Japon Topluluğu Temelli J-MICC Çalışmasında Mendel Randomizasyonu Kullanılarak Yüksek Hassasiyetli C-reaktif Protein ile Böbrek Fonksiyonu Arasındaki İlişkinin Değerlendirilmesi

SOYUT

Arka plan: İnflamasyonun birböbrek hastalığı için risk faktörü. Ancak inflamatuar durumun hastalığın nedeni mi yoksa sonucu mu olduğukronik böbrek hastalığıtartışmalı olmaya devam ediyor. arasındaki nedensel ilişkiyi araştırmayı amaçladık.yüksek hassasiyetli C-reaktif protein(hs-CRP) vetahmini glomerüler filtrasyon hızı(eGFR), Mendel rastgeleleştirme (MR) yaklaşımlarını kullanarak.

Yöntemler:Bu çalışmada Japonya Çok Kurumlu İşbirlikçi Kohort Çalışmasının toplam 10.521 katılımcısı analiz edildi. Genetik olarak belirlenen hs-CRP'nin böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisini tahmin etmek için iki örnekli MR yaklaşımlarını (ters varyans ağırlıklı (IVW), ağırlıklı medyan (WM) ve MR-Egger yöntemi) kullandık. İki araçsal değişken (IV) olarak dört ve üç hs-CRP ile ilişkili tek nükleotid polimorfizmi (SNP) seçtik: IVCRP ve IVAsian, daha önce Avrupa ve Asya popülasyonlarında tanımlanan SNP'lere dayanarak. IVCRP ve IVAsian, hs-CRP'deki varyasyonun sırasıyla %3,4 ve %3,9'unu açıkladı.Sonuçlar:IVCRP kullanılarak genetik olarak belirlenen hs-CRP'nineGFRIVW ve WM yöntemlerinde (ln(hs-CRP)'deki 1 birim artış başına tahmin), 0.000; %95 güven aralığı [CI], −0.{{ 7}}19 ila 0.020 ve −0.003; %95 GA, −{{23 }}.019 ila 0.014, sırasıyla). IVAsian için IVW ve WM yöntemlerini kullanarak benzer sonuçlar bulduk (tahmin, 0.005; %95 GA, −0.{{44} }20 - 0,010 ve -0,004; sırasıyla %95 GA, -0,020 - 0,012). MR-Egger yöntemi ayrıca hs-CRP ile eGFR arasında herhangi bir nedensel ilişki göstermedi (IVCRP: -0,008; %95 GA, -0,058 - 0,042; IVAsian: 0,001; %95 GA, -0,036 - 0,036).

Sonuçlar:Farklı IV'lerle yapılan iki örnekli MR analizlerimiz hs-CRP'nin eGFR üzerinde nedensel bir etkisini desteklemedi.

Anahtar Kelimeler: hs-CRP; eGFR; Mendel randomizasyon çalışması;genetik epidemiyoloji; iltihap

BÖBREK İŞLEVLERİNE YÖNELİK %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK SİSTANŞ EKSTRATINI ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYIN

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

GİRİİŞ

Sistemik inflamasyon aşağıdakilerden biri olarak kabul edilir:Yaygın kronik hastalıklar için risk faktörleri, içermekşeker hastalığı,1 hipertansiyon,2 kardiyovasküler hastalıklar,3 vekronik böbrek hastalığı(CKD).4 Genellikle,C-reaktif protein(CRP), klinik ve temel araştırmalarda sistemik inflamasyonun biyobelirteçlerinden biri olarak kullanılmıştır. Her ne kadar önceki boylamsal çalışmalar farklı popülasyonlarda CRP düzeyleri ile KBH arasındaki ilişkiyi incelemiş olsa da, bu ilişkinin nedenselliğine dair kanıtlar tartışmalı olmaya devam etmektedir.5-7 Ancak bazı araştırmacılar, CRP odaklı biyolojik fonksiyonların böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisini ortaya koymuştur.8, 9 Bir araştırmacı ayrıca D vitamini takviyelerinin dolaşımdaki CRP düzeylerini düşürebileceğini öne süren bir meta-analiz yayınladı.10 Birlikte ele alındığında bu çalışmalar, CRP'ye yönelik müdahalelerin böbrek fonksiyonunu iyileştirmeye yardımcı olabileceğini öne sürüyor.

Son yıllarda,Mendel rastgeleleştirmesi(MR) yaklaşımı genetik epidemiyolojide büyük ilgi görmüştür. Bu yöntemin en büyük avantajı, genetik değişkenleri araçsal değişkenler (G:IV) olarak kullanarak gözlemsel bir veri setinden maruz kalma (X) ile sonuç (Y) arasındaki nedensel ilişkiyi araştırmaktır.11 MR analizinin gelişimi,r tek nükleotid polimorfizmlerinin tanımlanması(SNP) genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS). Diğer sağlık sonuçlarında olduğu gibi önceki GWAS, kromozom 1.12,13'teki CRP geni de dahil olmak üzere CRP seviyeleriyle ilişkili SNP'leri tanımlamıştı. İlginç bir şekilde, serum CRP seviyelerinin genetik polimorfizmlerden etkilendiği biliniyor14, bu da CRP seviyeleriyle ilişkili SNP'lerin yansıtabileceğini gösteriyor daha yüksek=düşük CRP seviyesine uzun süre maruz kalma. Bu nedenle, serum CRP düzeyleriyle ilişkili SNP'ler, CRP ile çeşitli patofizyolojik durumlar arasındaki nedensel ilişkileri araştırmak amacıyla IV'ler için uygundur ve Avrupa ülkelerindeki yetişkinler arasında daha önce yapılan MR çalışmalarında kullanılmıştır.15-17

Asya ülkelerinde, son birkaç on yılda büyük ölçekli kohort çalışmaları insan genomlarını topladı ve genotipleme gerçekleştirdi. Birçok araştırmacı GWAS yapmış ve Asya popülasyonlarında CRP düzeyleriyle ilişkili yeni lokuslar bulmuştur.18–20 Bu çalışmalar, araştırmacıların, etnik farklılıklar açısından önemli gibi görünen Asya popülasyonlarında CRP ile ilişkili SNP'leri kullanarak MR çalışmaları yürütmesine olanak sağlamaktadır. Bu nedenle, Avrupa ve Asya popülasyonlarında tanımlanan SNP'lere dayalı olarak iki farklı IV kullanılarak genetik olarak belirlenen hs-CRP düzeylerinin, hs-CRP ile nedensel olarak ilişkili olup olmadığını araştırdık.Böbrek fonksiyonuMR yaklaşımlarını kullanan bir Japon popülasyonunda.

YÖNTEMLER

Çalışma konuları

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=dak=1,73 m2, n=3,647) ve hs-CRP (n=8) ​​için miktar sınırının altında, toplam Bu çalışmanın iki örnekli MR'ında 10.521 Japon (hs-CRP [CRP veri seti olarak adlandırılır] ile genetik ilişki için 1.667 ve eGFR [eGFR veri seti olarak adlandırılır] ile genetik ilişki için 8.854) analiz edildi. Bu çalışmanın tüm katılımcılarından yazılı bilgilendirilmiş onam alındı. J-MICC Çalışması, İnsan Genomu ve Genetik Sıralama Araştırması Etik kurallarına bağlı kalınarak gerçekleştirildi. Bu çalışmanın prosedürü, Nagoya Üniversitesi Tıp Fakültesi (939-14), Aichi Kanser Merkezi ve tüm araştırma enstitülerinin Etik İnceleme Komitesi tarafından onaylandı. Analizleri 20190728 versiyonunun veri setini kullanarak gerçekleştirdik.

hs-CRP ve eGFR ölçümü

Tüm katılımcılardan serum örnekleri toplandı. Lateksle geliştirilmiş nefelometri kullanarak hs-CRP'yi ölçtük. Serum kreatinin enzimatik bir yöntem kullanılarak ölçüldü. Bazı enstitüler serum kreatinini Jaffe yöntemini kullanarak ölçtüler ve daha sonra bunu enzimatik yöntemin eşdeğer değerine dönüştürdüler. eGFR, Japon Nefroloji Derneği tarafından önerilen Japon denklemi kullanılarak hesaplandı: eGFR (mL= min=1,73 m2 )=194 × serum kreatinin (mg=dL) −1.{{10}}94 × yaş−0,287 (× 0,739 kadınlar için).24

Araçsal değişkenlerin seçimi

IV'ler için aday SNP'lerin listesi tablo 1'de gösterilmektedir. İlk olarak, önceki MR çalışmalarında IV'ler olarak kullanılan CRP genindeki dört SNP'yi (rs3093077, rs1205, rs1130864 ve rs1800947) seçtik.15 Bu çalışmada, Bu SNP'ler Avrupa popülasyonlarında CRP geninde çeşitlilik elde etmek için minimum alt küme olarak seçildi ve IVCRP olarak adlandırıldı. Daha sonra, IVCRP'nin Avrupa kökenli insanlarda tanımlanan SNP'lere dayalı olarak geliştirilmesi nedeniyle, Asya popülasyonunda SNP'lerin seçilmesi ve orijinal IV'lerin geliştirilmesinin gerekli olduğunu düşündük. Bu nedenle GWAS kataloğunda (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​'CRP' kelimesini aradık ve çalışmalara göre daralttık. aşağıdaki kriterler: 1) Asya popülasyonunda yürütülen bir çalışma ve 2) hem keşif hem de çoğaltma aşamasını içeren bir çalışma. Web tabanlı seçimin ardından nihayet 13 SNP seçtik. 151233628 için, düşük atama kalitesi nedeniyle (MAF)<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

istatistiksel analiz

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >Bu çalışmada zayıf genetik araçların kullanılmasını önlemek için 10 kullanılmıştır.29 Tüm istatistiksel analizler R sürüm 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Viyana, Avusturya) yazılımı kullanılarak yapıldı. Özellikle iki örnekli MR analizleri için "MendelianRandomization" R paketi kullanıldı.30