Geleneksel Antibiyotiklere Alternatif Terapötik Yaklaşımlar: Avantajlar, Sınırlamalar ve Tıpta Potansiyel Uygulama

anahtar kelimeler:antimikrobiyal direnç(AMR); çoklu ilaca dirençli (MDR) bakteriler; kombinasyon tedavisi; terapötik stratejiler;bulaşıcı hastalıklar

Alternatif Antibiyotik Çin Otları-Cistanche Artık İlaç Pazarında Çok Popüler

1. Giriş

Çoklu ilaç direnci (MDR), Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından küresel sağlık, gıda güvenliği ve kalkınmaya yönelik en ciddi tehditlerden biri olarak tanımlanmaktadır [1]. Herhangi bir yaşta ve herhangi bir ülkedeki herkesi etkileyebilir. Artık aşırı nüfus, artan küresel göç ve artan antibiyotik kullanımından kaynaklanan seçici baskı dahil olmak üzere birçok nedenden dolayı ortaya çıkan büyük bir küresel halk sağlığı sorunudur. DSÖ, antibiyotik direncini 21. yüzyıldaki en önemli üç halk sağlığı tehdidinden biri olarak listelemiştir (Şekil 1) [2]. Çoklu ilaca dirençli (ÇİD) bakterilerin (bir klinikte kullanılan üç veya daha fazla türde antibiyotiğe aynı anda dirençli olan bakteriler) neden olduğu enfeksiyonların her yıl dünya çapında yaklaşık 700000 kişiyi öldürdüğünü ve bu sayının artabileceğini tahmin etmektedir. önlem alınmazsa 2050 yılına kadar 10 milyon ölüme ulaşarak, mevcut yıllık kansere bağlı ölüm sayısını aşıyor [3–5].

Şekil 1.Dünya Sağlık Örgütü'ne göre yeni antibiyotiklerin geliştirilmesi için öncelik listesi. (Zyman A; vd., 2022) kaynağından uyarlanmıştır [6].

Bu, bilim camiasını kritik öncelikli antibiyotiğe dirençli enfeksiyonları tedavi etmek için yeni antibiyotikler veya yenilikçi terapötik yaklaşımlar tasarlamaya çağırmaktadır (5). Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli, vb. gibi yaygın bakteriyel patojenler evrim geçirerek birden fazla antibiyotiğe dirençli hale geldi ve bunların tedavisi artık sorunlu hale geliyor (Şekil 1). Pnömoni, tüberküloz, gonore veya salmonelloz gibi artan sayıda enfeksiyonun tedavisi giderek zorlaşmaktadır, çünkü bu enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan antibiyotikler etkinliğini yitirmektedir maalesef, antibiyotiklerin yetersiz ve düzensiz uygulanması da antibiyotik gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. direnç, hastanede yatış süresinin uzamasına ve tıbbi harcamaların artmasına neden olur (7). Ek olarak, çeşitli araştırmalar, ikincil enfeksiyonu olmayan hastanede yatan COVID{4}} hastalarında yaygın olarak antibiyotik kullanımının önemli ölçüde arttığını ve böylece MDR organizmalarının (8-11) seçimini yönlendirerek antimikrobiyal direncin artmasına yol açtığını bildirmiştir. ] Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC), "COVID-19ABD'nin Antimikrobiyal Direnç Üzerindeki Etkisi" başlıklı 2022 yılı özel raporunda ayrıca, antimikrobiyal dirençli enfeksiyon tehdidinin yalnızca hâlâ mevcut olmakla kalmayıp, aynı zamanda kötüleşti (12).Bu nedenle, ÇİD bakterilerinin ortaya çıkışına karşı mücadele etmek ve terapötik çıkmazdan kurtulmak için yeni antimikrobiyal sınıflarına ve diğer yenilikçi yaklaşımlara acilen ihtiyaç vardır.Geleneksel yaklaşımlara ek olarak, birkaç yeni yaklaşım (Şekil 2), bakteriyofajlar, antimikrobiyal peptitler, uçucu yağlar ve konak odaklı terapiler gibi büyük potansiyel göstermektedir.

Literatürün bu incelemesinin amacı, son on yılda yürütülen bu farklı terapötik yaklaşımların envanterini çıkarmak ve bunların antibiyotiklere karşı bakteriyel direncin ortaya çıkmasına karşı mücadeledeki uygulamalarını tartışmaktır. Ayrıca bahsi geçen bu antimikrobiyal stratejilerin altında yatan mekanizmaları, avantajları ve sınırları vurguluyoruz.” Son olarak, bir bakış açısı formüle ediyor ve kısa bir sonuca dayalı olarak olası pratik yönler ve yeni antimikrobiyal stratejiler hakkında önerilerimizi sunuyoruz.

2. Yeni Antibiyotik Tedavisi Nitelikli Bulaşıcı Hastalık Ürünü (OIDP) endikasyonuyla sonuçlanan 21. Plazomisin, CefiderocolEravacycline ve Yeni 3-Laktam- -Laktamaz İnhibitör Kombinasyonları, etkili OIDP antimikrobiyallerinin örnekleridir [13,14].

2.1. plazomisin

Plazomisin yeni bir yarı sentetik aminoglikoziddir.antimikrobiyal6' pozisyonuna bir N1 2(S)-hidroksi aminobutirik ve bir hidroksietil grubunun eklendiği sisomisinden türetilmiştir (15). Aminoglikozit değiştirici enzimler (AME'ler), genişletilmiş spektrumlu beta-laktamazlar (ESBL'ler) ve karbapenemazlar (16) üretebilen organizmalar dahil olmak üzere MDR Enterobacteriaceae'yi hedeflemek için geliştirilmiştir. Bu dirençli patojenler, tüm dünyada sorunlu hale gelen ve amikasin, gentamisin ve tobramisin gibi daha eski aminoglikozitlerin sınırlı aktiviteye sahip olduğu nozokomiyal pnömoni veya bakteriyemi dahil olmak üzere ciddi bakteriyel enfeksiyonlardan sorumlu olabilir (16Plazomisin, katyonik, hidrofilik bir moleküldür. apse veya asidik idrar gibi anaerobik koşullarda düşük antibakteriyel etkinliğe sahiptir [17].Plazomisint osisomicin ve gentamisin karşılaştırıldığında, bloke edici sübstitüentler antibakteriyel etkinlikte hafif bir kayba neden olurken, AME'lerin varlığı, AME üretebilen bakteri suşlarına karşı aktivitesini artırır ( 18,19] Aslında, Proteus mirabilis ve Morganella dışında morganiplazomisin, ESBL üreten Escherichia coli, GSBL üreten Klebsiella pneumonia, karbapenem dirençli Enterobacteriaceae (CRE) ve kolistine dirençli Enterobacteriaceae Ayrıca meropenem-vaborbaktam ve avibaktam-seftazidim kombinasyonlarına benzer şekilde performans gösterdi (16,2021 ve Gram-pozitif izolatlara karşı diğer aminoglikozitlerle benzer aktiviteye sahipti; duyarlı mikroorganizmaların neden olduğu komplike üriner sistem enfeksiyonları (cUTI'ler) ve piyelonefriti olan erişkinlerin tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayını veren ve çoğu aminoglikozide dirençli Enterobakteriasene karşı bakterisidal aktiviteyi sürdüren [22,23].

Diğer aminoglikozid antimikrobiyallerde olduğu gibi, plazomisin zayıf bir şekilde emilir ve parenteral olarak uygulanmalıdır [15]. Bu ilacı kullanırken böbrek fonksiyonunun izlenmesi bir önceliktir. Plazomisinin ayrıca, enflamasyonlu olmayan akciğerlere amikasin ile benzer derecede nüfuz ettiği bulunmuştur [13]. FDA'nın diğer aminoglikozidlerde olduğu gibi aminoglikozit sınıfı etkileri (nefrotoksisite, ototoksisite, nöromüsküler blokaj ve gebelik riski) için bir kara kutu uyarısıyla plazomisini onayladığına dikkat edilmelidir [24]. FDA prospektüsü, KLCr değeri 30'a eşit veya daha düşük olan hastalarda günde bir kez 10 mg/kg'lık alternatif dozlama rejimleri önerir ve<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

Aminoglikozidler, sinerjistik etki mekanizmaları nedeniyle onlarca yıldır ciddi enfeksiyonlar için beta-laktamlarla ek tedaviler olarak kullanılmıştır [25]. Bununla birlikte, son zamanlarda aminoglikozitlere karşı direnç belirleyicilerinin yayılması, bu antimikrobiyal sınıfı tehdit etmektedir. Bu özellikle çok sayıda AME fenotipini barındırdığı gösterilmiş olan CRE izolatları için geçerlidir [25]. Bu, plazomisinin rutin klinik kullanıma girmesi için başka bir yol olabilir. Plazomisinin ciddi CRE enfeksiyonlarını tedavi etmek için bir FDA endikasyonu almadığını tekrarlamakta fayda var; bununla birlikte, hem in vitro hem de in vivo bazı veriler şu anda bu endikasyon için kombinasyon rejimlerinde kullanımını desteklemektedir [29,30]; plazomisin ve meropenem veya tigesiklin kullanımının kolistin kullananlardan hem daha etkili hem de daha güvenli olduğu görüldü [25].

2.2. Eravasiklin

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>Tetrasiklin, tigesiklin ve eravasiklin için sırasıyla 32µg/mL, 2/8 µg/mL ve 0.5/2 µg/mL) [33]. MRSA için 0,13 µg/mL'lik eravasiklin MİK90 ile karşılaştırıldığında, tigesiklin MİK90'e 0,25 µg/mL sahipti, bu da daha yüksek bir dereceyi gösteriyor tigesiklin sınır değeri 0,5 µg/mL 14 ile karşılaştırıldığında duyarlılık. Staphylococcus spp.'ye karşı; hem MIC50 hem de MIC9{31}} seviyeleri, FDA duyarlılık sınır noktasından [33,34] daha düşüktü. Ayrıca eravasiklin, Bacteroides fragilis, Clostridium diffificile ve Clostridium perfringens [33,35,36] dahil olmak üzere bazı klinik açıdan önemli anaerobik bakterilere karşı düşük MIC50 seviyeleri göstermiştir. Neisseria gonorrhoeae için MIC eravasiklin 0,12 µg/mL ve MIC90, 0,25 µg/mL idi, buna karşılık 0,25 ve 0,5 µg/mL sırasıyla tigesiklin için; her iki ajan için de kesme noktası tanımlanmamıştır [37]. Seftriakson veya sefiksim duyarlılığı azalmış izolatların yüzde 95'inde MİK değerleri eravasiklin için 0,25 µg/mL'ye eşit veya daha az ve tigesiklin için 0,5 µg/mL'ye eşit veya daha az olarak kaldı. Azitromisine duyarlılığı azalmış izolatlar arasında MİK, eravasikline karşı test edilen yüzde 87 için 0,25 µg/mL'den az veya buna eşit ve tigesikline karşı test edilen yüzde 100 için 0,5 µg/mL'den az veya buna eşit kalmıştır ve tüm izolatların MIC'si veya hem eravasiklin hem de tigesiklin için 0,5 µg/mL'ye eşittir [38]. Bu nedenle, Enterobacteriaceae'ye, dirençli Gram-pozitif organizmalara ve anaeroblara karşı geniş bir aktivite spektrumu ile, tedavide birincil kullanımı, büyük olasılıkla, alternatif ajanları alamayan hastalarda dirençli patojenlerin neden olduğu enfeksiyonların tedavisi için olacaktır. Bu kullanım durumu, ESBL üreten bakteri ve CRE oranlarının yüksek olduğu alanlarda güçlenmektedir [39].

Eravasiklin ayrıca, bakteriye karşı in vitro etkinliği nedeniyle Clostridium difficile enfeksiyonu riski taşıyan kişiler için ve tigesiklin'in yararlı olmayacağı çeşitli dirençli Gram-negatif ve karışık enfeksiyonların tedavisinde, nispeten iyileştirilmiş bir etkiye neden olabileceği için arzu edilen bir seçim olabilir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda tolere edilebilirlik ve yan etki profili. Ayrıca, belirli popülasyonlar için alternatif bir tedavi olarak eravasiklinin popülaritesi, bir -laktam antibiyotik olmadığı gerçeğiyle artmaktadır [34,39,40]. Karbapenem direncinin yayılmasını durdurmak amacıyla, karbapenem koruyucu rejim olarak başka bir seçenektir [41]. Bununla birlikte, yeni bir tetrasiklin sınırlaması, hayal kırıklığı yaratan başarısızlığından ve klinik çalışmalarda kötü sonuçlarından sonra oral formülasyonu kesildiğinden, yalnızca intravenöz infüzyon olarak mevcut olmasıdır [42,43]. Dirençli Gram-pozitif enfeksiyonlar için çeşitli oral seçenekler mevcutken, dirençli Gram-negatif enfeksiyonlar için sınırlı oral seçenekler vardır. Oral bir eravasiklin formülasyonu, bu endikasyon dışı enfeksiyonların tedavisini büyük ölçüde etkileyebilir, merkezi intravenöz hatların çıkarılmasını kolaylaştırabilir ve potansiyel olarak hastanede kalış süresini kısaltabilirdi. Eravasiklin ile ilişkili uyarılar ve önlemler, tetrasiklin sınıfında yaygın olanlardır; diş renginin değişmesi ve gebeliğin ilk üç ayından sonra ve 8 yaşından küçük çocuklarda kullanımını engelleyen kemik büyümesinin geri dönüşümlü inhibisyonu dahil [40].

2.3. sefifiderokol

Cefifiderocol, karbapenem dirençli suşlar dahil olmak üzere Gram-negatif bakterileri hedef alan yeni bir parenteral siderofor sefalosporindir. Sefiderokolün yapısal özellikleri; hem seftazidim hem de sefepimin -laktamazlarla hidrolize dayanabilen benzer kimyasal yapılarına ek olarak; C-3 yan zincirinde demiri şelatlayan ve doğal olarak oluşan siderofor moleküllerini taklit eden bir katekol parçası olan benzersiz bir kimyasal bileşen gösterir. Sefifiderokol, Klebsiella pneumoniae karbapenemaz gibi klinik olarak ilgili karbapenemazlar ve oksasilin karbapenemaz [44,45] dahil olmak üzere hem serin hem de metallo{4}}laktamazlar (MBL) tarafından hidrolize karşı yapısal kararlılık göstermiştir. Eşsiz siderofor mekanizması ve çeşitli Gram-negatif bakterilere karşı güçlü aktivitesi göz önüne alındığında, birkaç büyük çok uluslu in vitro ve in vivo çalışmayla kanıtlanmıştır, ancak daha önceki monobaktam konjugatları ile gösterilmemiştir; cUTI'lerin yönetimi için ABD FDA tarafından onaylanmıştır ve sınırlı etkili ve iyi tolere edilen antibiyotiklerin bulunduğu birçok ÇİD enfeksiyonu için geçerli bir seçenek olarak kabul edilmektedir [45-47]. Bununla birlikte, çoğu Gram-pozitif ve anaerobik bakteriye karşı klinik olarak anlamlı in vitro aktivite gösterilmemiştir [44]. Diğer -laktam antibiyotiklere benzer şekilde, sefiderokol genellikle iyi tolere edilir [48]. Standart sefiderokol dozu, kreatinin klerensi 60 mL/dak veya daha az olan hastalar için önerilen doz ayarlamaları ile 8 saatte bir 3 saatte bir infüzyon şeklinde uygulanan 2 g'dır ve artmış sefiderokol hastalarında sıklığın her 6 saatte bir artırılması önerilir. böbrek klerensi (CLCR 120 mL/dk'dan büyük veya buna eşit) [48].

Klinik çalışmalarda bildirilen en yaygın yan etkiler, sefiderokol tedavisi alan hastalarda karaciğer enzimlerinin periyodik olarak izlenmesini gerektiren serum alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferazda (AST) artış olmuştur [49]. İnsanlarda demir homeostazı ile ilgili olumsuz olaylarla ilgili endişeler, bakteri hücrelerine benzersiz taşıma mekanizması dikkate alınarak tartışılmıştır. Bugüne kadar yayınlanmış üç klinik çalışmada, anemi ile ilişkili advers olaylar ve demir homeostazı ile ilgili değişkenler, sefiderokol ve karşılaştırma kolları arasında benzerdi [50-52]. Sefiderokol direnci karmaşıktır ve iyi karakterize edilmemiştir ve sefiderokol'e karşı kazanılmış direncin sıklığına ilişkin tahminler şu anda bilinmemektedir.

2.4. Yeni Kombinasyon Antibiyotik Tedavisi Çok sayıda yenilikçi -laktam--laktamaz inhibitör kombinasyonları (BLBLI'ler), ilaca dirençli Gram-negatif bakterilere karşı sınırlı cephaneliğin bir sonucu olarak yaratılmıştır [53]. Bu ilaçların ÇİD bakterilerini tedavi etmek için kullanımına ilişkin klinik veriler sınırlıdır ve çoğunlukla randomize olmayan çalışmalara dayanmaktadır. Bu ilaçlar çeşitli düzeylerde in vitro CRE kapsamı sağlar.

2.4.1. Seftazidim – Avibaktam

Seftazidime-avibaktam (CAZ-AVI), A sınıfı ESBL'ler ve karbapenemazlar, B sınıfı karbapenemazlar ve C sınıfı sefalosporinazlar tarafından hidrolize edilen ancak çoğu D sınıfı karbapenemaz tarafından hidrolize edilmeyen anti-psödomonal üçüncü kuşak sefalosporin seftazidimin bir kombinasyonu [53]; ve yayınlanan verilerin gösterdiği gibi, ESBL-, AmpC- gibi yüksek dirençli suşlar dahil olmak üzere Gram-negatif bakterilerin geniş kapsamını sağlayan, sınıf A, sınıf C ve bazı D sınıfı laktamazları inhibe eden yeni laktamaz inhibitörü avibaktam. ve serin CPE ve Pseudomonas aeruginosa'nın yanı sıra OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (Acinetobacter'de) gibi D sınıfı karbapenemazlar üreten bazı bakteriler baumannii) ve OXA-48 (Klebsiella pneumoniae'de) ancak MBL üreticilerine karşı değil [53,54]. Önerilen uygulama ve dozaj rejimi, 2 g seftazidim ve 0.5 g avibaktamın sürekli infüzyon halinde, günde üç kez 2 saat süreyle uygulanmasıdır [55]. CAZ–AVI lineer farmakokinetik sergiler [56]. Karaciğer metabolizmasına uğramaz ve proteinlere sadece zayıf bir şekilde bağlanır. Gerçekten atıldığı için, böbrek yetmezliği vakalarında dozlar değiştirilmelidir [57]. Yüzde 28'i CAZ-AVI ve yüzde 72'si kolistin ile tedavi edilen 137 hastayı ve başlıca bakteriyemi (%46) ve solunum yolu izolatlarını (%22) içeren gözlemsel, prospektif, çok merkezli bir çalışma, ikisini karşılaştırmak için yürütüldü. Klebsiella pneumoniae tedavisinde ilaçların etkinliği. Kolistin ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, CAZ-AVI alanların olumlu sonuç alma olasılığı yüzde 64 daha yüksekti [56]. Karbapenemaz üreten Klebsiella pneumoniae'nin neden olduğu bakteriyemili hastalar, kurtarma tedavisi olarak CAZ–AVI verildiğinde Ardışık Organ Yetmezliği Değerlendirmesi (SOFA) skorlarında iyileşme göstermiştir [58]. Ayrıca CAZ–AVI ve aztreonam, enterobakterilerin MBL sentezinin neden olduğu direncin üstesinden gelmek için birlikte çalışır [59].

2.4.2. Seftolozan – Tazobaktam

Seftolozan–Tazobaktam (C/T), seftazidime yapısal olarak benzeyen yeni bir sefalosporinin iyi bilinen bir laktamaz inhibitörü olan tazobaktam ile kombinasyonundan elde edilen yeni bir antibiyotiktir. Bu eşleştirme, farmakokinetik olarak tam olarak eşleşmeyen bir -laktam ve -laktamaz inhibitörünü birleştirmenin fizibilitesini göstermektedir. Aslında, benzer protein bağlama değerlerini paylaşırlar ancak yarılanma ömürleri ve metabolik düzenleri farklıdır [60]. İyi tolere edilirler ve en sık görülen yan etkiler bulantı, kusma ve ishal gibi diğer sefalosporinlerle ilişkili olanlardır. Dernek, MDR Pseudomonas aeruginosa ve GSBL üreten Enterobacteriaceae'ye karşı aktivite göstermiştir ve yakın zamanda ABD FDA ve EMA tarafından HABP/VABP ve piyelonefrit dahil cUTI vakalarının tedavisi için onaylanmıştır. Pediatrik hastalarda kullanımı henüz onaylanmamıştır [53]. Bununla birlikte, ilacın klinisyenler için herhangi bir enfeksiyöz lokalizasyonda reçete etmesi için özel bir değeri vardır ve MDR Pseudomonas aeruginosa'ya bağlı şüpheli veya belgelenmiş ciddi enfeksiyonlarda değerli olduğu bulunmuştur. Ek olarak, GSBL üreticilerinin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde dikkatle kullanılması gereken ve böylece bir karbapenem koruyucu stratejiye izin veren umut verici bir karbapenem koruyucu ajandır [60]. C/T'nin diğer 95 yaygın intravenöz ilaçla fiziksel uyumluluğu çok sayıda çalışmada incelenmiştir [61-63]. C/T, metronidazol dahil olmak üzere test edilen ilaçların yüzde 90,5'iyle uyumluydu. Albümin, amfoterisin B (hem deoksikolat hem de lipid formülasyonları), kaspofungin, siklosporin, nikardipin, fenitoin ve propofol ile geçimsizdi [53]. C/T, anaeroblara karşı sınırlı etkinliğe sahipken, MDR ve yaygın ilaca dirençli (XDR) Pseudomonas aeruginosa ve GSBL üreten Enterobacteriaceae dahil olmak üzere çok çeşitli Gram negatif bakterileri kapsar. C/T'nin Staphylococcus spp.'ye karşı sadece sporadik olması veya hiç aktivite göstermemesi dikkat çekicidir; Enterococcus türleri; Acinetobacter spp., Clostridium diificile ve diğer dirençli patojenler (karbapenemaz yapıcılar gibi) [64-67].

3. Faj Terapötikleri

Faj terapisinin geçmişi 20. yüzyılın başlarına, hatta Alexander Fleming'in 1928'de penisilini keşfetmesinden önceye dayanmaktadır [68]. İlk faj aktivitesi, Ernest Hankin'in Hindistan'daki Ganj ve Yamuna nehirlerinden gelen suların Vibrio cholerae'ye karşı antibakteriyel aktiviteye sahip olduğunu bildirdiği 1896 yılına dayanmaktadır [69]. 1910'ların sonlarında, İngiliz bakteriyologlar Ernest Hankin ve Pasteur Enstitüsü'nden bir Fransız mikrobiyolog (Felix d'Herelle, 1917) Frederick Twort tarafından yapılan ilk çalışmanın ardından, bakterileri spesifik ve seçici bir şekilde parazitleştiren virüsleri tanımladı ve onları "bakteri yiyiciler" (bakteriyofajlar) olarak adlandırdı. ) [70,71]. Cesaret verici sonuçlarla bakteriyel enfeksiyonu tedavi etmek için fajları terapötik olarak kullanma fikrini ilk geliştiren d'Herelle idi [69]. Bununla birlikte, antibiyotiklerin keşfinden ve geliştirilmesinden bu yana, Sovyetler Birliği ve bazı Doğu Avrupa ülkeleri dışında, antibiyotiklerin etkinliği ve vaatleri nedeniyle Batı dünyasında Faj tedavisi büyük ölçüde terk edildi [69]. Son zamanlarda ve dirençli bakterilerin hızla ortaya çıkması karşısında, fajlar (1031 partikülü aştığı tahmin edilmektedir) bakteriyel enfeksiyonları kontrol etmek için alternatif ve tamamlayıcı tedaviler olarak yeniden ortaya çıkmıştır [72]. Böylece, faj tedavisinin çoklu ilaca dirençli bakterilere karşı mücadelede ilginç bir alternatif olduğu gösterilmiştir [73]. Fajlar veya bakteriyofajlar, hem Gram-pozitif hem de Gram-negatif bakterilere karşı bakterisidal etkiler gösteren, yalnızca ve spesifik olarak bakteri türlerini enfekte eden litik virüslerdir [74,75]. Buna karşılık, bazıları belirli bir bakteri türüne veya suşuna özgü olma eğilimindedir [76]. Kuyruklu çift sarmallı DNA fajları (Caudovirales takımı) en çok çalışılan gruptur ve tüm fajların yüzde 96'sını oluşturduğu düşünülür ve çeşitli çevresel kaynaklardan (toprak, atık su ve su ortamları) kolayca izole edilir [73]. Fajlar, kuyruk proteinleri yoluyla bakterilerin spesifik yüzey reseptörlerine yapışarak, genetik materyallerini bakteriyel konakçılarına sokarlar [69]. Bakteriyofajlar tarafından birkaç tür yaşam döngüsü tetiklenebilir, bunlardan en sık ikisi litik ve lizojenik döngüdür [68]. Lizojenik döngü sırasında, viryon DNA'sı bakteri genomuna dahil edilir. Ortaya çıkan profaj, litik döngü tetiklenene kadar bakteri hücresi içindeki genetik materyalini hücreye zarar vermeden çoğaltır [68,77]. Kuşkusuz, kehanetlerden uzak durulması ve litik fajların seçilmesi gerekiyor. Litik döngü sırasında faj, optimal koşullarda enfekte olmuş bakteri hücresi başına 20,{29}} yeni viryon üretmek için hücresel makineyi kullanır [68]. Bu fajlar, faj salınımını sağlamak için bakteri hücre duvarını hidrolize eden litik enzimler (endolizinler) salgılarlar [77,78]. O zamandan beri, faj terapisinin ve bunun endolizinlerinin uygulanmasının daha spesifik antibakteriyel tedaviler uygulama imkanı sunduğu ve antibiyotik direnci sorununa potansiyel bir çözüm önerdiği anlaşıldı [79]. Aşağıdaki tablo (Tablo 1), bakteriyel enfeksiyonlarla savaşmak için faj tedavisi uygulamanın bazı avantajlarını göstermektedir.

3.1. Tıpta Uygulamalar

Antibiyotiklerin şafağından önce faj tedavisi, kolera [89-91], pediatrik dizanteri [92], hıyarcıklı veba [93], tifo, deri ve cerrahi alan enfeksiyonları dahil olmak üzere çok çeşitli bakteriyel enfeksiyon hastalıklarını tedavi etmek için kullanılıyordu. peritonit, septisemi ve dış otitis [92,93]. Bununla birlikte, 1934'te, pozitif bulguları yeniden üretmeye yönelik başarısız girişimler, Amerikan Tabipler Birliği'nin Eczacılık ve Kimya Konseyi'nin muhalefetine ilham verdi [91]. Bu karşıtlık, Doğu Avrupa'nın bazı bölgelerinin (Gürcistan, Polonya ve Rusya gibi) rutin tıbbi uygulamalarda faj kullanmaya devam etmesini engellemedi ve bugün bize zengin bir ampirik veri kaynağı sağlıyor [94]. Örneğin, Gürcistan'daki Eliava Bakteriyofaj, Mikrobiyoloji ve Viroloji Enstitüsü, üroloji, pediatri, dahiliye ve jinekoloji ile ilgili sık görülen bakteriyel hastalıklara faj tedavisinin sağlandığı en uzun soluklu kurumlardan biridir [71]. Son zamanlarda faj tedavisi, Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'da yanık yaralanmaları veya yumuşak doku ve cilt travması, osteomiyelit, sepsis, bakteriyemi ve orta kulak iltihabının yanı sıra idrar yolu, pulmoner ve özellikle multi-dirençli bakterilere sahip tekli veya çoklu enfeksiyonlu hastalarda etkili tedavi seçenekleri olmadığında veya ölümcül hasta olduklarında prostetik cihazla ilişkili enfeksiyonlar [71,95]. Aşağıdaki Tablo 2'de, çeşitli MDR bakteri türleri ile enfekte olmuş insan hastalar üzerinde yürütülen faj tedavisinin (antibiyotiklere bir adjuvan veya alternatif tedavi olarak) ana uygulamalarının referanslarını alıntılıyoruz [2]. Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlar, bu tedavinin insan tıbbındaki uygulamalarla muazzam bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

3.2. sınırlamalar

Faj tedavisi uzun bir yol kat etmesine ve antimikrobiyal ajanlara umut verici bir alternatif olarak görülmesine rağmen, karanlık, yeterince araştırılmamış bir tarafı vardır (Tablo 3). Bu sınırlamalar, klinik protokollerin tasarımını zorlaştırır, faj uygulamasına olan güveni baltalar ve küresel ölçekte başarılı bir faj tedavisi tesis edilmeden önce ortadan kaldırılmaları gerekir.

Tablo 2.Çoklu ilaca dirençli faj tedavisinin ana uygulamalarının referans listesiWHO önceliklerine göre sınıflandırılan bakteriler.

Daha fazlasını iste:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: artı 86 15292862950