Japon Topluluğu Temelli J-MICC Çalışmasında Mendel Randomizasyonu Kullanılarak Yüksek Hassasiyetli C-reaktif Protein ile Böbrek Fonksiyonu Arasındaki İlişkinin Değerlendirilmesi
Mar 04, 2024
SONUÇLAR
Tablo 1'de temel bilgiler gösterilmektedirCRP ve eGFR veri kümelerinin özellikleri. Katılımcıların ortalama yaşları, CRP veri seti (55,5; standart sapma [SD], 9,6) ile eGFR veri seti (55,1; SD, 9,2) arasında anlamlı bir farklılık göstermedi ve her iki veri setinde de deneklerin neredeyse yarısı kadındı (CRP: %64,7 ve eGFR: %53,4. hs-CRP düzeyleri ve eGFR'nin medyan ve çeyrekler arası aralığı [IQR] 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) ve 77,2 mL idi =dak=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).
BÖBREK İŞLEVLERİNE YÖNELİK %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK SİSTANŞ EKSTRATINI ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYIN
Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:
E-posta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
Araçsal değişkenler ile temel hs-CRP arasındaki ilişkiler
Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (sırasıyla 14,8 ve 22,5), bu da iki IV'ün uygunluk varsayımına yönelik bir kriteri karşıladığını gösterdi. IVCRP'deki dört SNP ve IVAsian'daki üç SNP, hs-CRP'deki varyasyonun sırasıyla %3,4 ve %3,9'unu açıkladı.
hs-CRP ve eGFR arasındaki ilişkiye yönelik geleneksel analiz
MR analizinden önce hs-CRP ile eGFR arasındaki kesitsel ilişki için geleneksel istatistiksel analizi gerçekleştirdik. Hem hs-CRP hem de eGFR'de mevcut olan 1.598 katılımcı arasında ln(hs-CRP), ln(eGFR) (=−0.{{10} ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi. }15; %95 güven aralığı [GA], −0,024 ila −0,007; P=3,26 × 10−4), cinsiyet, yaş ve çalışma bölgelerine göre ayarlama yapıldıktan sonra. ln(hs-CRP) ve ln(eGFR) arasındaki ilişkinin dağılım grafiği şekil 2'de gösterilmektedir.
İki örnek
MR analizi IVCRP kullanılarak genetik olarak belirlenen hs-CRP, IVW yönteminde eGFR ile anlamlı düzeyde ilişkili değildi (ln(hs-CRP'deki 1 birim artış başına tahmin)=0.000; %95 GA, −0.019 ila 0.020; P {{10}}.97) (Şekil 1, siyah bloklar). IVW yöntemindeki sonuçla tutarlı olarak, WM yönteminde herhangi bir nedensel ilişki bulunamadı (ln(hs-CRP)'deki 1 birimlik artış başına tahmin)=−0.0{{ 39}}3; %95 CI, −0.019 ila 0,014, P=0,77) ve MR-Egger yöntemi (ln(hs) cinsinden 1 birim artış başına tahmin -CRP)=-0,008; %95 GA, -0,058 - 0,042; P=0,75). MR-Egger yönteminde tahmin edilen engellemenin sıfır olması muhtemeldir (tahmin, 0,003; %95 GA, -0,011 ila 0,016; P=0,71). IVCRP kullanan dağılım grafiği eŞekil 3A olarak sağlanmıştır
Şekil 1. İki farklı IV (IVCRP ve IVAsian) kullanılarak yapılan iki örnekli MR çalışmasının sonuçları. hs-CRP (X) ile eGFR (Y) arasındaki nedensel ilişki üzerindeki etki büyüklükleri üç farklı MR yöntemiyle tahmin edildi. eGFR'ye ilişkin tahminler, log(hs-CRP)'deki 1 birimlik artış başına gösterilmektedir. Kırmızı bloklar ve düz çizgiler tahminleri ve IVAsian kullanılarak %95 GA'yı gösterirken, siyah bloklar ve düz çizgiler tahminleri ve IVCRP kullanılarak %95 GA'yı gösterir. GA, güven aralığı; eGFR, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; hs-CRP, yüksek hassasiyetli C-reaktif protein; IV, araçsal değişken; MR, Mendel rastgeleleştirmesi.
TARTIŞMA
Bir Japon popülasyonunda MR yaklaşımlarını kullanarak genetik olarak belirlenmiş inflamasyon ile böbrek fonksiyonu arasındaki nedenselliği değerlendirdik. Bu çalışmada farklı genetik araçlar (IVCRP ve IVAsian) olarak dört ve üç SNP kullandık. İki örnekli MR analizinde hs-CRP'ye yönelik iki araçsal değişkenin hiçbiri eGFR düzeyleriyle ilişkilendirilmedi. Bu sonuçlar, bu popülasyonda hs-CRP ve eGFR arasında anlamlı bir nedensel ilişki olmadığını ortaya koydu.
IVCRP'nin eGFR ile önemli ölçüde ilişkili olmadığını bulduk; bu, genetik olarak belirlenmiş inflamasyon ile böbrek fonksiyonu arasında nedensel bir ilişki olmadığını gösterir. Bu çalışmada, CRP geni içindeki dört SNP'yi (rs3093077, rs1205, rs1130864 ve rs1800947) araçsal değişkenler olarak kullandık. Önceki bir çalışma, bu dört SNP'nin, CRP genindeki bir dizi etiketleme SNP'si olarak seçildiğini bildirmiştir.17 Kafkasyalılarda yapılan önceki MR çalışmalarından biri, genetik olarak belirlenmiş CRP'nin, kreatinin bazlı eGFR ile anlamlı düzeyde ilişkili olmadığını bildirmiştir (=0 0,004; %95 GA, -0,01 ila 0,02). İlginç bir şekilde, önceki çalışmada bu çalışmadakiyle aynı SNP seti (IVCRP) kullanılmıştı ve IV'ün eGFR üzerindeki etki büyüklüğü bu çalışmada gözlemlenene benzerdi. Bu nedenle, genetik olarak belirlenen CRP seviyeleri ile eGFR arasındaki bu önemsiz ilişkinin farklı etnik gruplar arasında tutarlı olması muhtemeldir.
IVCRP'deki SNP'ler başlangıçta Avrupa kökenli bireyler arasından seçildi. Üstelik Asyalı popülasyondaki CRP düzeyinin Kafkasyalılara göre daha düşük olduğu iyi bilinmektedir.31 Bu nedenle Asyalılara özel IV geliştirmeye çalıştık ve bulunan üç CRP ile ilişkili SNP'yi (rs3093068, rs7553007 ve rs7310409) seçtik. Asya popülasyonlarındaki önceki GWAS'ta.18-20 Ancak, çalışma popülasyonunda IVAsian'ın eGFR ile ilişkili olduğuna dair hiçbir kanıt bulunamadı.
IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >Şekil 10), sonuçların uygunluk varsayımı açısından ampirik olarak doğrulanması muhtemeldir. Böbrek fonksiyonlarıyla ilişkili olmayan en önemli SNP'leri CRP'nin IV'leri olarak benimsediğimiz göz önüne alındığında, genetik olarak belirlenmiş CRP'nin böbrek hastalığı riski üzerindeki katkıları, bu karmaşık hastalığın çoklu risk faktörleriyle karşılaştırıldığında nispeten sınırlı olabilir.32 ,33
MR analizi için diğer bir temel varsayım, hariç tutma kısıtlaması varsayımıdır.34 Bu metodolojik inceleme, bu varsayımı ihlal eden birden fazla senaryo (örneğin, yetersiz fenotip tanımı ve zamanla değişen maruz kalma) sağlamıştır. Yetersiz fenotip tanımı ve ölçüm hatası senaryoları için maruz kalma değişkeni olarak hs-CRP seviyelerini kullandık. Bu, maruz kalmanın açık bir tanımıdır ve ankete dayalı fenotiplemeye kıyasla daha az ölçüm hatasına yol açabilir. LD'nin varlığına ilişkin bir senaryo için, sorunu yeterince ele almış gibi görünen LD'deki SNP'lerden herhangi birini dikkatlice hariç tuttuk. Zamanla değişen maruz kalma ve ters nedensellik senaryoları birbiriyle yakından ilişkilidir ve genellikle maruziyete ilişkin verilerin sonuçların teşhisi sonrasında toplandığı geriye dönük vaka kontrol çalışmaları için endişe vericidir. Yukarıda olduğu gibi, bu sorunları yeterince ele aldık veya analizimizin bu senaryoları karşılama konusunda önemli bir olasılığı yok. Bu senaryolara ek olarak yatay pleiotropi, dışlama kısıtlaması varsayımını ihlal edebilir. IVAsian yalnızca CRP geninde değil HNF1A'da da SNP'lerden oluşuyordu. Önceki çalışmalar HNF1A'daki SNP'nin başka pleiotropilere sahip olabileceğini öne sürse de,35-37 bu çalışmadaki duyarlılık analizleri (MR-Egger ve WM yöntemleri), IVW tahmininin ortalama yatay pleiotropik etki (yönlü pleiotropi olarak bilinir) tarafından önyargılı olmadığını göstermektedir.
Bu çalışmanın temel gücü, Asya popülasyonlarına özel IV'ü kullanmamızdır. CRP seviyesinin her popülasyonda farklı olduğu göz önüne alındığında, IVAsian'ın oluşturulması Asya popülasyonunda nedensel çıkarıma anlamlı bir yaklaşım sağlayabilir. Bu çalışmanın tartışılması gereken sınırlılıkları da vardır. Öncelikle bu çalışmada IVAsian'ı oluşturduk ancak ilişkiyi yalnızca Japon popülasyonunda araştırdık. Bu nedenle bu sonucun Asyalı gruplar arasında tutarlı olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Bu ilişkinin diğer Asya popülasyonlarında incelenmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. İkincisi, IV'lerde kullanılan SNP'lerin sayısı azdı. Her iki IV de MR'da IV'ün uygunluk varsayımını karşıladı ancak nispeten zayıftı. Kan CRP seviyelerindeki nispeten düşük değişkenlik ve bakteriyel enfeksiyonlar veya kalıtsal CRP seviyelerinden kaynaklanmayan diğer inflamatuar hastalıklar gibi insan ortamlarında CRP'nin diğer bazı belirleyicilerinin varlığı göz önüne alındığında, genetik olarak belirlenen kan CRP seviyelerinin katkısı sınırlı olabilir. insan böbrek hastalığının gelişimi. Potansiyel olarak IV'teki SNP'lerin sayısı ne kadar büyük olursa, maruz kalmanın açıklanan varyansı da o kadar büyük olur. Aksine IV'teki SNP'lerin artmasıyla birlikte pleiotropik etkiler de artacaktır. Yakın tarihli bir makalede, bir araştırmacı pleiotropik etkileri olan SNP'lerin hariç tutulmasına gerek olmadığını öne sürdü.37,38 Ancak bu çalışmada, açıklayıcı oran (yani IV'teki SNP sayısı) yerine CRP genindeki SNP'lerin seçilmesine öncelik verdik. ). Gelecek çalışmalarda IV seçimi daha önemli olacaktır. Üçüncüsü, Asya popülasyonlarında çalışmanın örneklem büyüklüğü nispeten büyüktü, ancak bu örneklem büyüklüğü iki örnekli MR için sınırlı güce yol açabilir (eMateryaller 1). Bu nedenle sonucun daha büyük bir veri kümesinde doğrulanması gerekir. Ayrıca geleneksel analizde tahmin edilen katsayı MR yöntemlerinin güven aralıkları içerisinde yer aldığından hs-CRP ile eGFR arasında nedenselliğin olmadığı sonucuna varmak zordur. Sonuç olarak, mevcut MR analizleri hs-CRP ile böbrek fonksiyonu arasındaki nedensel ilişkiyi araştırdı. İki farklı IV ile yaptığımız iki örnek MR analizi, bu popülasyonda hs-CRP'nin eGFR üzerinde nedensel bir etkisini desteklemedi.
TEŞEKKÜRLER
Yazarlar, genotipleme konusundaki yardımları için Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi ve Genotipleme Geliştirme Laboratuvarı, Genomik Tıp Merkezi, RIKEN'in diğer üyelerine teşekkür eder. Yazarlar, teknik yardımları için Nagoya Üniversitesi Tıp Fakültesi Koruyucu Tıp Anabilim Dalı'ndan Yoko Mitsuda ve Keiko Shibata'ya ve ayrıca Kishiwada Şehri Halk Sağlığı Merkezi'nden Dr. Hideo Tanaka'ya ve araştırma ekibinden Dr. Nobuyuki Hamajima'ya minnettardır. Nagoya Üniversitesi Tıp Enstitüsü Sağlık Yönetimi Bölümü'ne, eski baş araştırmacılar olarak J-MICC Çalışması ile ilgilendiği için teşekkür ederiz.
Bu Konsorsiyumun (J-MICC Çalışma Grubu) Komite üyeleri: Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki,12 Hiroki Nagase,13 Haruo Mikami,13 Hiroaki Ikezaki,14 Kiyonori Kuriki,15 Ritei Uehara,16 Kokichi Arisawa,17 ve Hiroto Narimatsu19 (19Kanser Önleme ve Kanser Kontrol Bölümü, Kanagawa Kanser Merkezi hariç yazar listesindeki bağlantılar , Araştırma Enstitüsü, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japonya) Finansman: Bu çalışma, Kanserin Öncelikli Alanlarına Yönelik Bilimsel Araştırmalar için Yardım Hibeleri [bağış numarası: 17015018] tarafından desteklenmiştir ve Yenilikçi Alanlar [hibe numarası: 221S0001] ve Japonya Eğitim, Kültür, Spor, Bilim ve Teknoloji Bakanlığı'ndan JSPS KAKENHI Hibeleri [hibe numaraları: 16H06277, 15H02524, 19K21461 ve 19K10659] tarafından sağlanmıştır. Bu çalışma kısmen, Nisan 2015'ten bu yana Japonya Tıbbi Araştırma ve Geliştirme Ajansı'ndan ve Nisan 2003'ten Mart 2015'e kadar Eğitim, Kültür, Spor, Bilim ve Teknoloji Bakanlığı'ndan BioBank Japonya Projesi finansmanıyla desteklenmiştir.
Yazar Katkıları (isimlerin baş harfleri olarak verilmelidir): Yazarların sorumlulukları aşağıdaki gibidir: KW bu ortak kohort çalışmasını denetlemiştir; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW ve J-MICC Çalışma Grubu araştırmayı her çalışma sahasında gerçekleştirdi; RF her çalışmadan elde edilen verileri düzenledi; AH ve MN genetik analiz için verileri düzenledi; RF verileri kavramsallaştırdı ve analiz etti; RF orijinal taslağı yazdı; AH, TN, KM, TC ve KW taslağı önemli entelektüel içerik açısından eleştirel bir şekilde inceledi; RF'nin nihai içerikten birincil sorumluluğu vardı; ve tüm yazarlar nihai taslağı okuyup onayladılar. Çıkar çatışmaları: Dr. Nakatochi, Boehringer Ingelheim'dan sunulan çalışmanın dışında hibeler aldığını bildirdi.
EK A. EK VERİLER
Bu makaleyle ilgili ek veriler https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540 adresinde bulunabilir.
REFERANSLAR
1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, vd. Genetik çeşitlilik, C reaktif protein düzeyleri ve diyabet görülme sıklığı. Diyabet. 2007; 56:872–878.
2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktif protein ve hipertansiyon gelişme riski. JAMA. 2003;290:2945–2951.
3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Görünüşte sağlıklı erkeklerde iltihaplanma, aspirin ve kardiyovasküler hastalık riski. N Engl J Med. 1997;336:973–979.
4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, ve diğerleri. Kronik böbrek hastalığının öngörülmesinde, ilerlemesinde ve sonucunda inflamasyonla ilişkili mekanizmalar. J İmmünol Res. 2018;2018:2180373.
5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, ve diğerleri. Serum albümini ve yüksek hassasiyetli C-reaktif protein, orta yaşlı Japon bireylerde kronik böbrek hastalığının bağımsız risk faktörleridir: topluluk çalışmasındaki dolaşım riski. J Ateroskler Tromb. 2016;23:1089–1098.
6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF ve diğerleri. Afrikalı Amerikalılarda C-reaktif proteinin kronik böbrek hastalığı ile ilişkisi: Jackson Kalp Çalışması. BMC Nefrol. 2010;11:1.
7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Diyabetik olmayan, hipertansiyonu olmayan yetişkinlerde metabolik sendrom, C-reaktif protein ve kronik böbrek hastalığı. Ben J Hypertens'im. 2007;20:1189–1194.
8. Ross R. Ateroskleroz-iltihaplı bir hastalık. N Engl J Med. 1999;340:115–126.
9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, ve diğerleri. C-reaktif protein, streptozosin kaynaklı diyabetik nefropatide Wnt= -katenin ve ERK sinyali yoluyla epitelyal-mezenkimal geçişi şiddetlendirir. FASEB J. 2019;33:6551–6563.
10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. D vitamini takviyesinin dolaşımdaki yüksek hassasiyetli C-reaktif protein düzeyi üzerindeki etkisi: randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi. Besinler. 2014;6:2206–2216.
