Dinamik Bellek İçin Ortaya Çıkan Sinirsel Koaktivite Kodu

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Soyut

Dış değişkenlerin sinirsel bağıntıları, bir hayvanın davranışına rehberlik eden potansiyel iç kodlar sağlar. Özellikle, tek nöron ateşleme hızları gibi nöral aktivitenin birinci dereceden özellikleri, bilgi kodlamada yer almıştır. Bununla birlikte, çoklu nöron koaktivitesi gibi daha yüksek dereceli özelliklerin, bilgiyi kodlamada birincil rolleri veya tek nöron kodlarını desteklemede ikincil rolleri ne ölçüde oynadığı belirsizliğini koruyor. Burada, hipokampal CA1 nöronları arasındaki milisaniyelik zaman ölçeğindeki koaktivitenin, milisaniyelik farklı davranışsal olasılıkları ayırt ettiğini gösteriyoruz. Bu beklenmedik durum ayrımcılığı, bireysel nöronların ayarlanmasıyla ilgili değildi, bunun yerine koaktivitelerinin ortaya çıkan bir özelliğiydi. Beklenmedik durum ayırt etme kalıpları, öğrendikten sonra çevrimdışı olarak yeniden etkinleştirildi ve bunların eski haline getirilmesi her denemede öngörüldühafızaverim. Ayrıca, CA1'de öğrenme bozukluğu olan koaktiviteye dayalı acil durum bilgisi ve sonraki dinamikler sırasında seçici olarak yukarı akış CA3 bölgesinden gelen girdilerin optogenetik baskılanmasıhafızageri alma. Bu bulgular, davranışsal olarak ilgili farklı değişkenleri ayırt eden ve destekleyen nöral ateşlemenin birincil özelliği olarak koaktiviteyi tanımlar.hafızageri alma.

hafıza geliştirmekcistancheek

Beyin, dış dünya hakkındaki bilgileri kodlamak için nöral aktivitenin hangi özelliklerini kullanır? Çok sayıda kanıt, bireysel nöronların ateşleme hızları1,2 ve zamansal ayarlama özelliklerinin3,4 dış değişkenlerle güçlü korelasyonlar gösterdiğini göstermektedir. Nöral aktivitenin bu birinci dereceden özellikleri, daha sonra davranışı yönlendirmek için akış aşağı yapılar tarafından okunan nöral kodlar olarak hizmet edebilir5. Ayrıca, in vivo çok birimli kayıtlardaki ilerlemeler, nöronal popülasyon dinamiklerinin dahili temsilleri desteklemedeki rolünün daha fazla takdir edilmesini sağlamıştır. Nüfus aktivitesinin düzenlendiği zaman ölçeği kritik olabilir. Özellikle, bir nöronun membran zaman sabitinin (kortikal nöronlar için ~10-30 ms') zaman ölçeğinde tesadüfi artış, aşağı yöndeki alıcı nöronları etkin bir şekilde yönlendirir5,10, nöronal popülasyonların ateşlenmesini hızlandıran ağ salınımları içinde ayrıştırılabilir ve ani zamanlamaya bağlı plastisite (STDP)l1,2 ile hızlı bir şekilde stabilize edildi. Gerçekten de, milisaniyelik zaman ölçeğinde koaktivite, bazı nöral kodların ayırt edici özelliğidir5-15. Bu tür kısa-zaman ölçekli koaktivite, nöronların ateşlenmesini, dış değişkenlere ilgili ayarlama ile organize ederek, katılımcı nöronlarınınkilerle uyumlu olan sağlam, popülasyona dayalı temsillere yol açar(4,16,17). Ayrıca, milisaniyelik zaman ölçeği koaktivitesi, bilgilerin kodlanmasında da birincil bir rol oynayabilir. Yani, nöron grupları, her bir nöronun ayrı ayrı bu değişkene ayarlanmış olup olmadığına bakılmaksızın, ortak aktivitelerinin bir fonksiyonu olarak bir değişkeni kodlayabilir. Bu tür ortaya çıkan, ortak aktiviteye dayalı kodlama, belirli duyusal girdiler ve eylemler gibi fiziksel olarak iyi tanımlanmış değişkenler için tarif edilmiş olsa da-20 olası bilişsel işlevi araştırılmamıştır.

cistancheAlzheimer'ı tedavi edebilirçöl cistanche faydaları

Milisaniyelik zaman ölçeğindeki koaktiviteye dayalı nöral kodların hızlı stabilizasyonu ve alınması potansiyeli göz önüne alındığında, bu tür kodlar, hayvanların hızlı bir şekilde öğrenmesi ve göze çarpan bilgileri esnek bir şekilde alması gerektiğinde davranışsal performansı destekleyebilir - burada "dinamik" olarak adlandırdığımız bir süreç.hafıza". Birleşen kanıtlar, hipokampüsü hızlı bir öğrenme sistemi olarak çerçeveleyen modelleri destekleyen, bu tür hızlı ve esnek öğrenme21-23 için hipokampüsün önemli bir rolü olduğunu göstermektedir24. Ayrıca, hipokampustaki nöral aktivite, geçici olarak kesin koaktivite modellerine göre düzenlenmiştir15, 225. Bu nedenle, hipokampustaki milisaniyelik zaman ölçeğindeki koaktivite modellerinin kodlamada birincil bir role hizmet ettiğini varsaydık.

dinamikleri destekleyen davranışsal olarak ilgili bilgilerhafıza, Bu hipotezi test etmek için. hipokampal CAl nöronlarının çok birimli kaydı ve hipokampal sinapsların nedensel optogenetik manipülasyonu ile birleştirdiğimiz bir günlük, iki acil durum ayrım görevi geliştirdik. Bulgularımız, acil durum bilgilerini kodlamada ve dinamik bellek alımını desteklemede ortaya çıkan koaktiviteye dayalı temsillerin rolünü göstermektedir.

1Medical Research Council Brain Network Dynamics Unit, Nuffield Department of ClinicalNeurosciences, Oxford Üniversitesi, Oxford, OX1 3TH, Birleşik Krallık

2Fizyolojik Laboratuvar, Fizyoloji Geliştirme ve Sinirbilim Departmanı, Cambridge Üniversitesi, Cambridge, CB2 3EG, Birleşik Krallık

3Farmakoloji Bölümü, Oxford Üniversitesi, Oxford, OX1 3TH, Birleşik Krallık

Sonuçlar

Fareler, her gün iki yeni davranışsal beklenmedik durumu öğrenir ve dinamik olarak alır

İlk önce dinamik hafızayı toplayan bir günlük davranış paradigması oluşturduk(Şekil 1). Fareler başlangıçta, işitsel bir işaretin sunulmasından sonra (eğitim öncesi aşama l; Genişletilmiş Veri Şekil 1) bir sıvı dağıtıcıdan geçici olarak mevcut (5-saniye) bir sakaroz damlası toplamak için önceden eğitildi. Daha sonra, hayvanlar her gün yeni bir uzamsal topoloji, iki yeni duvara monte LED ekran seti ve iki yeni konumlandırılmış dağıtıcı (eğitim öncesi aşama 2; Genişletilmiş Veri Şekil 1) tarafından tanımlanan yeni bir öğrenme ortamı yaşadılar. Bu öğrenme ortamında, hayvanlar şu kuralla karşılaştı: ton sunumundan hemen sonra, bir dağıtıcı bir damla sakaroz solüsyonu verirken diğeri aynı anda acı(kinin) bir solüsyon verir; her iki damla da geçici olarak mevcuttur. Önemli olarak, dağıtıcı-çözelti eşleştirmesi, iki LED ipucu kümesinden hangisinin tonla aynı anda yandığına bağlıydı (Şekil la,b). Hayvanlar bu ön eğitim aşamasında ortalama yüzde 80 performansa ulaştığında, her gün üç aşama içeren eğitim aşamasına başladık (Şekil Ic). İlk aşamada, hayvanlar yeni öğrenme çerçevesini iki oturumda keşfettiler, her biri sürekli olarak aydınlatılan ancak ton sunumu veya düşme teslimi olmaksızın iki LED setinden biri ve ayrıca bir kontrol (görevle ilgili olmayan) muhafazasında başka bir keşif oturumu ("Keşif" aşaması; Şekil, lc ve Genişletilmiş Veri Şekil 2a). İkinci aşamada, hayvanlar, aktif LED'ler arasında değişen dört seans boyunca her bir dağıtıcıda seçici bir düşüş sonucunun tonla tetiklenen teslimi ile her LED setini ilişkilendirmeyi öğrendi ("Öğrenme aşaması; Şekil lc).

çöl cistanche faydaları

Bu ilişkilere LED tanımlı davranışsal "olasılıklar" (X ve Y, Şekil, la) olarak atıfta bulunuyoruz, hayvanlar her gün iki yeni olasılık öğreniyor (genişletilmiş Veri Şekil 2b). Öğrenme sırasında, fareler her durumda doğru (sakaroz) dağıtıcıya yanlış (kinin) dağıtıcıya karşı hızlı bir şekilde başarılı bir yaklaşım yanıtı geliştirdi (Şekil ld,e ve Genişletilmiş Veri Şekil 2b). her gün (öğrenmenin bitiminden bir saat sonra), yeni öğrenilen beklenmedik durumlar için bellek, iki LED seti arasında sözde rasgele geçiş yaparken tonun düşme olmadan sunulduğu bir yoklama oturumunda test edildi ("Sonda" aşaması; Şekil .1c).Bu ​​sonda denemelerinde, fareler doğru dağıtıcıyı belirlemeye devam etti (Şekil 1f ve Genişletilmiş Veri Şekil 2c). Belirli bir gündeki bellek performansı, önceki günle ilişkili değildi (Genişletilmiş Veri Şekil 3a) ve her bir fare için tüm prob performanslarının ortalaması alınırken tutuldu (Genişletilmiş Veri Şekil 3b).

Ayrıca, LED'lerde bir geçişin ardından hayvanlar ilk prob denemesinde diğer denemelere kıyasla daha fazla hata yaparken (Genişletilmiş Veri Şekil 3c), araştırma oturumu ilerledikçe performansta herhangi bir bozulma olmadı (Genişletilmiş Veri Şekil 3d). Böylece, fareler her gün iki yeni davranışsal olasılığı ayırt etmeyi başarılı bir şekilde öğrendiler ve bu ayrımcılığın bir anısını esnek bir şekilde geri alarak, dinamik belleğin sinirsel alt katmanlarını incelemek için bir paradigma sağladılar.

Davranışsal olasılıkların ortaya çıkan milisaniyelik zaman ölçeğinde koaktivite ayrımı

Görevimizde ortaya çıkan bir koaktivite kodunun gelişip gelişmediğini araştırmak için, eğitim günlerinde hipokampal CAl nöron topluluklarını izledik. İlk önce, hem ana nöronların ortalama ateşleme hızlarından hem de nöronal başak katarlar arasındaki kısa zamanlı (25-ms) ikili zamansal korelasyonlardan deneme bazında geçerli beklenmedik durumu çözmek için bir Bayes sınıflandırıcısı eğittik. Denemeler arasında geçici korelasyonların karıştırılması, deneme bazında ortalama ateşleme hızlarını korurken, devam eden beklenmedik durumların kodunun çözülmesini önemli ölçüde bozdu (Şekil 2a; Genişletilmiş veri Şekil 4a). Ayrıca, her denemede popülasyon ateşleme hızındaki yavaş dalgalanmalar nedeniyle korelasyonları korurken, kısa süreli koaktiviteyi yok etmek için ani artışlar değiştirilirken, yalnızca geçici korelasyonlardaki beklenmedik durum bilgisi büyük ölçüde bozuldu (Şekil 2b). Kısa zaman ölçeği korelasyonları da görev beklenmedik durumlar için varyansı önemli ölçüde açıklamıştır (Şekil 2c). Bu sonuçlar, tek nöronlu ateşleme oranlarındaki bilgilerin ötesinde, kısa süreli koaktivitede beklenmedik durumla ilgili bilgilerin varlığını gösterdi.

Beklenmedik durumla ilgili ortak etkinliğin görevle ilişkisini araştırmak için, öğrenme çerçevesi içindeki her beklenmedik durumda ayrı ayrı 25-ms zaman pencereleri26 içinde yuvalanmış ortak etkinlik kalıplarını izole ettik. Her bir kalıbı, her bir nöronun, o kalıbı destekleyen koaktiviteye katkısını içeren bir ağırlık vektörü ile temsil ettik (Şekil 2d). Bu ortak aktivite modelleri, kontrol mahfazasında (Şekil 2e, f) çıkarılanlardan farklıydı ve uzamsal bağlam seçici ifadelerini gösteriyordu. Ek olarak, bazı öğrenme çerçevesi kalıpları, X veya Y'ye seçici olarak iki olasılığı ayırt etti(Şekil 2e,f; Genişletilmiş veri Şekil 4b; turuncu). Bu tür kalıpların işlevsel önemini araştırmak için bunları eşleşen bir grupla karşılaştırdık. olasılıklar arası yüksek benzerliğe sahip öğrenme çevreleme kalıpları (Şekil 2e,f Genişletilmiş Veri Şekil 4b; mavi). Bunlara, sırasıyla, olumsallık-ayırt edici ve beklenmedik-değişmeyen koaktivite kalıpları diyoruz. Belirli bir kalıba en fazla katkıda bulunan nöronlar bundan böyle o kalıbın "üyeleri" olarak anılacaktır (bkz. Yöntemler).

Aynı olasılığın ayırt edici, ancak değişmez olmayan üyeleri için, modelin bir olasılıkta diğerinden daha fazla ilişkili olduğunu doğruladık (Şekil 3a). Önemli olan, bununla birlikte, beklenmedik durum-ayırt edici modellerin üyeleri, kullanılan üyelik eşiği ne olursa olsun (Genişletilmiş Veri Şekil 4d,e); ve dolayısıyla daha önce rapor edilen bağlamsal olarak modüle edilmiş nöronlardan2-29 ayrılabilirler. Ayrıca, bu tür koaktiviteye dayalı beklenmedik durum ayrımcılığı, beklenmedik durumlar arasındaki bireysel üye nöronların zamansal ateşleme özelliklerindeki farklılıklarla açıklanamadı (Şekil 3c-e). Ayrıca, beklenmedik durum ayırt edici model üyeleri hedefe ayarlanmadı (Şekil 3fg) ve bu nedenle hedef 30'a giden yörüngeleri bildirmediler. Ayrıca, CA'nın enine ekseni boyunca nöronların beklenmedik durum ayırt edici ve değişmez örüntüler (proksimal ve distal CAI'de bulunan örüntü üyesi nöronların sırasıyla yüzde 52,1 ve yüzde 48,2'si; Fisher'in kesin testi: olasılık oranı=1.17; P=0.55), hemisfere göre ayrılma yok ( Genişletilmiş Veri Şekil 4f) ve nöronların derin veya yüzeysel CAl piramidal alt katmanından beklenmedik durum-ayrımcıya katılımında beklenmedik-değişmeyen örüntülere kıyasla fark yok (sırasıyla örüntü üyesi nöronların yüzde 39.9'u ve yüzde 28,4'ü; Fisher'in kesin testi: oranlar oran=1.44; P-0.20). Bununla birlikte, beklenmedik değişmeyen kalıpların üyelerine kıyasla daha erken teta fazlarında ateşlenen beklenmedik durum-ayırt edici koaktivite kalıbı üyelerine yönelik bir eğilim gözlemledik (Genişletilmiş veri Şekil 4g). Genel olarak, bu bulgular hipokampal CA1'deki davranışsal olasılıkların ortaya çıkan, kısa süreli nöral koaktiviteye dayalı ayrımını tanımlar.

çöl cistanche faydaları

Daha sonra, beklenmedik durum-ayırt edici koaktivite örüntülerinin beklenmedik öğrenme ile ilgili olup olmadığını sorduk, Zaman içinde her bir örüntünün (Şekil 2d) gücünü izlediğimizde, yeni öğrenen muhafazanın ilk keşfi sırasında beklenmedik durumla değişmeyen örüntülerin güçlerinin artmaya başladığını gördük. her gün, hayvanlar görev beklenmedik durumları yaşamadan önce, güçleri daha da arttı ve ardından öğrenme sırasında sabitlendi (Şekil 4a; Genişletilmiş veri Şekil 5a,b). Tersine, beklenmedik durum ayırt edici koaktivite, keşif sırasında daha istikrarlıydı, ancak beklenmedik öğrenme sırasında belirgin şekilde arttı (Şekil 4a; Genişletilmiş veri Şekil 5a, b). Öğrenme sırasında kalıp güçlendirme, ortalama ateşleme oranlarındaki değişikliklerden ziyade üyelerin faaliyetleri arasındaki artan zamansal korelasyonları yansıtıyordu (Genişletilmiş veri Şekil, 5c,d). Ayrıca, beklenmedik durumla değişmeyen model üyelerinin birlikte ateşlenmesi, keskin dalga/dalgalanmalar sırasında keşif öncesi uykuya kıyasla arttı ve öğrenmeden sonra uyku oturumunda tekrar artarken, beklenmedik durum ayırt edici model üyeleri yalnızca keskin dalgalarını/dalgalanmalarını artırdı. beklenmedik öğrenmeden sonra birlikte ateşleme (Şekil 4b,c). Bu nedenle, olumsal değişmez ve beklenmedik durum ayırt edici model üyeleri arasındaki ayrım, daha önce açıklanan "sert" ve "plastik" hücreler arasındaki farka eşdeğer değildi31. Dahası, bulgularımız basitçe ödüllendirilmiş/korkunç konumların2 temsillerini yansıtmadı/çünkü model gücü dağıtıcı konumlarının dışında hesaplandı, ne de hayvanın iki olası durum (yani belirli bir dağıtıcıya, Genişletilmiş Veriye doğru yönelme) arasındaki farklı davranışının basit bir yansıması değildi. Şekil 5e). Önemli olarak, bellek alımı sırasında beklenmedik durum-ayırt edici modellerin eski haline getirilmesi, her deneme için performansı öngördü; bu modeller, ton sunumuna yanlış, davranışsal tepkilerle karşılaştırıldığında, doğrudan önce daha güçlüydü (Şekil 4d; Genişletilmiş Veri Şekil 5f). CAl koaktivitesinin bu beklenmedik durum seçici ve performansla ilgili eski durumuna getirilmesi, üye nöronların ateşleme hızı yanlılığı veya hayvan koşu hızı (Genişletilmiş Veri Şekil 5gh) ile ilişkili değildi ve hayvanlar şans eseri (yani, doğru ve yanlış denemeler eşdeğerdi; Genişletilmiş Veri Şekil 5i). Buna karşılık, beklenmedik durumla değişmeyen kalıpların gücü, deneme-deneme bellek performansıyla ilişkili değildi (Şekil 4d). Ayrıca, daha uzun (1-saniye) zaman ölçeğindeki ortak etkinlikte (Genişletilmiş Veri Şekil 5j) beklenmedik durumla ilgili bilgiler varken, yoklama oturumu sırasında ikinci zaman ölçeğindeki beklenmedik durum-ayırt edici ortak etkinliğin eski haline getirilmesi bellek performansını tahmin etmedi (Genişletilmiş Veri Şekil 5j). Veri Şekil, 5k). Bu bulgular, CAI nöronal artışının, öğrenme sırasında, yeni öğrenilen beklenmedik durumları temsil eden milisaniyelik zaman ölçeğinde koaktivite kalıpları oluşturmak üzere kademeli olarak düzenlendiğini ve daha sonra dinamik bellek alımı sırasında deneme bazında yeniden başlatıldığını göstermektedir.

Olumsal ayrımcı ve değişmez koaktivite modellerinin belirgin uzamsal ayarı

Yeni bir ortamın keşfi sırasında, örtüşen yer alanlarıyla CAl nöronları, mekansal olarak ayarlanmış koaktivite kalıpları oluşturabilir,17,32. Beklenmedik öğrenme sırasında koaktivite modellerinin uzamsal ayarını araştırmak için, tespit edilen her model için aktivasyon gücünün zaman akışına karşılık gelen uzamsal haritayı ve ayrıca üye nöronlarının her birinin bireysel ateşleme hızı haritalarını hesapladık. Beklenmedik durumu ayırt eden ortak aktivite, uzamsal olarak beklenmedik şekilde değişmeyen ortak aktiviteden belirgin şekilde daha az tutarlıydı (Şekil 5a-d ve Genişletilmiş Veri Şekil 6). Bu, olumsallık-ayrımcı örüntü üyelerinin olumsallık-değişmeyen muadillerine göre daha az uzamsal olarak tutarlı ateşlenmesiyle (Genişletilmiş Veri Şekil Ta,b) eş zamanlıydı, beklenmedik durum-ayıran üyeler ayrıca belirli bir oturumda karşılaştırıldığında daha fazla yer alanına doğru bir eğilim sergilediler. olumsal değişmez üyelere (Genişletilmiş Veri Şekil, 7c). Ayrıca, belirli bir beklenmedik durumla değişmeyen modelin üyeleri örtüşen ateşleme alanlarına sahipken, belirli bir beklenmedik durum ayırt edici modelin üyeleri belirgin şekilde daha az uzamsal olarak bağıntılıydı (Şekil 5a,b,e; Genişletilmiş Veri Şekil 6). Bu daha zayıf uzamsal örtüşme, kullanılan üyelik eşiğinden bağımsız olarak gözlemlendi (Genişletilmiş Veri Şekil 7d, e) ve üye spike trenleri arasındaki zamansal korelasyon farklılıklarına karşı sağlamdı (Genişletilmiş Veri Şekil 7f. Ek olarak, beklenmedik durumla değişmeyen koaktivite uzamsal olarak iken üye nöronlarının yer alanlarına doğru önyargılı, bu önyargı, beklenmedik durum ayırt edici modeller için önemli ölçüde daha zayıftı (Genişletilmiş Veri Şekil 7g,h), Bu bulgu, yüksek açıklanan varyanslı nöron çiftlerinin düşük yer alanı benzerliğini gösteren ayrı bir analizle desteklendi. düşük açıklanan varyansa sahip nöron çiftlerine kıyasla beklenmedik durum için (Genişletilmiş Veri Şekil 7i) Son olarak, belirli bir koaktivite modeli tarafından beklenmedik durum ayrımcılığının, üye nöronlarının beklenmedik durum kapılı uzamsal yeniden haritalanmasını yansıttığına dair hiçbir kanıt bulamadık. Her iki model türünden de bireysel bir üye, farklı olasılıkların oturumları arasında aynı türden oturumlara göre ortalama olarak daha benzerdi. olasılık (Şek. 5f,g; Genişletilmiş Veri Şekil 7j), olumsallık-ayrımcı model üyelerinin uzamsal tutarlılığını, beklenmedik-değişmeyen karşılıklarınkiyle eşleştirirken bile (Genişletilmiş Veri Şekil 7k). Ayrıca, aynı olumsallık-ayırt edici örüntünün üyeleri, zıt olumsallık oturumlarında olduğu gibi, tercih ettikleri olumsallığın oturumları boyunca birbirleriyle uzamsal olarak ilişkilendirildi (Genişletilmiş Veri Şekil 7). Genel olarak, bu bulgular, beklenmedik durumla değişmeyen koaktivitenin, uzamsal olarak uyumlu nöronları bağlayarak sağlam yer temsilleri sağladığını göstermektedir. Buna karşılık, durumsallık-ayırt edici modeller, uzaysal olarak ilişkili etkinliklerinden bağımsız olarak nöronları bir araya getirerek, devam eden davranışsal olumsallığı temsil etmede bir uzmanlaşma ile tutarlı uzamsal olarak bitişik olmayan koaktiviteye yol açar.

CA3-→CA1 girişleri, beklenmedik durum ayrımcılığı koaktivitesi ve dinamik bellek alımı için gereklidir

Son olarak, beklenmedik durum-ayırt edici koaktivitenin işlevsel rolünü ele almak için, bunların oluşumu için gerekli olan bir sinirsel yolu belirlemeye ve manipüle etmeye çalıştık. CAl koaktivitesi, tekrar tekrar bağlanan yukarı akış hipokampal CA3 alanından gelen sinaptik girdilere güvenebilir33,34 ve son çalışmalar, sol CA3(CA3L) girdilerinin CA135,36'ya kritik bir anımsatıcı rolü olduğunu öne sürüyor. Buna göre, sarı ışıkla çalışan proton pompası Archaerhodopsin-3.0(Şek.6a,b); tetrodes ve optik fiberlerin iki taraflı implantasyonu ayrıca CAI topluluklarının eşzamanlı olarak izlenmesine ve ışık verilmesine izin verdi. Öğrenme sırasında CA'daki CA3-aksonlarını hedefleyen ışık iletimi, teta yuvalı yavaş gamanın gücünü önemli ölçüde azalttı, ancak orta gama değil, CA'daki salınımları (Şekil 6c; Genişletilmiş Veri Şekil 8a-c), tutarlı CAl yavaş gama salınımlarının gelen CA3 girişlerini bildirdiği önerisiyle 37,38. CA3L→CAl girdilerinin bastırılması, hem öğrenme sırasındaki CAl nöronlarının koaktivite modellerinde organizasyonunu, hem de bellek alımı sırasında bu tür modellerin eski haline getirilme gücünü korurken (Genişletilmiş Veri Şekil 8d,e), bu müdahale CAl koaktivitesinin bilgi içeriğini değiştirdi. İlk olarak, olasılıklar arası desen benzerliği ve desen gücü oranı dağılımı, beklenmedik durum-değişmezliğe doğru kaydırıldı (Şekil 6d,e; Genişletilmiş Veri Şekil 8f, Genişletilmiş Veri Şekil 9). İkinci olarak, bu manipülasyon, kısa zamanlı ikili korelasyonlarda beklenmedik durumlar için açıklanan varyansı azaltmıştır (Genişletilmiş Veri Şekil 8g). Üçüncüsü, bu tür kısa zaman ölçeğinde koaktivite kullanılarak beklenmedik durumun Bayes kod çözümü, CA3L→CAl girdi bastırma ile belirgin şekilde bozulmuştur (Genişletilmiş Veri Şekil 8h). Davranış düzeyinde, öğrenme sırasında CA3-→CAl girişlerini seçici olarak bastırmak, devam eden performans üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi (Genişletilmiş Veri Şekil 8i), ancak bir saat sonraki araştırma testinde bellek performansını şans seviyelerine düşürdü, bu sırada girdi bastırma yoktu (Şekil 6f). Bu gizli bellek bozukluğu, farelerin iki olasılığı esnek bir şekilde geri alması gerektiğinde görüldü (Şekil 6f; Genişletilmiş Veri Şekil 8j-1), ancak yalnızca bir beklenmedik durum alındığında değil (Genişletilmiş Veri Şekil 8m). Ayrıca, CA'ya doğru CA3 girişleri bastırıldıktan sonra, iki olasılığın esnek bellek alımı korunmuştur (Genişletilmiş Veri Şekil 8n-u). Birlikte, bu bulgular, kısa zamanlı CAI koaktivitesine dayalı beklenmedik durum bilgisinin CA3L girdilerini gerektirdiğini ve iki beklenmedik durum belleğinin dinamik olarak alınması için gerekli olduğunu göstermektedir.

Tartışma

Bu çalışmada, kısa ömürlü davranışsal beklenmedik durumların dinamik hafızaya alınması için koaktiviteye dayalı bir hipokampal kodu rapor ediyoruz. Bilgiyi kodlama, birden fazla nöron arasında ortaya çıkan bir koaktivite özelliğidir (Genişletilmiş Veri Şekil 10a), bireysel nöronların bu tür kısa ömürlü bilişsel değişkenleri temsil etmesini taahhüt etmeden, her gün yeni karşılaşılan beklenmedik durumların etkili bir şekilde ayırt edilmesini sağlar. Bu kodun ortaya çıkan doğası, tek nöron hızına dayalı kodların stabilize edilmesi gibi yalnızca ikincil roller oynamaktan ziyade, bilgiyi kodlamak ve bilişi yönlendirmek için kullanılan nöral aktivitenin birincil özelliği olarak kısa zaman ölçeğinde koaktiviteye işaret eder. Özellikle, bulgularımız milisaniyelik zaman ölçeğinde koaktivitenin kısa ömürlü bilgilerin anımsatıcı olarak işlenmesi için oldukça uygun olduğunu göstermektedir: esnek bellek alımını desteklemek için hızla oluşturulur ve kolayca eski haline getirilir. Milisaniyelik zaman ölçeğinde sinirsel koaktivite, kodu bellekte hızlı bir şekilde stabilize etmek için tercihen ani zamanlamaya bağlı plastisite (STDP)11,12,39 sergileyebilir. Buna karşılık, ikinci zaman ölçeği koaktivitesi, görevimizde beklenmedik durum bilgisi içeriyor olsa da, dinamik bellek alımı sırasında eski haline getirilmesi, deneme-deneme performansının öngörüsü değildi, İkinci zaman ölçeği koaktivitesi daha yavaş plastisite sergileyebilir ve bu nedenle kararlı temsil için daha uygun olabilir. uzun ömürlü ihtimaller.

Bulgularımız ayrıca, bağlamsal davranışa rehberlik etmede ilişkili nöral aktivitenin rolüne dair yeni bilgiler sağlar. Hipokampal ana hücreler arasındaki uzamsal korelasyon örüntülerinin farklı uzamsal bağlamları belirsizleştirdiği uzamsal yeniden haritalama, bağlamsal öğrenme için sinirsel bir temel olarak önerilmiştir23. Bu çalışmada, beklenmedik durum ayrımcılığı koaktivitesinin uzamsal yeniden haritalamanın bir yansıması olmadığını gözlemliyoruz. Bunun yerine, bulgularımız, uzamsal yeniden eşlemenin, nöronların kısa zamanlı zamansal korelasyon yapısının farklı bağlamlarda farklılık gösterdiği daha genel bir "zamansal yeniden eşleme" olgusunun belirli bir örneği olabileceği görüşüyle ​​tutarlıdır23. Gerçekten de, hayvanların farklı uzamsal referans çerçevelerini belirsizleştirmesi gereken görevlerde, milisaniyelik zaman ölçeği koaktivitesi, hem uzamsal yeniden eşleme2 gösteren hem de 25 göstermeyen ağlarda, farklı bağlamların an be an davranışsal ayrımcılığının güçlü bir bağıntısıdır. Bu aynı zamanda nöral kodların² okuyucu merkezli bir görünümü ile de tutarlıdır, çünkü akış aşağı okuyucu/eyleyici nöronlar, giriş nöronları arasında uzamsal değil, zamansal korelasyonları algılayabilir. Dikkat çekici bir şekilde, bu kodlama şemasından bir tahmin, aşağı akış alıcı nöronların, aldıkları diğer sayısız girdiden ilgili milisaniye girdi çakışma modellerini belirsizleştirerek, çoklu nöronların kolektif aktivitesinin ortaya çıkan bir özelliği olarak temsil edilen gelen bilgiyi "okumasıdır"5. . Bu tür kod çözme, bir "okuyucu" ağı40 veya hatta tek bir "okuyucu" nöronu41 tarafından gerçekleştirilebilir (ayrıca bkz. Genişletilmiş Veri Şekil 10b).

Bulgularımız ayrıca, bellekte öğrenilmiş beklenmedik durumlar için bir milisaniyelik koaktivite kodu "yazmak" için CA3-→Cal girişlerinin gerekli olduğunu ortaya koymaktadır. Bunun CA3→CAl girdilerinin bilgi içeriği, işleme ve/veya plastisite35,4'teki yanallaşmasıyla ilgili olup olmadığı araştırılmayı beklemektedir. Bununla birlikte, farklı tipteki koaktivite modellerinin niteliksel olarak farklı fonksiyonel plastisite gösterdiğini gösteriyoruz. Olasılıkla değişmeyen kalıplar keşif sırasında gelişirken ve uzaysal keşfin ardından çevrimdışı (uyku dinlenme) dönemlerde keskin dalga/dalgalar halinde yeniden etkinleştirilirken, beklenmedik durum ayırt edici modeller öğrenme sırasında güçte güçlü artışlar gösterir ve sonrasında keskin dalga/dalgalar halinde çevrimdışı olarak yeniden etkinleştirilir. durumsal öğrenme. Bu nedenle, hem değişmez hem de ayırt edici modeller, farklı davranış durumlarında da olsa, daha önce açıklanan "plastik" hücrelerin bir imzasını gösterir. Bu, çevrenin uzamsal yapısı hakkında denetimsiz öğrenmeyi yansıtan olumsallıkla değişmeyen kalıplarla ve esnek hafıza güdümlü davranışı destekleyen olumsallık ayırt edici kalıplarla, hipokampal koaktivite kalıpları arasındaki iş bölümü ile tutarlıdır. Toplamda, bulgularımız, ortak aktiviteye dayalı bilgileri yazma ve okuma mekanizmalarını aydınlatmak ve birden fazla nüfus faaliyeti zaman ölçeğinde kodlama şemalarını ilişkilendirmek için gelecekteki ampirik ve modelleme çalışmaları için yeni perspektifler açar.

Kod nasıl yazılır ve okunur?

Hipokampus, burada tanımladığımız (yazarak) ortaya çıkan koaktivite kodunun oluşumuna aracılık edebilen veya modüle edebilen daha geniş bir kortikal ve subkortikal yapılar ağına gömülüdür ve daha sonra beklenmedik duruma özgü davranışı seçmek için aşağı akış nöronları tarafından (okuma) kullanılır. Aşağıda, hem Yazma hem de okuma süreçleri için olası mekanizmalar hakkındaki hipotezleri özetledik.

Oyundaki üretici mekanizmalara bir pencere açan kısa ömürlü davranışsal olasılıklar için ortaya çıkan bir koaktivite kodunun ifadesi için öğrenme sırasında CA3--CAl girdilerinin gerekliliğini gösteriyoruz. Farelerde sol yarımküre kaynaklı CA3 girişleri, STDp2 dahil olmak üzere daha sağlam uzun vadeli plastisite35,42 sergiler ve sağ CA3 girişlerine35,6 kıyasla tercihen uzun vadeli bellekte yer alır. Esneklikte böyle bir farklılık, öğrenme sırasında beklenmedik durum-ayırt edici kalıpların güçlendirildiği mekanizmanın bir parçasını sağlayabilir. Burada değerlendirdiğimiz dinamik bellek görevi, beklenmedik durum bilgisinin hızlı bir şekilde edinilmesini ve sabitlenmesini (~3 saat boyunca her beklenmedik durumda 30 deneme içinde) ve bunun yanı sıra bellek araştırma testinde (öğrenmeden 1 saat sonra, sık, beklenmedik durumda sözde rasgele anahtarlar). STDP mekanizmalarının nöronal birlikte ateşlemeyi daha uzun(ls) pencerelere kıyasla kısa (10s ms) içinde hızlı bir şekilde stabilize etme olasılığı daha yüksek olduğundan, bu tür hızlı anımsatıcı işleme tercihli olarak kısa süreli koaktivite ile kodlanabilir. Aslında, performansı tahmin etmek için kısa (25ms) ancak daha uzun(ls)zaman ölçeğinde olmayan koaktivitenin eski haline getirildiğini gösteriyoruz (Şekil 4d; Genişletilmiş veri Şekil 5k). Bununla birlikte, başka plastisite mekanizmalarının da (sinaptik olmayanlar dahil) oyunda olması mümkündür. STDP, milisaniyelik zaman ölçeğinde ortak aktivite modellerini stabilize edebilirken, ilk etapta bu tür beklenmedik durum ayrımcılığı yapan ortak aktiviteyi hangi süreçler oluşturur? CAI'nin yukarı akışındaki iki sinaps olan dentat girustaki nöronlar, bağlamsal davranış43 için gerekli olabilecek ve bunu milisaniyelik zaman ölçeğindeki koaktivite25'teki farklılıklar yoluyla yapabilen örüntü ayırma süreçlerinde yer almıştır. Ayrıca, yeni nesne keşfi sırasında dentat girusta aktivite belirteci cFos'un ifadesinde sol baskınlık olduğuna dair kanıtlar vardır. Önemli olarak, bir yarım küredeki CA3 nöronları kontralateral yarım küreye33 komissural projeksiyonlar gönderirken, iki yarım küre, doğrudan hedeflediğimiz CA35,2'ye projeksiyonlarında fonksiyonel farklılıkları koruyor gibi görünmektedir.

Bu tür bir yanallaştırma, kısmen, hareketsizlik ve plastisite45 ile ilgili faktörlerin gelişimsel yanallaşmasından kaynaklanabilir ve bu, komissural projeksiyonların herhangi bir potansiyel senkronize edici etkisine karşı sağlam olabilir. Bu nedenle, dentat girusun örüntü ayırma devreleri kadar erken başlayan bağlamsal bilginin lateralize işlenmesinin ve CA3-CAl sinapslarındaki lateralize plastisitenin bir kombinasyonunun, acil durum ayrımcılığı örüntülerinin oluşumuna ve stabilizasyonuna katkıda bulunması akla yatkındır. sırasıyla CA'da. Beklenmedik durum ayırt edici modellerin uzamsal keşiften ziyade öğrenme sırasında ortaya çıktığı göz önüne alındığında (Şekil 4a), bunların oluşumu sadece iki LED ekran (aynı zamanda X0 ve YO keşif oturumları sırasında belirgindir) arasındaki duyusal farklılıkların bir yansıması değildir. ancak bunun yerine, hayvanın ayırt etmeyi öğrenmesi gereken farklı ödül olasılıkları ile ilgilidir, Gerçekten de, son kanıtlar, CAI'deki farklı uzamsal bağlamların nöral ayrımcılığının, ancak dentat girusun değil, bu bağlamların davranışsal ayrımcılığıyla ilişkili olduğunu öne sürer46, ek bir dentat girus ve CA1 arasındaki davranışsal olarak ilgili çevresel farklılıklar. Bu tür davranışsal beklenmedik durum bilgisinin CA'ya nasıl iletildiği şu anda belirsizdir ve prefrontal korteks*7'den gelen girdileri içerebilir. Burada açıklanan, hipokampal CA'da ortaya çıkan bir koaktivite kodunun, beklenmedik durum-ayrımcılığın dinamik olarak alınması için gerekli olduğu bulgusu, bu tür fonksiyonel koaktivitenin oluşturulmasında yer alan çapraz devre etkileşimlerini açıklayan sonraki ampirik ve modelleme çalışmalarını motive edecektir.

Her bir beklenmedik durumda uygun davranışları ortaya çıkarmak için yürütme ve motor alanlardaki aşağı akış nöronları tarafından şifresi çözülen beklenmedik durumlar için hipokampal koaktivite kodu nasıl? Kortikal nöronlar, 10-30ms' aralığında zar zaman sabitlerine sahiptir; bu, burada incelediğimiz 25-ms zaman ölçeğinde koaktif nöronlardan gelen yakınsak girdinin, aşağı akış ("okuyucu") nöronlarında etkili zamansal toplam sergileyebileceği anlamına gelir. dendritler ve sıçramasına katkıda bulunur. Ayrıca, bu zaman penceresi içinde çakışan sinaptik aktivasyon, dendritlerdeki aktif, voltaj kapılı iletkenliklerin başlatılmasıyla tutarlıdır, bu da onların lineer üstü toplamlarına izin verir48. Bu aynı zamanda, tek bir okuyucu nöron tarafından farklı koaktivite modellerinin belirsizliğini gidermek için bir mekanizma olarak da hizmet edebilir; burada, tek tek dendritler üzerinde tercihen uzamsal olarak kümelenen girdilerin, ortalama sinaptik ağırlıklar olduğunda bile, bu tür doğrusal olmayanları daha dağınık girdilerden4 ortaya çıkarma olasılığı daha yüksektir. bu tür girdilerin sayısı ayırt edilemez (Genişletilmiş Veri Şekil 10b). Bu, okuyucular, koaktivite kalıplarını ayırt eden bireysel üyelerin ateşlenmesini değil, sadece onların eşzamanlı aktivitelerini açıklayamayacağından, ortaya çıkan ortak aktivitenin seçici olarak okunmasına izin verecektir. Diğer tek nöronlu ve ağ tabanlı koaktivite okuma mekanizmaları da önerilmiştir1041. Tüm bu durumlar için, bu kodun hızlı (10sn) doğası, dinamik olarak değişen ortamlarda hızlı davranışsal tepkileri destekleyen beklenmedik durum bilgilerinin hızlı işlenmesine izin vermelidir. Ortaya çıkan koaktivite kodlarının akış aşağı devreler tarafından okunabileceği bu ana hatları çizilen aday mekanizmalar, gelecekteki ex viva in Vivo ve in silico çalışmalarında test edilebilir.