Yaşlanma Karşıtı Müdahaleler Cinsiyet, Gerginlik, Diyet ve Uyuşturucu Bağımlı Modada Yaşam Boyu Değişkenliğini Etkiler

İletişim:jerry.he@wecistanche.com

Andrzej Bartke1, Tracy R. Evans2 ve CJM Musters3

1İç Hastalıkları Departmanı, Geriatri Araştırmaları, Southern Illinois Üniversitesi Tıp Fakültesi, Springfield, IL 62794, ABD

2Illinois Eyalet Müzesi Araştırma ve Koleksiyon Merkezi, Springfield, Illinois 62703, ABD

3Çevre Bilimleri Enstitüsü, Leiden Üniversitesi, Leiden 2333 CC, Hollanda

Correspondence to: Andrzej Bartke; email: abartke@siumed.edu

Anahtar kelimeler: uzun ömür, varyans, büyüme hormonu, rapamisin, akarboz, 17 alfa estradiol, kalori kısıtlaması, fareler

Geliş: 5 Şubat 2019 Kabul: 12 Haziran 2019 Yayınlanma: 24 Haziran 2019

Telif hakkı: Bartke ve ark. Bu, Creative Commons Atıf Lisansı (CC BY 3.0) koşulları altında dağıtılan ve orijinal yazar ve kaynağın belirtilmesi koşuluyla herhangi bir ortamda sınırsız kullanım, dağıtım ve çoğaltmaya izin veren açık erişimli bir makaledir. .

Cistanche yaşlanma karşıtı etkiye sahiptir.

ÖZ

Yakın zamanda, insan yaşam beklentisindeki farklılıklarla ilgili sosyo-ekonomik faktörlerin, ölüm yaşının varyansındaki farklılıklarla ilişkili olduğu bildirilmiştir. olup olmadığını belirlemek içinyaşlanma karşıtımüdahaleler aynı zamanda uzun ömürlülüğün varyansını da değiştirir, yaşlanmayı veya kalori kısıtlamasını etkileyen ilaçlarla tedaviye tabi tutulan farelerden ve uzun ömürlü mutant farelerden elde edilen verileri analiz ettik. Uzun ömür ve uzun ömür varyansındaki değişikliklerin ilişkisinin cinsiyete ve tedaviye ve görünüşe göre gerginliğe bağlı olduğu bulundu. Etkili ile tedavi edilen erkek farelerin artan ömrüyaşlanma karşıtıilaçlara ölüm yaşının azalması ve erken yaşam mortalitesinde belirgin azalma eşlik etti. Büyüme hormonuyla ilgili mutasyonların neden olduğu yaşam uzaması ve kalori kısıtlaması, yalnızca kadınlarda uzun ömür değişkenliğini artırma eğilimindeydi. etkisinin olduğu sonucuna varıyoruz.yaşlanma karşıtıLaboratuar farelerinde ölüm yaşının varyansı ve bireysel yaşam sürelerinin dağılımı üzerindeki müdahaleler tedaviye bağımlıdır ve cinsel olarak dimorfiktir.

GİRİİŞ

Yaşlanma çalışmalarında, yaşam uzunluğundaki değişiklikler genellikle ortalama (ortalama) veya medyan ömür karşılaştırılarak analiz edilir. Sıklıkla, bazı maksimum ömür tahminleri de dikkate alınır. Ortalamanın standart sapmalarının veya standart hatalarının değerleri rutin olarak rapor edilirken, bireysel ölüm yaşının dağılımı nadiren analiz edilir veya tartışılır. Bu, fizyolojik düzensizlik seviyesini tahmin etmek ve bunu yaşlanma sırasında esneklik ve sağlamlıkla ilişkilendirmek için istatistiksel mesafe ölçüsü [1] kullanılarak yaşlanmanın biyobelirteçlerinin dağılımını analiz etmeye yönelik son zamanlardaki ilgiyle çelişmektedir.

Van Raalte ve meslektaşları, demografik verilerin analizine dayanan yakın tarihli bir yayında, sosyoekonomik durumun sadece ortalama ömrü değil, aynı zamanda insan ömrünün değişkenliğini de etkilediğini bildirdi [3]. Finli kadınlardan bir örnek kullanarak, bu araştırmacılar, daha az eğitimli ve daha az varlıklı insanların ortalama ömrünün azalmasının, yaşam süresinin daha fazla değişkenliği ile ilişkili olduğunu gösterdi. Yaşam beklentisi ve yaşam süresi varyasyonunun ters ilişkisi, diğer insan popülasyonlarında da görülmüştür [3]. Bu bulguların pratik anlamı, hem bireyler hem de sağlık sistemleri için, daha az ayrıcalıklı insanların ölüm yaşını tahmin etmenin, daha ayrıcalıklı tabakaların veya tüm nüfus için olduğundan daha zor olmasıdır.

Bu ilişkinin, yaşlanma çalışmalarında ve çeşitli halk sağlığı değerlendirmelerinde mortalite verilerinin ve fizyolojik biyobelirteçlerin analizi için potansiyel önemi nedeniyle, bunun olacağını düşündük.

Tablo 1. Uygun uzun ömür çizgisinin varyans, çarpıklık ve basıklığa karşı regresyon katsayılarının tahminleri.

Her test grubunda, uzun ömür ölümdeki medyan yaş, varyans ölüm yaşının Medyan Mutlak Sapması (MAD), çarpıklık ölüm yaşının çarpıklığı ve basıklık ölüm yaşının basıklığı olarak ölçülür. Tahmin, standart hata (SE) ve t-değeri, rastgele etki değişkeni olarak araştırma alanı olan doğrusal karma modellerden alınmıştır. ² ve p-değeri, bağımsız değişkenli modelin bu değişkeni olmayan modelle karşılaştırıldığı Olabilirlik Oranı Testinden (LRT) alınmıştır.

Deney hayvanlarının ortalama (veya ortalama ve maksimum) ömrünü uzattığı bilinen müdahalelerin, yaşam süresinin değişkenliği üzerinde herhangi bir etkisi olup olmadığını belirlemek ilgi çekici olacaktır. Genetik, diyet veya farmakolojik yollarla uzun ömürlülüğün uzatılmasının, yaşam süresi değişkenliğinin azalmasına yol açtığını varsaydık. Ancak, Ulusal Yaşlanma Müdahaleleri Test Programından (ITP) [4] ve murin uzun ömürlü genlerinin kalori kısıtlaması (CR) [5-7] ile etkileşimleri üzerine yaptığımız çalışmalardan elde edilen verilerin incelenmesi, uzun ömürlülüğün karşılıklı değişimlerinin olduğunu göstermiştir. ve değişkenliği tutarlı bir şekilde gözlenmez. Bu, hipotezimizin büyük olasılıkla reddedileceğini ve yeni bir soruyu gündeme getireceğini, yani hangi faktörlerin yaşam süresinin değişkenliğini etkilediğini ortaya koydu. Burada, cinsiyetin, zorlanmanın, yaşamı uzatan müdahalelerin ve bunların yaşam boyu varyasyon üzerindeki etkileşimlerinin etkilerini analiz etmeyi amaçlayan bir çalışmanın sonuçlarını sunuyoruz.

SONUÇLAR

ITP veri setindeki farelerin uzun ömürlülüğü, uzun ömürlülükteki varyansla ilişkilendirildiğinde, artan ömürle birlikte varyansta güçlü bir düşüş gözlemlendi. Çarpıklık da azalırken basıklık yani düz olmama durumu arttı (Tablo 1). Ancak cinsiyet bu ilişkilere dahil edildiğinde sonuçları güçlü bir şekilde etkilediğini gördük (Şekil 1; Tablo 2).

En çarpıcı bulgu, uzun ömürlülüğün güçlü bir şekilde cinsel olarak dimorfik olmasıydı (Şekil 1) (Tablo 2: ²=20.47; df=1; p < 0.{{16).="" }}01).="" kadınlarda,="" artan="" yaşam="" süresi="" ile="" varyans="" azalmaz="" (tablo="" 2:="" ²="0.95;" df="1;" p="0.329)," erkeklerde="" ise="" (²="" {{="" 13}}.47;="" df="1;" p="">< 0,001).="" çarpıklık="" hem="" kadınlarda="" hem="" de="" erkeklerde="" eşit="" olarak="" azaldı="" (²="33.74;" df="1;" p="">< 0.001)="" (²="0.35;" df="1;" p="" {="" {26}}.556).="" basıklık="" biraz="" arttı="" (²="4.51;" df="1;" p="0.034),">

Şekil 1. Uzun ömür ve varyans (a), çarpıklık (b) ve basıklık (c) arasındaki ilişki. Dişiler: kırmızı daireler; erkekler: mavi daireler; dolu daireler: tedavi; ve doldurulmamış daireler; tedavi edilmemiş.

Tablo 2. Cinsiyet ve cinsiyet ile bağımsız değişkenler arasındaki etkileşim dahil olmak üzere varyans, çarpıklık ve basıklığa karşı uzun ömür modellerinin karşıtlıklarına ilişkin tahminler.

Tahmin, standart hata ve t-değeri, rastgele etki değişkeni olarak araştırma sahası ile doğrusal karışık modellerden alınmıştır. ² ve p-değeri, bağımsız değişkenli modelin bu değişkeni olmayan modelle karşılaştırıldığı Olabilirlik Oranı Testinden (LRT) alınmıştır.

erkeklerde kadınlardan önemli ölçüde daha düşüktür (² {0}}.16; df=1; p < 0.001).

Etkili fareler ile tedavi edilen farelere karşı kontrol farelerinin uzun ömürlülüğündeki varyansın grafik bir temsiliyaşlanma karşıtıbileşikler, bileşiklerin medyan uzun ömür üzerindeki etkisinden ayrı olarak, esas olarak erkeklerde erken ölümü azalttığını gösterdi (Şekil 2).

Uzun ömür genleri/CR çalışmalarının veri seti, test grubu başına ortalama ömür ile test grubu başına MAD olarak ölçülen uzun ömür varyansı arasında genel bir korelasyon göstermedi (²=0.25; df=1; p=0.617). Cinsiyet dikkate alındığında ve çalışmalar diyet, genotip veya diyet artı genotip etkisine göre ayrıldığında, farelerin yaşam süresini uzatan genotiplere sahip olduğu ve farelerde tedavi edildiği görülmüştür.

Şekil 2. Kontrol farelerinin (a) ve etkin madde ile tedavi edilen farelerin ölüm yaşının yoğunluk grafikleriyaşlanma karşıtıfarmasötikler (b). Rastgele etki değişkeni olarak araştırma bölgesi ile hayatta kalmada dişiler (koyu kırmızı çizgi) ve erkekler (kesikli mavi çizgi) arasındaki fark için Cox testi: kontrol fareleri: z=11.02, p < {{="" 7}}.001;="" tedavi="" edilen="" fareler:="" z="6.95," p=""><>

Tablo 3. Cinsiyet ve cinsiyet ile bağımsız değişkenler arasındaki etkileşimi içeren varyanslı uzun ömür modellerinin karşıtlıklarına ilişkin tahminler; CR, ömrü uzatan mutasyonlar veya her ikisi.

Tahmin, standart hata ve t-değeri, rasgele etki değişkeni olarak gerinim ile doğrusal karışık modellerden alınmıştır. ² ve p-değeri, bağımsız değişkenli modelin bu değişkeni olmayan modelle karşılaştırıldığı Olabilirlik Oranı Testinden (LRT) alınmıştır.

CR, kadınlarda istatistiksel anlamlılığa yakın bir artış (²=3.25; df=1; p=0.071), erkeklerde ise durum böyle değildi (Şekil 3; Tablo 3 ).

CR ile tedavi edilen uzun ömürlü mutant farelere karşı kontrol farelerinin uzun ömürlülüğündeki varyansın grafik temsili, tedavinin ortalama ömür üzerindeki ömrünü uzatan etkisinin yanı sıra, uzun ömürdeki cinsiyet farkının ağırlıklı olarak bazı erkeklerin ölmesinden kaynaklandığını göstermiştir. nispeten erken (Şekil 4).

TARTIŞMA

Bu çalışmanın sonuçları, laboratuvar farelerinde yaşam süresini uzatan müdahalelerin, ölüm yaşının dağılımını ve varyansını da değiştirebileceğini göstermektedir. Bu değişikliklerin varlığı, büyüklüğü ve görünüşe göre yönü, hayvanların cinsiyetine ve müdahalelerin doğasına bağlıdır. ITP çalışmalarından elde edilen büyük veri setinde, artan uzun ömür, erkeklerde azalan varyansla ilişkilendirildi (p<0.001) but="" not="" in="" females.="" moreover,="" the="" distribution="" of="" the="" data="" suggested="" a="" possible="" trend="" for="" variance="" in="" female="" data="" changing="" in="" the="" opposite="" direction="" (fig="" 1).="" in="" long-lived="" mice="" with="" gh-related="" mutations,="" subjected="" to="" cr,="" the="" variance="" was="" not="" related="" to="" longevity="" in="" males="" but="" seemed="" to="" increase="" with="" longevity="" in="" females="" (p="">

Ömrü uzatan müdahalelere verilen yanıtlarda cinsel dimorfizm beklenmedik değildir ve bulgularımız, bireysel ölüm yaşı verilerinin dağılımının popülasyonun ortalama yaşam süresi ile ilişkisinin de cinsiyete bağlı olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, mevcut sonuçlar, uzun ömür de dahil olmak üzere yaşlanmanın çeşitli yönlerinin yanı sıra çeşitli hastalıklara verilen yanıtlara dair artan kanıtlara katkıda bulunmaktadır.yaşlanma karşıtımüdahaleler, farklı cinsiyetteki bireylerden elde edilen verilerden tahmin edilemez [8].

İnsan ömrünün karşılıklı ilişkisi ve bunun değişkenliği Van Raalte, et al. [3] çeşitli veri setlerinde bulunan, aynı nüfusun gelir, eğitim düzeyi ve/veya istihdam türü temelinde ayrılmış bölümlerindendi. Sosyo-ekonomik faktörlerin insan yaşlanması üzerindeki iyi belgelenmiş etkisinin biyolojik temelinin, beslenmedeki farklılıkları, sağlıkla ilgili davranışları ve sağlık hizmetlerine erişimin yanı sıra sağlık hizmetine erişimi içerdiğine inanılmaktadır, ancak sonuncu faktörlerin yaşamda önemi vardır. Finlandiya ve mükemmel sağlık sistemlerine sahip diğer ülkeler muhtemelen küçüktür veya yoktur.

İncelenen dört kohortun her birindeki hayvanlar genetik olarak heterojen olduğundan ve dört kohorttan üçü nispeten küçük olduğundan, bu çalışma suşlar arasındaki olası farklılıklar hakkında kesin bir sonuca varılmasına izin vermemektedir. Bu konuyu ele almak için, genetik olarak farklı büyük popülasyonları, farklı akraba suşları ve tercihen bunların çaprazlarını içeren çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.

Şekil 3. Dişi ve erkek farelerde CR'nin, ömrü uzatan mutasyonların veya her ikisinin uzun ömür ve varyansla ilişkisi üzerindeki etkileri. Dişiler: kırmızı daireler; erkekler: mavi daireler; dolu daireler: tedavi; ve doldurulmamış daireler; tedavi edilmemiş.

Analizimizden çıkarılabilecek olan şudur ki, araştırmalardayaşlanma karşıtılaboratuvar hayvanlarında yapılan müdahaleler, yaşam süresi değişkenliğindeki değişiklikler, yaşam süresindeki değişikliklerden tahmin edilemez. Bunun, çeşitli müdahalelerle yaşam süresinin uzatılmasından sorumlu mekanizmalardaki farklılıklarla ilgili olabileceğini tahmin etmek ilginçtir.

Analiz ettiğimiz veri setlerinde, uzun ömürlü (mutant, kalori kısıtlı veya ilaçla tedavi edilen) ve kontrol (vahşi tip, ad libitum, veya işlenmemiş) hayvanlar ve hayatta kalma eğrilerinin eğimleri de bazı durumlarda farklılık göstermiştir. Çarpıklık ve basıklık beklendiği gibi oldu. Bireysel yaşam sürelerinin dağılımındaki farklılıklar, varyasyonda gözlenen farklılıklara katkıda bulunmuş olabilir. Örneğin, erken ölümlerin ortaya çıkmasındaki bir azalma, ITP çalışmalarında uyuşturucuyla tedavi edilen erkeklerin ömrünün uzun olmasına katkıda bulunmuş olabilir [9]. Tüm kohortun ömrünü belirlemede erken ölümlerin rolüne ilişkin bu ve diğer örnekler, insan popülasyonlarındaki sosyo-ekonomik faktörlerin etkilerine ilişkin demografik bulgulara benzemektedir [3].

Bireysel ölüm yaşı değerlerinin dağılımının analizi, incelenen değerlerin farklı bir etkisini ortaya koymaktadır.yaşlanma karşıtıyaşam öyküsünün farklı bölümlerinde müdahaleler. Bu da, muhtemelen eylemlerinin farklı mekanizmalarıyla ilgilidir. Çeşitli insan popülasyonlarında [3] ve ITP kohortundan erkek farelerde (Şekil 1) azalan bireysel ölüm varyansı ile uzun ömür arasındaki önemli korelasyon, kısmen, uzun ömür yaklaşırken "tavan etkisine" bağlı olabilir. türler için maksimum yaşam süresinin değeri. Daha büyük olasılıkla, erken ölümlerin daha büyük bir oranını yansıtır.

Şekil 4. Kontrol farelerinin (a) ve bir ilaçla tedavi edilen farelerin ölüm yaşının yoğunluk grafikleriyaşlanma karşıtıyaşlanma karşıtı genotiplere sahip olmanın yanı sıra diyet (b). Rastgele etki değişkeni olarak zorlanma ile hayatta kalmada dişiler (koyu kırmızı) ve erkekler (kesikli mavi) arasındaki fark için Cox testi: kontrol fareleri: z=0.57, p=0.57; tedavi edilen fareler: z=3.97, p <>

Tablo 4. Müdahale Test Programında uygulanan farmakolojik ajanlara bağlı medyan yaşam süresindeki yüzde artış.

Dipnot: Yukarıda listelenen ilaçların bazıları için, farklı dozlar kullanılarak ve/veya tedaviye farklı bir yaşta başlanarak, medyan yaşam süresinin biraz farklı yüzdelerde uzamasıyla sonuçlanan ek çalışmalar yapılmıştır.

medyan ömrü daha kısa olan gruplarda çeşitli etiyolojiler. Şaşırtıcı bir şekilde, yaşlanma ile mekanik olarak ilişkili çeşitli fizyolojik süreçlerin yörüngeleri, kısa ömürlü insanlarda istisnai olarak uzun ömürlü insanlara göre daha değişkendir [10].

İlgili mekanizmalardan bağımsız olarak, verilerimiz, çeşitli müdahalelere yanıt olarak yaşam sürelerinin değişkenliğindeki değişikliklerin analizinin, gözlemlenen etkilerin doğası hakkında ek bilgi sağlayabileceğini göstermektedir.

MALZEMELER VE YÖNTEMLER

ITP'den [4] ve Southern Illinois Üniversitesi'nde (SIU) [5-7] yürütülen çalışmalardan alınan bireysel farelerin yaşam uzunluğuna (gün olarak ölçülen ölüm yaşı) ilişkin verileri kullandık. ITP'de, genetik olarak heterojen (UM-HET3) dört kendi içinde melezlenmiş suşun çaprazlarından türetilen dişi ve erkek fareler, erken yetişkinlik döneminde başlayan ve ölene veya can çekiştiğine karar verildiğinde ötenazi yapılana kadar devam eden çeşitli bileşiklerle tedavi edildi. Bu çalışmalar, işbirliği yapılan üç kurumda paralel olarak yürütülmüştür. Hem uzun ömürlülüğün önemli ölçüde uzaması hem de etkilerin yokluğu, hakemli literatürde [9, 11- 15] bildirilmiştir. Bileşiklerin bir listesi, etkileri ve tedavi edilen hayvanların ortalama uzun ömürlülük yüzdesindeki artış, uzun ömür verilerini bildiren yayınlara referanslarla birlikte Tablo 4'te listelenmiştir.

farmakolojik etkileriyaşlanma karşıtıITP çalışmalarında müdahaleler, belgelenmiş yaşam uzatması ve eşleşen kontroller ile tedavi edilen farelerden alınan veriler kullanılarak analiz edildi. Bu gruplar, akarboz [9], aspirin [11], 17- -östradiol [9], diyet glisin [15], nordihidroguaiaretik asit [9, 11], ProtandimTM (bitki özleri karışımı) [14] ile tedavi edilen hayvanları içerir. veya rapamisin [16]. Test laboratuvarlarındaki farklılıklar dikkate alınırken, tedavi ve cinsiyete bağlı olarak uzun ömür varyansı incelenmiştir [4].

Kalori kısıtlamasının (CR) üç yaşamı uzatan mutasyondan biri [5-7] ile etkileşimi üzerine üç ayrı deneyden farelerin bireysel uzun ömür verileriyle ikinci bir veri seti oluşturuldu. Bu deneylerde fareler, GH eksikliği [17, 18] dahil olmak üzere hipopituitarizme yol açan üç tip ön hipofiz hücresinin farklılaşmasına müdahale eden bir mutasyon tarafından büyüme hormonu (GH) sinyalinin baskılanması, GH salgılayan hormon (GHRH) geninin silinmesi izole GH eksikliği [19] veya GH direncine yol açan GH reseptörü (GHR) geninin silinmesi [20]. Her bir genotip/cinsiyet grubundaki hayvanların yaklaşık yarısı ad libitum (AL) ile beslenirken, geri kalanı erken yetişkinlik döneminden başlayarak tüketilen gıda miktarının yüzde 60 -70 kadarını besleyerek kalori kısıtlamasına (CR) tabi tutuldu. önceki hafta yaş, cinsiyet ve genotip ile eşleşen AL fareleri. Kullanılan mutasyonlar, her mutasyon için farklı olan ve ITP farelerinin genetik yapısından farklı olan heterojen bir genetik arka planda tutuldu. Bu çalışmalarda kullanılan üç mutasyonun her biri hem dişilerin hem de erkeklerin ömrünü uzatırken, CR'nin uzun ömür üzerindeki etkileri mutasyona ve cinsiyete bağlıydı [5-7]. Her bir genotip/cinsiyet/diyet grubunda medyan yaşam süresinin yüzde artışı Tablo 5'te listelenmiştir.

Uzun ömürlü varyans, farklı gruplara (genotip, diyet ve cinsiyet kombinasyonları) göre incelenmiştir. Etkili olmayan müdahaleler (GHR'deki CR gibi)

Tablo 5. Her genotip/cinsiyet/diyet grubunda kalori kısıtlaması ve büyüme hormonu sinyallemesinin genetik baskılanmasının medyan uzun ömür üzerindeki etkileşimli etkileri.

24 grup vardır: üç suş (Ames, GHR, GHRH); iki cinsiyet; iki diyet (CR ve AL); ve iki genotip (Normal ve cüce veya nakavt). Normal (N), mutant farelerin normal kardeşlerini gösterir.

-/- fareler), CR'nin medyanı değiştirmeden varyansı değiştirebilme olasılığını hesaba katmak için dahil edildi.

Tüm istatistiksel analizleri R yazılımı 3.4.4 [21] kullanarak gerçekleştirdik. Uzun ömür ve uzun ömürlülükteki varyans arasındaki ilişkiyi incelemek için, mevcut tüm test gruplarının kadın ve erkeklerinin ortanca ölüm yaşını hesapladık. Ortalama yerine medyanı seçtik çünkü uzun ömürdeki varyansın normal dağıldığını varsayamadık. Uzun ömürdeki varyans için MAD'yi, yani normal olmayan dağılımlar için sağlam bir metrik olan Medyan Mutlak Sapma'yı hesapladık [22]. Medyan, MAD, skewness ve basıklık, psych paketinde tanımlanan () fonksiyonla [23] hesaplandı. Uzun ömür ve varyans, çarpıklık ve basıklık arasındaki ilişkileri test etmek için, doğrusal karışık efekt modelleri için lme4 [24] paketinin lmer() işlevi, Olabilirlik Oranı Testi (LRT) için drop1() işleviyle birlikte uygulandı. Dişiler ve erkekler arasındaki hayatta kalma farkını test etmek için, karışık etkiler için Cox testi, yani foxme paketinin [25] foxme() işlevi kullanıldı. Rastgele etki değişkeni olarak, araştırma sahası, ITP verilerinin tüm analizlerine ve SIU (mutasyonlar/CR) verilerinin tüm analizlerinde suş dahil edilmiştir. Grafikler, her ikisi de paket araba [26] olan scatterplot() ve yoğunluk grafikleri() kullanılarak oluşturulmuştur. Yoğunluk grafiklerini Kaplan-Meier hayatta kalma grafiklerine tercih ettik, çünkü onlar dişiler ve erkekler arasındaki farkların nerede oluştuğunu daha net gösteriyorlar.

TEŞEKKÜRLER

Yararlı yorum ve önerileri için Dr. Richard Miller'a ve bulgularımızın yorumlanmasıyla ilgili yorumları için Dr. Scott Pletcher'a minnettarız. Bu çalışma, ITP programı aracılığıyla NIA tarafından desteklenmiştir ve AG031736, AG019899 ve AG038850 hibeleri ile Amerikan Diyabet Derneği tarafından 1- 19-IBS- hibesi verilmiştir.

126.

ÇIKAR ÇATIŞMALARI

Yazarlar hiçbir rekabet eden finansal çıkar beyan etmemektedir.