Antibiyotikler ve Sinir Sistemi - Antibiyotik Tedavisinin Hangi Yüzü Gerçektir, Dr. Jekyll (Nörotoksisite) Veya Bay Hyde (Nörokorunma)? Bölüm 3

4.8. Polimiksinler

Polimiksinler, ilk olarak 1947'de Bacillus polymyxa alt türü colistinus'ta fermantasyonla elde edilen doğal kökenli peptid antibiyotiklerdir. 1980'lerin başlarında, ciddi böbrek yetmezliği ataklarıyla ilişkili kullanımlarının güvenlik risklerinin yanı sıra tam olarak anlaşılamayan nörotoksisite ve daha az potansiyel yan etkiye sahip antibiyotiklerin mevcudiyeti hakkındaki veriler, bunların tedavide kullanımını azalttı.

Nüfusun yaşlanmasının ve yaşam tarzı değişikliklerinin hızlanmasıyla birlikte böbrek yetmezliği insan sağlığını ciddi şekilde tehdit eden hastalıklardan biri haline geldi. Böbrek yetmezliği, normalde metabolik atığı salgılayamayan, fazla suyu ortadan kaldıramayan ve normal elektrolit dengesini koruyamayan böbrek fonksiyonunun uzun süreli bozulmasıdır. İnsan vücudundaki çeşitli organların normal işleyişini, zihinsel sağlığımızı ve hafızamızı etkileyebilir.

Böbrek yetmezliğinin hafıza üzerinde olumsuz etkileri olabilir. Araştırmalar böbrek yetmezliği olan hastaların hafıza dejenerasyonu, bilişsel bozukluk ve Alzheimer hastalığı gibi semptomlar yaşayabileceğini göstermiştir. Bunun nedeni, böbrek yetmezliğinin vücudun yeterli oksijen ve besin maddelerinden yoksun kalmasına neden olması ve hastanın metabolik fonksiyonunu etkilemesidir. Bu faktörler beyin hücrelerinde beslenme eksikliğine yol açacak, dolayısıyla serebrovasküler lezyonlara ve sinir hasarına neden olacak ve sonuçta hafızanın oluşumunu ve korunmasını etkileyecektir.

Ancak cesaretiniz kırılmasın. Böbrek yetmezliği artık iyi bir hafızayı koruyamayacağınız anlamına gelmez. Aşağıdaki sağlıklı yaşam tarzını ve olumlu tutumu benimsemek, böbrek yetmezliğinin hafıza üzerindeki olumsuz etkisini hafifletmenize ve fiziksel ve zihinsel sağlığınızı korumanıza yardımcı olabilir.

Öncelikle sağlıklı beslenmeyi sürdürün. Diyetin vücudumuz ve beyin fonksiyonumuz üzerinde büyük etkisi vardır. Böbrek yetmezliği olan hastaların böbrekler üzerindeki yükü azaltmaya yardımcı olmak için uygun beslenme ilkelerine uymaları ve sodyum ve protein alımını kontrol etmeleri gerekir. Ayrıca B, E vitaminleri ve Omega-3 yağ asitleri açısından zengin gıdaların daha fazla tüketilmesi beyin fonksiyonunun ve hafızanın iyileştirilmesine yardımcı olabilir.

İkincisi, fiziksel egzersize aktif olarak katılın. Uygun fiziksel egzersiz vücudun kan dolaşımını ve metabolik fonksiyonunu geliştirebilir ve iyi hafızanın korunmasına yardımcı olabilir. Özellikle koşma, yüzme, bisiklete binme gibi bazı aerobik egzersizler beyne oksijen tedarikini iyileştirebilir, nöronların büyümesini ve bağlantısını destekleyebilir ve böylece hafızamızı geliştirebilir.

Son olarak olumlu bir tutum sergileyin. Olumlu bir tutum, yaşamdaki çeşitli zorluklarla ve zorluklarla başa çıkmamıza yardımcı olabilir. Böbrek yetmezliği sabır ve kararlılık gerektiren bir hastalıktır. Hastaların tedavinin ve yaşamın zorluklarıyla yüzleşmek için olumlu bir tutum sergilemeleri gerekir. Olumlu bir tutum, kaygı ve stresi azaltmamıza, özgüvenimizi ve öz saygımızı geliştirmemize ve böylece fiziksel ve zihinsel sağlığımızı ve hafızamızı geliştirmemize yardımcı olabilir.

Kısacası böbrek yetmezliği ile hafıza arasında ilişki vardır ancak sağlıklı bir yaşam tarzı ve bunun olumsuz etkilerini hafifletmek için olumlu bir tutum benimseyebileceğimizi unutmayın. Hayata karşı olumlu bir tutum sergileyelim, sağlıklı ve parlak bir geleceği karşılayalım. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche, hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü aynı zamanda hafıza ve öğrenme için çok önemli olan asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Ayrıca Cistanche kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

Bu antibiyotiklerle nörolojik komplikasyonların insidansı %7-27 arasında değişmektedir; bunlar arasında baş dönmesi, genel veya kas zayıflığı, konfüzyon, halüsinasyonlar, nöbetler, parestezi, ataksi ve daha az yaygın olarak diplopi, nistagmus ve pitozis yer almaktadır [60].

Parestezi intramüsküler uygulamaya göre intravenöz uygulamada daha sık görülür. Polimiksinlerin intramüsküler uygulanmasından sonra ventilasyona bağlı solunum bozuklukları gözlendi. 10 ila 48 saat sürdüler. Bu muhtemelen miyasteni benzeri bir sendromdu.

Polimiksinin kimyasal yapısı, nöronların lipofilik içeriği ile etkileşime girebilen bir yağ asidi içerir. Nöromüsküler blokaj, sinaptik yarıkta asetilkolin salınımının engellenmesiyle ilişkili olabilir. Nörotoksisitenin risk faktörleri arasında böbrek fonksiyon bozukluğu, hipoksi ve nefrotoksik ajanlar, sedatifler, kas gevşeticiler, anestezik ilaçlar veya kortikosteroidler gibi ilaçların eş zamanlı kullanımı yer alır [60].

Özellikle böbrek yetmezliği olan veya yüksek doz alan hastalarda gözlenen kolistin nörotoksisitesi, yüz parestezilerini (batma, karıncalanma, uyuşukluk), baş dönmesi, konuşma bozukluğu, görme bozuklukları, konfüzyon ve psikozu içerir.

Miyasteni benzeri sendrom veya solunum kas felcine neden olan apne ile kendini gösteren nöromüsküler blokaj da gözlemlenmiştir. Kolistinin nörotoksisitesi öncelikle parestezileri ve özellikle akut veya kronik böbrek yetmezliği olan ve ilacın intramüsküler olarak uygulandığı hastalarda sporadik vakalarda apneyi içerir. ilaçlar solunum kas zayıflığına neden olur [99,105].

Kolistinin nörotoksisitesi ve nöromüsküler blokajından iki mekanizma sorumludur. Birincisi ilacın presinaptik etkisini içerir ve asetilkolinin sinaptik boşluğa salınmasını engeller.

Diğeri ise bifaziktir; asetilkolin ve kolistin arasında kısa bir yarışmalı blokaj aşamasını ve bunu takiben nöronlardan kalsiyum kaybına yol açan ve mitokondriyal geçirgenliğin değişmesine yol açan uzun süreli bir depolarizasyon aşamasını içerir. Bu, nöronal hücrelerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna ve reaktif oksijen türlerinin birikmesine neden olur. Bu da oksidatif stresin ve daha fazla sinir hasarının nedenidir [26,106].

4.9. Tetrasiklinler

Tetrasiklinler, 1940'larda keşfedilen, tetrasiklin, minosiklin ve doksisiklin dahil olmak üzere, aerobik ve anaerobik bakterilerin yanı sıra Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere (Proteus hariç) karşı etkili olduğu gösterilen geniş spektrumlu bir bakteriyostatik antibiyotik sınıfıdır. türleri ve Pseudomonas aeruginosa).

Hem anti-bakteriyel hem de antiinflamatuar etkileri nedeniyle dermatolojide ve bulaşıcı hastalıklarda büyük ölçüde reçete edilirler. Bu sınıf antibiyotiklerle ilişkili nörotoksisite, kranyal sinir toksisitesini, nöromüsküler blokajı ve intrakraniyal hipertansiyonu içerir [26,27,60]. Tera-siklonlarla tedavi sırasında, bulanık görme, denge kaybı, sersemlik, baş dönmesi, vertigo, veya kulak çınlaması gözlemlendi [60].

4.10. Kinolonlar

Kinolonlar, mikobakteriler ve anaeroblar da dahil olmak üzere hem Gram pozitif hem de Gram negatif bakterilere karşı aktif olan, geniş bir antimikrobiyal aktivite aralığına sahip bir antibiyotik ailesidir. 1960'ların başındaki keşiflerinden bu yana, hem toplumsal hem de hastane kaynaklı ciddi enfeksiyonların tedavisinde giderek daha önemli hale geldiler.

1970'li ve 1980'li yıllarda, birinci nesil kinolonlarla karşılaştırıldığında çok daha geniş bir etki spektrumu ve gelişmiş farmakokinetik sergileyen florokinolonların çığır açan gelişimiyle kinolon sınıfının kapsamı büyük ölçüde genişletildi [107].

Ne yazık ki, son zamanlarda sağlık hizmeti sağlayıcılarına kinolon kullanıcıları arasında gözlenen kas-iskelet sistemi, nörolojik ve psikiyatrik advers reaksiyonlara yönelik risk faktörleriyle ilgili çeşitli Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tavsiyeleri yapılmıştır [108].

Bu grup antibiyotiklerin pek çok üyesi (norfloksasin > siprofloksasin > ofloksasin, levofloksasin) nörotoksik etkileriyle bilinmektedir. Bunlar; baş ağrısı, bilinç bulanıklığı, dikkat kaybı, titreme, psikoz, nöbetler, miyoklonik sıçramalar, uykusuzluk, ensefalopati, deliryum, uyku bozuklukları, toksik psikoz veya Tourette benzeri sendrom ve yürüme bozukluğu, dizartri ve koreiform gibi ekstrapiramidal belirtiler olarak ortaya çıkabilir. hareketler. Scavone ve ark. üçüncü kuşak kinolonların, ikinci kuşakla karşılaştırıldığında nörolojik ve psikiyatrik advers ilaç etkilerinin her zaman daha yüksek raporlanma olasılığıyla ilişkili olduğunu gözlemledi.

Bu etkiler antibiyotik tedavisinden 1 ila 2 gün sonra ortaya çıktı ve doza bağımlıydı. Etiyolojilerinin çok faktörlü olması muhtemeldir ve GABAA reseptörünün inhibisyonunu, NMDA reseptörünün uyarılmasını ve nöbet eşiğini azaltan ligand kapılı glutamat reseptörlerini içerir.

Bu ilaçların oksidatif stresi arttırdığı da ileri sürülmektedir. Kimyasal yapıları ile gözlemlenen semptomlar arasındaki ilişki de daha az önemli değildir; örneğin, siprofloksasin, kinolon olarak norfloksasin ile 7-piperazin ve klinafloksasin ve bir kinolon olarak tosufloksasinin7-pirolidin ile oldukça ilişkili olduğu gözlemlenmiştir. epilepsi ile.

Florokinolonların epileptojenik potansiyeli, steroidal olmayan antiinflamatuar ilaçların (NSAID'ler) eş zamanlı kullanılmasıyla arttırılır. Üstelik bu antibiyotikler BBB'den geçerek eozinofilik menenjiti tetikler.

Nörotoksisite için risk faktörleri arasında yaşlılık, hipoksemi, önceden var olan merkezi sinir sistemi hastalıkları, elektrolit bozukluğu, tirotoksikoz ve böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu yer alır. Hemodiyaliz, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kinolon tedavisiyle ilişkili ensefalopati için yararlı bir tedavi olabilir [27,49,72,99,108-110].

4.11. Diğer Antibakteriyel Ajanlar (Kloramfenikol, Nitrofurantoin, İzoniazid, Ethambutol, Sikloserin)

Kloramfenikol, ilk kez 1947 yılında Streptomyces venezuelae'den izole edilen geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Yan etkileri ve sıklıkla görülen antimikrobiyal direnç nedeniyle günümüzde kullanımı sınırlıdır. Yalnızca daha az potansiyel olarak tehlikeli ilaçların etkisiz olduğu veya kontrendike olduğu ciddi enfeksiyonlarda kullanılmalıdır.

Bu ilacı alan hastalarda baş ağrısı, hafif depresyon, zihinsel karışıklık ve deliryum tanımlanmıştır. Genellikle uzun süreli tedavi sonrasında optik ve periferik nörit rapor edilmiştir. Böyle bir durum meydana gelirse, ilaç derhal kesilmelidir [26]. Sentetik bir nitrofuran türevi olan nitrofurantoin, 1952'den beri komplike olmayan alt idrar yolu enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır.

E. coli ve birçok gram negatif organizmaya karşı etkilidir. Nitrofurantoin tedavisi periferik nöropati, baş dönmesi, vertigo, diplopi, serebellar disfonksiyon ve intrakraniyal hipertansiyon gibi nörotoksisite etkileriyle ilişkilendirilmiştir. Bunlar özellikle kadın ve yaşlı hastalarda görülmektedir. Etiyoloji akson kaybına bağlanmaktadır [111].

Tüberküloz tedavisinde kullanılan izoniazid, siklo-serin ve etambutol ilaçları hem merkezi hem de periferik nöropatiye neden olabilir. İzoniazid uygulamasına periferik nöropati, psikoz ve nöbetler eşlik edebilir. GABA sentezi ile izoniazidin etkileşiminin önemi, piridoksal-5 fosfatın inhibisyonu yoluyla nöbetlerin etiyolojisinde vurgulanmaktadır.

Bu bileşik, glutamik asit dekarboksilazın enzimatik aktivitesi için bir kofaktördür, böylece GABA konsantrasyonunu azaltır ve nöbet duyarlılığını arttırır. İlacın terapötik dozlarından sonra da status epileptikus gözlendi. Siklo-serin, anksiyete, ajitasyon, depresyon, psikoz ve nadiren nöbetler gibi nöropsikiyatrik advers olayların nedeni olabilir.

Psikiyatrik ve merkezi sinir sistemi yan etkilerinin sıklığı sırasıyla %5,7 ve %1,1'dir. İlacın yüksek plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili olabilirler. Siklo-serin kan-beyin bariyerini geçer ve GABA üretimini azaltır. N-metil-d-aspartatereseptörlere bağlanır ve bu kısmen yaygın olarak ilişkili nörotoksisiteyi açıklar.

Siklo-serin için önerilen dozajda (günde bir kez 250 ila 500 mg), nörotoksisite hafiften şiddetliye kadar değişebilir ve bazı vakalarda psikoza ve tedavinin kesilmesine neden olabilir. Eş zamanlı alkol kullanımı psikoz ve nöbet gelişme riskini artırır. Etambutol tedavisinin bir başka komplikasyonu da optik sinir nöropatisi olabilir.

Bu doza bağlıdır ve en düşük risk < 15 mg/kg toplam günlük dozlardadır. Risk faktörleri arasında ileri yaş, hipertansiyon, böbrek yetmezliği ve tedavi süresi yer almaktadır. Semptomlar, ilaca başlandıktan birkaç ay sonra gözlenen görme keskinliğinde azalma, diskromatopsi ve merkezi veya orta-merkez görme alanı kayıplarının kademeli olarak başlamasıyla kendini gösterir.

Bunlar muhtemelen mitokondrinin neden olduğu papiller demet disfonksiyonu ile ilişkilidir [27,99,112]. Özetlemek gerekirse, antibiyotiklerin nörotoksik yan etkilerine katkıda bulunan mekanizmalar çok sayıdadır ve bu ilaçların belirli bir sınıfına özgüdür. Bunlar aşağıdaki Tablo 3'te özetlenmiştir.

5. Antibiyotiğe Bağlı Nörolojik ve Psikiyatrik Oluşumların Sıklığını ve Şiddetini Azaltma Yöntemleri

Modern optimal antibiyotik tedavisi, ilacın etki mekanizmaları, farmakokinetik özellikleri, yan etkileri, risk faktörlerinin, özellikle de hafife alınan nörotoksisitenin, dozlamayı sınırlayan toksisite eşiklerinin, enfeksiyon bölgesinin ve antibiyotik penetrasyonunun tanımlanması ve etkilerinin sonuçlarının dikkatli bir şekilde izlenmesi hakkında kapsamlı bilgi gerektirir.

Hastaların klinik durumlarının kontrol edilmesi ve ilaçların vücuttan atılmasından sorumlu organların etkinliğinin incelenmesi gerekmektedir. Böbrek yetmezliğinin erken tanınması, antibiyotik uygulamasıyla ilişkili nörolojik ve psikiyatrik semptomların sıklığını veya şiddetini azaltabilir. EEG, konvülsif olmayan status epileptikus (NCSE) ve ensefalopati şeklindeki ilaç komplikasyonları arasında ayrım yapılmasına yardımcı olabilir. Bazen antikonvülsan ilaçların geçici olarak kullanılması gerekebilir.

Polimiksin tedavisine eşlik eden miyastenik sendrom, solunum bozukluğunun derecesine bağlı olarak solunum desteği gerektirebilir. Antibiyotiğe bağlı nörotoksisite gözlenirse, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda hemodiyaliz veya hemofiltrasyon gerekebilir [26,113]. Son yıllarda, farmakokinetik ve farmakodinamik (PK/PD) modellemeye dayalı olarak antibiyotik tedavisinin optimizasyonunun arttırılmasına büyük önem verilmiştir [114– 117].

Antimikrobiyal tedavinin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için üç temel oran geliştirildi: Cmax/MIC (minimum inhibitör konsantrasyon), T > MIC ve AUC24/MIC. Konsantrasyona bağlı antibiyotikler aminoglikozidleri ve metronidazolü içerir. Etkinliği en iyi şekilde zirve konsantrasyonu (Cmaks) ile MİK arasında ilişkilidir. Amikasin/gentamisin etkinliği için klinik PK/PD hedefi Cmax/MIC'dir. 8-10'dan büyük veya buna eşittir, amikasin toksisitesi için klinik PK/PD eşiği Cmin > 5 mg/L ve gentamisin için > 1 mg/L'dir.

The group of antibiotics whose effectiveness is determined by the time the concentration remains above the MIC of the bacterial pathogen include penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams, macrolides (erythromycin, clarithromycin), linezolid. Clinical PK/PD target for carbapenems/penicillin efficacy is 50–100% fT>MİK, sefalosporinler için %45-100, meropenem nefro veya nörotoksisitesi için klinik PK/PD eşiği Cmin > 44,5-64 mg/L, sefepimin nörotoksisitesi Cmin 20-22 mg/L'den büyük veya buna eşittir, piperasilin için Cmin > 64 –361 mg/L.

Etkinliğin en iyi belirleyicisinin 24 saatlik bir süre boyunca konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (AUC24) / MİK oranı olduğu, zamana bağlı bir bileşene sahip konsantrasyona bağlı antibiyotikler arasında glikopeptitler, oksazolidinonlar, florokinolonlar, polimiksinler, daptomisin, azitromisin, ve tigesiklin.

Vankomisin etkinliği için klinik PK/PD hedefi AUC{{0}}–24/MIC'dir. 400'den büyük veya ona eşit, toksisite eşiği AUC0–24 > 700 mg·saat/L,Cmin > 20 mg/L [118]. Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, özellikle yoğun bakım hastalarında antibiyotik tedavisini optimize etmek için iki yöne izin vermiştir: terapötik ilaç izleme (TDM) temelinde doz ayarlaması veya daha yüksek başlangıç ​​ve bakım dozları kullanılarak veya uzun süreli veya sürekli infüzyonlar kullanılarak ilaç dozajının değiştirilmesi [119-121] .

+TDM, biyolojik bir sıvıdaki (tipik olarak plazma) ilaç konsantrasyonlarının ölçümü, dar bir terapötik indekse sahip, konsantrasyonları ve farmakolojik etkileri arasında tanımlanmış bir ilişki olan, bireyler arası ve/veya kişiler arası önemli farmakokinetik değişkenliğe sahip, belirlenen hedefli ilaçlar için özellikle önemlidir. Çok sayıda ilaç komplikasyonunun ve diğer ilaçlarla etkileşimlerin nedeni olan konsantrasyon aralığı, uzun tedavi süresi, terapötik yanıt ve/veya toksisitenin farmakodinamik belirteçlerinin bulunmaması ve uygun maliyetli ilaç tahlillerinin mevcudiyeti (hassas, doğru, son derece seçici biyoanalitik tahlil yöntemleri) ilaç ölçümü).

Aminoglikozitler ve vankomisin, beta-laktam antibiyotikler, özellikle piperasilin ve meropenem için yaygın olarak kullanılmaktadır ve giderek yaygınlaşmaktadır [113,122,123]. İlaç konsantrasyonunun yalnızca tamamlayıcı olduğunu ancak klinik kararın yerine geçmediğini ve laboratuvar değerini değil, bireysel hastayı tedavi ettiğimizi hatırlamak önemlidir.Imami ve ark. 2013 ve 2015 yılları arasında Sidney'deki St Vincent Hastanesi'nde hastaneye yatırılan potansiyel olarak nörotoksik antibiyotiklerle tedavi edilen bir dizi hasta vakasını geriye dönük olarak inceledi.

Nörotoksisite, nefrotoksisite, hepatotoksisite ve Clostridium difficile enfeksiyonlarına ilişkin olumsuz olaylar değerlendirildi. İlaç konsantrasyonlarının (piperasilin, meropenem, fluo-kloksasilin) ​​ölçümlerine dayanarak bunların komplikasyonla doğrudan ilişkisi gösterilmiştir. Piperasilin için nörotoksisite riskinin %50 olduğu sınır değerin Cmin > 361,4 mg/L, meropenem için > 64,2 mg/L ve flukloksasilin için > 125,1 mg/L olduğu belirlendi.

Bu nedenle, özellikle nörolojik komplikasyon riski yüksek olan hastalarda bu antibiyotiklerin konsantrasyonlarının ölçülmesi, kullanımlarını optimize etmenin bir yöntemidir [124].

Oda ve ark. nörolojik komplikasyonları önlemek amacıyla pnömonili kişilerde dozu azaltmak için sefepim konsantrasyonu ölçümüyle birlikte Bayesian tahmin hesaplamalarının kullanıldığı bir vakayı bildirdi. Her 8 saatte bir 1.0 g'lık doz aldıktan sonra hastada beşinci günde afazi gelişti. Serumdaki ilaç konsantrasyonu ölçümü, önerilen değerden (22-35 mg/L) 2-3 kat daha yüksek olan 71,3 mg/l'yi gösterdi.

Bayesian farmakokinetik hesaplamaları, dozun her 12 saatte bir 0,5 g'a düşürülmesi gerektiğini gösterdi.

3 gün sonra nörolojik semptomlar düzeldi ve tedaviye başarıyla devam edildi [125]. Smith ve ark. ve ciddi toplum kökenli pnömoni, septik şok ve çoklu organ yetmezliği tanısıyla yoğun bakım ünitesine kabul edilen 82- yaşında bir hastayla ilgiliydi. Sefepim uygulandıktan sonra hastada konvülsiyonlar gelişti.

Kan ve beyin omurilik sıvısı ilaç konsantrasyonları ölçüldü ve yüksek değerler bulundu. Doz ayarlamaları ve incefepim seviyelerinin azalmasının ardından nöbetler azaldı [126]. 2020'de, yoğun bakım ünitelerinde antibiyotikler, antifungal ve antiviral ilaçlarla ilgili TDM kullanımına ilişkin bir uzman tartışma panelinin özeti yayınlandı.

Klinik uygulama açısından bakıldığında, ilaçların TDM kontrolü altında dozlanmasının aminoglikozidler, vorikonazol ve ribavirin için faydalı olduğu vurgulanmıştır. Bazı antibiyotiklerin tedavi aralıkları tanımlanmıştır. Kritik hastalarda aminoglikozitler, beta-laktam antibiyotikler, linezolid, teikoplanin, vankomisin ve vorikonazol ile tedavi için TDM'nin rutin kullanımı önerilmiştir. Yazarlar, ilaç konsantrasyonu izlenen tedavinin ilk kez 1940'larda kullanılmasına rağmen, özellikle komorbiditeleri ve çoklu organ bozuklukları olan hastaların tedavisinde hala küresel olarak tek tip bakım standartlarının geliştirilmesini gerektirdiğini belirtmişlerdir [118].

Barreto ve arkadaşları tarafından yapılan sistematik bir incelemeye göre, klinik gözlemler, kritik hastalarda beta-laktam antibiyotik düzeylerinin izlenmesi gerektiğini ve dozlar arasındaki sürenin en az yarısında önerilen minimum konsantrasyonların MİK'den daha yüksek olması gerektiğini göstermiştir. Serbest ilaç fraksiyonunun tedavinin ilk 48 saati boyunca ölçülmesi tavsiye edilir ve kan kültürü sonuçları alınmadan önce en muhtemel patojenin MİK sınır değerinin üzerinde olmalıdır.

Bu konsantrasyon, dozlar arasındaki tüm süre boyunca korunmalıdır ve bu sürenin sonunda minimum konsantrasyon, mikrobiyolojik kültürlerde elde edilen patojenin gözlenen MİK'inin 1-2 katı değerine ulaşmalıdır. Nörotoksisitenin aynı zamanda doza en fazla bağımlı olan olumsuz olay olduğu da gösterilmiştir, ancak bu komplikasyonun meydana gelmesinin muhtemel olduğu konsantrasyonun üzerinde doğrudan kanıt henüz mevcut değildir [127].

2017 yılında yayınlanan, standart dozda sürekli piperasilin infüzyonuna başlamadan önce herhangi bir nörolojik anormalliği olmayan yoğun bakım ünitesine kabul edilen ve serum piperasilin tayinine tabi tutulan 53 hastayı içeren retrospektif bir kohort çalışması, 23 hastada piperasilin nedenli nörolojik bir bozukluk geliştiğini gösterdi. kronolojik ve semiyolojik olarak tutarlıdır. Diğer değişkenlerden bağımsız olarak minimum 157,2 mg/L konsantrasyon değeri %96,7 özgüllük ve %52,2 duyarlılıkla nörotoksisitenin ortaya çıkmasına etken olmuştur.

Bu, eğer hastada bu antibiyotiğe daha az duyarlı patojenler varsa, antibiyotik tedavisinde sınırlama oluşturabilecek bir olgudur [128]. Antibiyotik tedavisinin optimizasyonu aynı zamanda yerel ihtiyaçlara göre uyarlanmış kılavuzların kullanılmasını ve tıbbi personelin bunlara bağlı kalmasını gerektirir. Ne yazık ki, çok merkezli bir çalışma, Avrupa'daki hastanelerdeki antibiyotik kullanımının %37,8'inin bu kısıtlamaya uymadığını göstermiştir. Antimikrobiyal yönetim programları umut verici bir stratejidir. Yöntemlerden biri farmakokinetik doz nomogramıdır.

Bu, bir ortak değişkenin (örneğin ağırlık) ilaca maruz kalma hedefi (örneğin konsantrasyon) üzerindeki etkisini açıklar. TDM ile birleştirilebilir. Antimikrobiyallerin terapötik ilaç izleme sonuçlarını enfeksiyon bölgesi, hastanın patofizyolojik özellikleri ve potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri hakkında yorumlayan klinik farmakolog tarafından verilen klinik farmakolojik tavsiye, kişiselleştirilmiş tedavide çok önemlidir. 129,130].

Profesyoneller arası ekip, antimikrobiyal reçeteleri izleyerek ve tavsiyelerde bulunarak veya tıp ve hemşirelik personeline eğitim vererek önemli bir rol oynayabilecek bir klinik eczacıyı içermelidir çünkü hastaneye yatırılan hastaların yaklaşık %50'si en az bir antibiyotik alır ve vakaların %20-30'si antibiyotik alır terapi gereksizdir. Klinik eczacı müdahalesi, antibiyotiklerin uygun kullanımını arttırmada ve toksisitelerini azaltmada etkilidir ve bu da hasta bakımını iyileştirebilir. Üstelik bunların yalnızca klinik değil, mali sonuçlar üzerinde de olumlu etkisi vardı [131-135].

6. Antibiyotiklerin Nöroprotektif Etkisi

Son yıllarda eski, iyi bilinen ilaçlar yeni endikasyonlarda giderek daha fazla kullanılmaya başlanmıştır. Böyle bir stratejiye "ilaçların yeniden konumlandırılması", "ilaçların yeniden yönlendirilmesi" veya "eski ilaçlar için yeni kullanım alanlarının bulunması" adı verilmektedir. Yeni ilaç geliştirmeye yönelik etkili ve uygun maliyetli bir yoldur. Antibiyotikler ayrıca anti-amiloidojenik ve antiinflamatuar özellikleri açısından da araştırılmaktadır.

Devam eden gözlemlerin sonuçları, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı veya multipl skleroz için antibiyotik kullanımının olası olduğunu göstermektedir. Tetrasiklinler ve özellikle doksisiklin bu alanda ümit vericidir. Bunların Alzheimer hastalığında kullanımına olan ilgi, tetrasiklinlerin -amiloid peptidinin (A) agregasyonunu inhibe edebildiğinin keşfedildiği 2000'li yılların başlarına kadar uzanmaktadır.

Ayrıca anti-oksidatif ve anti-apoptotik aktivitelere sahiptirler [136-138]. Birçok çalışma, uzun etkili, yarı sentetik bir tetrasiklin olan minosiklin'in nörotrofik, anti-inflamatuar, antioksidan ve anti-apoptotik etkilerini doğrulamıştır. Bu antibiyotik, yüksek lipofiliklik ile karakterize edilir ve kan-beyin bariyerine kolayca nüfuz edebilir, uzun bir yarı ömre sahiptir ve mükemmel doku penetrasyonuna sahiptir.

Mikroglia hücrelerinin reaktivitesini değiştirir, inflamatuar süreçlere karşı koyar ve merkezi sinir sistemindeki nörodejeneratif süreçleri azaltır. Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, multipl skleroz, nöropatik ağrı, felç, hipoksik-iskemikensefalopati ve hipomiyelinasyonun tedavisinde etkinliği deneysel modellerde kanıtlanmıştır. Beyaz maddeyi ve hipokampal lezyonları azalttığı ve serebral kan akışını iyileştirdiği gösterilmiştir.

İlaç, kemokin CCL2,IL-1, IL-6, TNF- ve iNOS'un aktivitesinin arttırılmasından sorumlu pro-inflamatuar belirteçlerin ekspresyonunu azaltır. Minosiklin, kaspaz inhibisyonu ile ortaya çıkan antioksidan ve antiapoptotik özelliklere sahiptir. Buna karşılık, seftriaksonun astrositik glutamat taşıyıcı 1'in (GLT-1) ifadesini arttırdığı, beyni glutamattan arındırarak eksitotoksisiteyi ve nöroinflamasyonu azalttığı bulundu.

Sinaptik boşlukta bu bileşiğin sürekli yüksek miktarlarının nörodejeneratif hastalıklara ve iskemik felce katkıda bulunabileceği vurgulanmalıdır [139]. Oksidatif durum ve nöroinflamasyon belirteçlerini etkiler [138]. Rifampisin aynı zamanda beyin üzerinde koruyucu etkisi birçok deneysel çalışmada ortaya konmuş geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.

Etki mekanizması, serbest oksijen radikalleri, tau ve A protein birikimi, mikroglial aktivasyon ve apoptotik kaskadlar üzerinde inhibitör etkiyi içermektedir [140]. Antibiyotiklerin nöroproteksiyonda kullanımı umut vericidir ve nörodejeneratif hastalıklar için yeni potansiyel tedavi seçenekleri yaratır, ancak sadece laboratuvar modellerinin değil aynı zamanda insan deneklerin de kullanıldığı daha birçok çalışmaya ihtiyaç vardır.

7. Sonuçlar

Sinir sisteminin, hücrelerinin, yapısının ve fonksiyonunun kurtarılmasına, iyileşmesine veya yenilenmesine yol açan nöroprotektif ilaçlarla ilgili çalışmalar uzun yıllardan beri devam etmektedir. Bunlar üç ana stratejiye dayanmaktadır: yeni ilaçların sentezi, henüz tanımlanamayan özelliklere sahip doğal ürünlerin kullanılması ve "ilacın yeniden konumlandırılması" veya "ilacın yeniden profillenmesi" adı verilen, mevcut ilaçlara dayalı tedaviler geliştirme girişimleri.

Bu tür ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik profili zaten bilindiğinden ve böyle bir stratejiye harcanan çaba, yeni ilaçların geliştirilmesiyle kıyaslanamayacak kadar az zaman ve maliyet gerektirdiğinden, ikinci alan dikkat çekmeye değer görünmektedir. Ne yazık ki bu kolay bir iş değil çünkü sinir sistemi hasarını düzenleyen pek çok nörokimyasal modülatör var. Klinik çalışmalar sıklıkla bunların etkinliğini göstermede başarısız olur ve kullanılan dozların toksik olduğu kanıtlanır [141].

Sinir sistemi fonksiyon bozukluğu olan hastalar da hem etiyoloji hem de yaş vb. açılardan oldukça heterojen bir gruptur ve ayrıca çeşitli risk faktörlerinin yükünü taşırlar. Deneysel modeller klinik koşullardan da önemli ölçüde farklılık göstermektedir. Bu tür ilaçların geliştirilmesi sinir sistemi hastalıklarının etiyoloji ve patogenezinin daha iyi anlaşılmasını gerektirmektedir. Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, felç ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda gözlenen nöronal dejenerasyondan sorumlu süreçlerin çoğundan nöroinflamatuar mekanizmaların sorumlu olabileceğine inanılmaktadır. Bunlar şüphesiz 21. yüzyıl tıbbı için önemli bir sağlık sorunu ve zorluk teşkil ediyor.

Antibiyotikler de bu açıdan araştırılıyor ve umut verici gözlemsel sonuçlar, bunların sadece enfeksiyon önleyici ilaçlardan ziyade nöroprotektif olarak kullanılması için yeni potansiyel yollar sağlıyor. Rifaximin şu anda bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler ile nöropsikiyatrik hastalıklar arasındaki ilişkiye dayanan faz II klinik deneylerindedir. Alzheimer hastalığı olan kişilerde kandaki amonyak düzeylerini ve/veya bağırsak bakterileri tarafından salgılanan proinflamatuar sitokin düzeylerini azaltarak hafızayı ve günlük işleyişi iyileştirebileceği varsayılmaktadır [142].

Öte yandan antibiyotik tedavisi sırasında nörotoksisite olasılığına dikkat etmek çok önemlidir. Nörotoksisite riskinin yüksek olduğu hastaların çok yönlü izlenmesi, şiddetini önlemek veya azaltmak için gereklidir. Yukarıda anlatıldığı gibi nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır. Antimikrobiyal ilaçların etkisi altında sinir sistemi işlev bozukluğundan sorumlu mekanizmaların aydınlatılmasına yönelik çok yönlü araştırmaların yapılması da gereklidir.

Etkili bir antimikrobiyal etki elde etmek ve aynı zamanda ilaca bağlı komplikasyonları tetiklememek için, antibiyotik ve tedavi seçimi klinik tanıya, hastadan izole edilen patojenlere veya bir popülasyonda spesifik bir enfeksiyona en sık neden olan patojenlere ve bunların antibiyotiklere olan duyarlılığına bağlıdır. hastada mevcut olan eşlik eden hastalıklar (geçmişteki hastalıklar, kronik hastalıklar, böbrek veya karaciğer fonksiyon bozuklukları, yaş, alerjiler vb. dikkate alınarak) ve antibiyotiğin özellikleri (farmakodinamik, farmakokinetik, olası yan etkiler, toksisite).

Yazar Katkıları: Kavramsallaştırma, MH ve AW-H.; metodoloji, MH ve AW-H.; kaynaklar, MH, LD ve AW-H.; yazma-orijinal taslak hazırlama, MH, LD, ve AW-H.;yazma-inceleme ve düzenleme, MH, LD, AW-H.; denetim, LD ve AW-H.; proje yönetimi, MH, LD; finansman alımı, AW-H. Tüm yazarlar makalenin yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu araştırma herhangi bir dış finansman almamıştır.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Hutchings, MI; Truman, AW; Wilkinson, B. Antibiyotikler: Geçmiş, bugün ve gelecek. Curr. Görüş. Mikrobiyol. 2019, 51, 72–80.[CrossRef] [PubMed]

2. Aminov, RI Antibiyotik çağının kısa tarihi: Alınan dersler ve geleceğe yönelik zorluklar. Ön. Mikrobiyol. 2010, 1, 134.[CrossRef]

3. Gould, K. Antibiyotikler: Tarih öncesinden günümüze. J. Antimikrobiyal. Kemoterapi. 2016, 71, 572–575. [CrossRef] [PubMed]

4. Ventola, CL Antibiyotik direnci krizi. Bölüm 1: Nedenler ve tehditler. Eczane. Orada. 2015, 40, 277–283.

5. Levy, SB; Marshall, B. Dünya çapında antibakteriyel direnç: Nedenler, zorluklar ve yanıtlar. Nat. Med. 2004, 10, S122–S129.[CrossRef]

6. Schatz, SN; Weber, RJ Olumsuz İlaç Reaksiyonları. PSAP 2015 Kitap 2'de CNS/Eczacılık Uygulaması: Farmakoterapi Öz Değerlendirme Programı; Murphy, JE, Lee, MW-L., Eds.; Amerikan Klinik Eczacılık Koleji: Lenexa, KS, ABD, 2015; s. 5–22.

7. Coleman, JJ; Pontefract, SK Olumsuz ilaç reaksiyonları. Klin. Med. 2016, 16, 481–485. [ÇaprazRef]

8. Edwards, IR; Aronson, JK Olumsuz ilaç reaksiyonları: Tanımlar, tanı ve yönetim. Lancet 2000, 356, 1255–1259.[CrossRef]

9. Zagaria, MAE Antibiyotik tedavisi: Olumsuz etkiler ve dozaj hususları. ABD Eczanesi 2013, 38, 18–20.

10. Mohsen, S.; Dickinson, JA; Somayaji, R. Antimikrobiyal tedavilerin toplum pratiğindeki olumsuz etkilerine ilişkin güncelleme. Can.Fam. Fizik. 2020, 66, 651–659.

11. Granowitz, EV; Brown, RB Antibiyotik advers reaksiyonları ve ilaç etkileşimleri. Kritik. Bakım Kliniği. 2008, 24, 421–442. [CrossRef][PubMed]12. Demler, TL İlaca bağlı nörolojik durumlar. ABD Eczanesi 2014, 39, 47–51.

For more information:1950477648nn@gmail.com