olası bir potansiyel hastalığı ortaya koyuyoruz. - AD için terapötik yaklaşımın değiştirilmesi.

Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı; astrositler; astroglioz; beta-amiloid; nöroinflamasyon; nörolojik koruma; reaktif gliosis; palmitoiletanolamid.

1. Giriş

Beta-amiloid peptidinin (A) toplanmış formuna karşı yönlendirilen bir monoklonal antikor olan Aducanumab, Alzheimer hastalığını (AD) tedavi etmeye yönelik son sonuçsuz girişimdi.

Kasım 2020'nin başında, Gıda ve İlaç İdaresi Periferik ve Merkezi Sinir Sistemi İlaç Danışma Komitesi uzmanları, aducanumabın gerçek etkinliği hakkında bazı endişelerini dile getirerek pazarlama iddiasını engelledi [1].

AD alanının aducanumab klinik deneyleri için yüksek beklentileri vardı; bunun temel nedeni, bu insan IgG1 monoklonal antikorunun, monomerleri değil, çözünebilir oligomerleri ve çözünmeyen fibrilleri içeren A agregatlarını seçici olarak bağlamak üzere tasarlanmış olmasıdır [2], bu da diğer anti-A antikorlarının daha önce başarısız olan yaklaşımlarının üstesinden gelme olasılığını düşündürmektedir. .

Ne yazık ki, klinik öncesi düzeyde ve klinik araştırmanın erken aşamalarında iyi bir şekilde kanıtlanmış olmasına rağmen hedefler hiçbir zaman karşılanmadı. Bu olay, AD'de A'nın etkisini ortadan kaldırmaya endişeyle odaklanan hem temel hem de tıbbi araştırmaların sınırlamalarını bir kez daha ortaya koymaktadır [3].

AD, yaşlılarda en sık görülen demans şeklidir ve dünya çapında yaklaşık 47 milyon insanı etkilemektedir [4]. AD vakalarının çoğu sporadiktir, 65 yaş üstü insanları etkiler ve yaşlanma en büyük risk faktörünü temsil eder [5].

Yaşam beklentisi arttıkça, önümüzdeki yıllarda Alzheimer hastalarının sayısının da artacağını öngörmek mantıklı olacaktır. Ancak yaşlılığın yanı sıra başka risk faktörleri de tespit edilmiştir.

Artan epidemiyolojik veriler, metabolik bozukluklar ile AH arasında bir bağlantının varlığını desteklemektedir [6-10] ve kafa travması ile gelecekteki demans riski arasında bir korelasyon da ileri sürülmüştür. AD veya vasküler demans gelişme riski, kalp yetmezliği, diyabet, felç, yüksek tansiyon ve yüksek kolesterol düzeyleri dahil olmak üzere kalp ve kan damarlarındaki birçok patolojik durumda artar [11].

AD'li bireylerin yaklaşık %1'ini etkileyen ve semptomları 35 yaş gibi erken bir yaşta ortaya çıkan bu hastalığın genetik formu için aile öyküsü ve kalıtım en önemli risk faktörleridir [12].

Değiştirilemeyen faktörler olan kalıtım ve yaşlanmanın aksine, diğer risk faktörleri genel yaşam tarzının iyileştirilmesi ve sağlıksız koşulların etkin yönetimi yoluyla kontrol edilebilir. Aslında, hem fiziksel hem de zihinsel egzersizi, dengeli beslenmeyi, sosyal olarak aktif kalmayı ve sigaradan kaçınmayı içeren sağlıklı yaşlanma, hem vücut hem de beyin sağlığını korur ve demans gelişme riskini azaltır [13-15].

Moleküler düzeyde, AD'li beyni karakterize eden iki tuhaf özelliğin varlığı: (I) A peptidlerinin hücre dışı alanda birikmesiyle oluşan yaşlılık plakları ve (II) mikrotübüllerin hiperfosforilasyonundan dolayı nörofibriler yumaklar (NFT'ler). ilişkili tau proteinleri.

Bununla birlikte giderek artan sayıda kanıt, senile plaklarının ve NFT'lerin tek başına AD'de gözlenen bilişsel bozukluklardan sorumlu olmadığını göstermektedir [16]. Nöroinflamasyon ve anormal astrositik ve mikroglia yanıtları AD patogenezinde ve ilerlemesinde önemli bir rol oynar, dolayısıyla bu patolojinin karmaşıklığını vurgular [17-19].

AH, klinik belirtilerden 10-20 yıl önce başlayan ve hastalığın ilerlemesi boyunca değişen beyin modifikasyonları ile onlarca yıla yayılan bir süreklilik olarak düşünülebilir [20].

Asemptomatik preklinik, prodromal, hafif, orta ve şiddetli AD [22,23] gibi çeşitli klinik evreler sınıflandırılmıştır; ayrıca evre 1'den evre 6'ya kadar [24,25] olarak da adlandırılır.

Her aşama, farklı terapötik yaklaşımlar için olası hedefleri temsil edebilecek kendine özgü moleküler değişikliklerle karakterize edilir [26-28]. AD, hafızayı ve bilişi etkileyen nörodejeneratif bir hastalıktır. Zihinsel yeteneklerdeki ilerleyici bozulmaya ek olarak, uyku bozuklukları, iştah kaybı ve depresyon ve/veya apati gibi nöropsikiyatrik durumlar dahil olmak üzere diğer zayıflatıcı bilişsel olmayan semptomlar genellikle ortaya çıkar [29,30].

Son aşamalarda semptomlar günlük aktiviteleri engelleyecek kadar kötüleşir ve Alzheimer hastası olan kişiler sürekli bakıma ihtiyaç duyar. Sonuç olarak, AH'nin ekonomik yükü etkileyicidir; bunun başlıca nedeni, halihazırda onaylanmış ilaçların tedavi edici olmamasıdır.

Onlarca yıl süren yoğun araştırmalara rağmen AD'yi durduracak, yavaşlatacak veya tedavi edecek hiçbir tedavi mevcut değildir ve terapi hala kolinesteraz inhibitörlerine (donepezil, rivastigmin ve galantamin) ve N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonisti memantine dayanmaktadır.

Bu ilaçlardan herhangi biri davranışsal belirtilerin yönetilmesine, zihinsel becerilerin korunmasına ve hastalığın ilerlemesinin yavaşlatılmasına az da olsa yardımcı olur. Ancak etkileri geri dönüşümlüdür ve hastalığın devam eden ilerlemesi nedeniyle zamanla azalır [31,32]. AD'nin nihai ve doğrulanmış tanısı ancak histopatolojik işaretlerin ölüm sonrası tanımlanmasıyla yapılabilir.

Bir hastada AD olduğundan şüphelenildiğinde, hasta zaten patolojinin hafif veya orta evresindedir ve önemli ölçüde geri dönüşü olmayan nöronal fonksiyon bozukluğu ve kayıp zaten meydana gelmiştir. Günümüzde klinisyenler, hastalığın en erken evresinde müdahale etmenin daha iyi sonuçlara yol açabileceği konusunda hemfikirdir [22,33].

Bunu yapmak için, asemptomatik risk altındaki bireyleri tanımak ve onları hastalık değiştirici ilaçların kullanımına yönlendirmek için hastalığın asemptomatik (veya en fazla prodromal) aşamasında teşhise olanak tanıyan biyolojik belirteçlerin tanımlanması gerekli olacaktır.

Bu yaklaşım, koruyucu bakımın alanına girdiğinden sinsi ve başarılması zor olabilir. AD'nin klinik öncesi aşaması, hastalığın görülme sıklığını ve ilerlemesini azaltmanın mümkün olabileceği zamansal bir pencereyi temsil etmesine rağmen [34], patolojinin bu aşamasında şu ana kadar az sayıda klinik öncesi veri mevcuttur [35].

Önümüzdeki yıllarda AH'ye yönelik koruyucu terapötik yaklaşımlar geliştirmek için AH'nın temel nörobiyolojik mekanizmalarının açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Bu derlemede, AH'da rol oynayan hem eski hem de yeni mekanizmalar hakkındaki en son bulguları, özellikle oynadığı role atıfta bulunarak tartışıyoruz. Glia hücreleri tarafından. Glia tarafından uygulanan beyin homeostatik fonksiyonları, AD yönetiminde bu hastalığın tedavisi için yeni stratejiler sunan yeni bir bakış açısını temsil edebilir.

2. AD'de Eski ve Yeni Patofizyolojik Mekanizmalar

2.1. Amiloid Çağlayanı Hipotezi

A birikimi ile demans arasındaki korelasyon son yıllarda kapsamlı bir şekilde araştırılmış ve amiloidojenik yol, ilaç geliştirme için bir hedef olarak geniş çapta araştırılmıştır [36]. Alois Alzheimer, hastasının Augustine adlı beyninin histolojik incelemesi sırasında plakların varlığını bizzat tanımlamıştır [37,38].

Daha sonra bu tür plakların esas olarak A peptidleri olmak üzere protein birikintileri olduğu anlaşıldı [39,40]. AD'li beyinlerde A peptidlerinin çeşitli formları bulunmuştur [41,42]. Boylamsal PET çalışmaları proteinlerin ilk semptomların ortaya çıkmasından yaklaşık yirmi yıl önce birikmeye başladığını göstermiştir [43]; dolayısıyla plak oluşumu yavaş ve uzun süreli bir süreçtir.

Plaklar korteks boyunca yoğun bir şekilde birikir ve en çok etkilenenler oksipital ve temporal loblardır [44]. A peptidleri, her yerde eksprese edilen ve biyolojik işlevleri belirsiz kalan bir protein olan tip I transmembran amiloid öncü proteininin (APP) bölünmesiyle üretilir [45, 46]. APP özellikle beyinde bol miktarda bulunmaktadır ve kanıtlar onun trofik özelliklere sahip olduğunu göstermektedir [47].

Nöral kök hücre (NSC) proliferasyonunu, hücre farklılaşmasını ve nöronal olgunlaşmayı teşvik ederek beyin gelişiminde rol oynar [46,48]. APP, sinaptogenez, sinapsın yeniden şekillenmesi ve nörit büyümesinin [49,50] yanı sıra yetişkin beyninde yaralanma sonrası aksonal büyüme için gerekli görünmektedir [51].

Moleküler mekanizmalar henüz aydınlatılmamış olsa bile, beyinAPP'nin nörodejeneratif bir rolü olduğu varsayılmıştır. Nöronal olgunlaşma ve farklılaşma gibi bazı fizyolojik durumlarda ve AD, beyin travması ve bazı patolojik durumlarda APP üretimi artar. Down sendromu [52].

Resmi daha da karmaşık hale getirmek için, alternatif transkripsiyonel birleştirme 8 ila 11 farklı APP izoformu oluşturabilir [53]. APP'nin enzimatik işlenmesi, üç farklı proteolitik yol yoluyla farklı işlevlere sahip çeşitli peptitler verir; bunların arasından yalnızca biri amiloidojenik gibi görünmektedir.

Bu işlem esas olarak A'nın iki monomerini serbest bırakır: yaklaşık %90'ı A40'tır; bu, kendi kendine çok fazla birikmediği için toksik olmadığı kabul edilir ve geri kalan kısımlar esas olarak daha uzun A peptidlerinden oluşur [54].

Daha kısa izoformlara göre daha hidrofobik ve topaklanmaya eğilimli olan A 42 ve A 43, oligomerler ve fibriller oluşturabilir; dolayısıyla nörotoksik izoformlar olarak kabul edilirler [36,55]. A 42 ve A 43'e ek olarak, bazı raporlar amiloid öncü protein hücre içi alanının da AD'nin patofizyolojisinde rol oynadığını düşünmektedir [52,56,57].

Amiloidojenik olmayan yolun toksik A üretmediği düşünülmektedir ve yakın zamanda, çözünebilir bir ektodomain salan APP hücre dışı alanını kesen bir η-sekretazı içeren üçüncü bir proteolitik yol tarif edilmiştir.

Bu yeni tarif edilen yol aracılığıyla ortaya çıkan tüm peptitlerin biyolojik fonksiyonları henüz açıklanmamıştır. Araştırma çalışmalarının çoğu A peptitlerinin nörotoksisitesini araştırsa da, bunlar aynı zamanda biyolojik fonksiyonlar da ortaya koymaktadır.

ADbrains'te bile bol miktarda ifade edilmezler [58] ve hücre kaderinin belirlenmesi ve çoğalması dahil olmak üzere trofik eylemleri gerçekleştirirler. Çözünür ve fibriler A peptidlerinin (ancak oligomerik formların değil) eksojen uygulaması, insan embriyonik kök hücre (ESC) proliferasyonunu uyarır [59]. Oligomerik A peptidleri, insan NSC'sinin proliferatif potansiyelini azaltır ve bunların nöronal hücreler yerine glial hücrelere doğru farklılaşmasını destekler [60].

A 40'ın tercihen nörogenezi arttırdığı görülürken, A 42'nin gliogenezi teşvik ettiği görülmektedir [61,62]. Bazı yazarlar ayrıca sıçan hipokampal NSC'lerinde A 40 değil A 42 oligomerleri tarafından indüklenen nörogenezi gözlemlemiştir [63]. Bu çelişkili sonuçlar muhtemelen kullanılan farklı A formlarından kaynaklandığından daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Amiloid kaskadı hipotezi, A42'nin ilerleyici birikimi ve oligomerizasyonunun beyin parankiminde yaygın plaklar oluşturduğunu, bunun nöroinflamasyona ve daha sonra nörofibriler yumaklara neden olduğunu, sonuçta sinaptik fonksiyon bozukluğuna veya kaybına ve nöron ölümüne yol açtığını belirtmektedir [36,64].

Bu hipotez, 21. kromozomdaki APP geninin tanımlanması ve Down sendromundan etkilenen kişilerin erken yaşlarda AD benzeri semptomlar geliştirdiği gözleminin ardından formüle edilmiştir. APP geninde çeşitli patojenik kodlayıcı mutasyonlar tanımlanmış ve otozomal dominant AD'nin başlangıcıyla ilişkilendirilmiştir [64-66].

Bu hipotez, hem APP'deki hem de presenilin(PSEN) 1 ve PSEN2 gibi sekretazın kısımlarını kodlayan genlerdeki otozomal dominant mutasyonlar ile AD görülme sıklığı arasındaki korelasyon ile desteklenmektedir [36,64,67]. Ancak, azalmış klirens A peptidlerinin miktarı aynı zamanda beyindeki birikimlerini de açıklayabilir.

Hem A'nın temizlenmesinde hem de onun toplanıp fibril oluşturma yeteneğinde rol oynayan bir protein apolipoprotein E'dir (apoE) [68,69]. ε4 izoformu için homozigot taşıyıcıların sporadik AD geliştirme riski yaklaşık 12- kat daha yüksektir, buna karşın daha az sıklıkla ε2 izoformu taşıyıcıları düşük AD riski gösterir [70,71].

Amiloid kaskadı hipotezini güçlü bir şekilde destekleyen tüm bulgulara rağmen, diğer veriler beyinde senil plakların birikmesinin bilişsel bozuklukla ilişkili olmadığını öne sürüyor.

Aslında, herhangi bir bilişsel bozukluğu olmayan bireylerde de A plaklarının yoğun beyin birikimi gözlenmiştir. Ek olarak, immünoterapi yoluyla A yükünün azaltılması AD hastalarında bilişi iyileştirmemektedir [72]. Üstelik bugüne kadar A'nın üretimini veya birikimini hedef alan tüm klinik araştırmalar başarısızlıkla sonuçlandı.

Literatürde tartışma hararetli ve şüphesiz, A birikintilerinin düğüm oluşumuna ve dolayısıyla nörodejenerasyona yol açtığı kesin mekanizmayı/mekanizmaları açıklığa kavuşturmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var [3].

2.2. Nörofibriler Yumaklar

Nörofibriler yumakların AD'nin nöropatolojik tanısı için gerekli olduğu düşünülmektedir [26]. Bunlar hiperfosforile mikrotübül ile ilişkili tau proteinlerinden yapılmış intranöronal filament demetleridir [73].

Bunların birikmesi, hücre iskeleti mikrotübüllerinin ve tübülinle ilişkili proteinlerin kaybına neden olur ve bu da nöronal dendritler ve aksonlarda morfolojik değişikliklerle sonuçlanır [74].

NFT'nin beyindeki görünümü bir modeli takip ediyor gibi göründüğünden, ufuk açıcı bir makalede Braakand Braak, nöropatolojik bulgulara dayanarak AD'yi altı aşamada sınıflandırmayı önerdi [44,75]. Fizyolojik koşullarda, tau proteini esas olarak aksonda lokalizedir, ve mikrotübüllerin stabilizasyonu için gereklidir [76].

Tau'nun, proteinin katlanmamış yapısı nedeniyle kolayca erişilebilen 85 potansiyel fosforilasyon bölgesine sahip olması nedeniyle fosforilasyonu oldukça muhtemeldir [77]. Tau'nun AD'nin erken evrelerinde somatodendritik bölmede yanlış lokalize olduğu (yanlış sınıflandırıldığı) bulunmuştur.

NFT yükü bilişsel gerileme ve sinaps kaybı ile ilişkili olduğundan [74], AD'de tau eksik sıralamasının bir rolü önerilmiştir; bu, hastalık ilerlemesinin evrelemesi için tanı kriteri olarak hizmet eder [79].

İlginçtir ki, tau'nun anormal fosforilasyonu NFT oluşumundan önce bile tespit edilebilmektedir. Anlaşmazlık, tau'nun azalmasının klinik öncesi AD modellerinde faydalı etkileri olduğu, oysa aksonlardan dendritlere taumislokalizasyonun zararlı etkileri olduğudur [80,81].

Genel olarak, AD'de bulunan tau'nun ana modifikasyonları, hiperfosforilasyon, yanlış sıralama, agregasyon takımmerleri ve eşleştirilmiş sarmal filamentler oluşturan filamentler, mikrotübüllerden ayrışma ve diğer translasyon sonrası modifikasyonlardır [78].

Tau'yu kodlayan genlerdeki mutasyonlar AD ile bağlantılı değildir. Bununla birlikte, tauknockout fareler çok hafif nörit büyüme değişiklikleri gösterir ve mikrotübül ile ilişkili kusurlar göstermez [82,83]. İnsan bulguları AD hastalarında mikrotübül yoğunluğunun azaldığını gösterdi, ancak bu azalma şaşırtıcı bir şekilde tau anormallikleriyle ilişkili değildi [84].

Yukarıdakilerle tutarlı olarak, tau'nun basit bir fonksiyon kaybı, AD'de gözlenen mikrotübüllerin kaybını açıklamak için yeterli değildir ve muhtemelen başka mekanizmalar da söz konusudur. AD için çeşitli tau hedefleme tedavileri önerilmiştir.

Bu yaklaşımlar temel olarak (i) kinazların (anormal tau fosforilasyonundan sorumlu) inhibisyonuna, (ii) tau agregasyonunun inhibisyonuna ve (iii) mikrotübüllerin stabilizasyonuna dayanmaktadır. Klinik çalışmalarda tau'yu hedef alan immünoterapi, yüksek toksisite ve/veya etkinlik eksikliği göstermiş ve durdurulmuştur [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com