Kronik Böbrek Hastalığında Otonom Kardiyovasküler Değişiklikler: Diyaliz, Böbrek Nakli ve Böbrek Denervasyonunun Etkileri

edmund.chen@wecistanche.com

giriiş

Dolaşımın otonomik kontrolü, kronik olarak derin değişikliklere uğrar.böbrek hastalığı,kalbin ve periferik dolaşımın parasempatik ve sempatik düzenlenmesi üzerinde önemli etkileri vardır [1 , 2 ]. Bu değişikliklerin kronik hastalığı olan hastalarda önemli olumsuz klinik sonuçları olabilir.böbrek hastalığıhem akut intradiyalitik hipotansif atakların ortaya çıkmasına hem de hipertansif kalp hastalığı, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği ve majör kardiyak aritmiler gibi kardiyovasküler komplikasyonların gelişmesine ve ilerlemesine neden olarak ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler riskin artmasına neden olur. olaylar [1•, 2 ]. Bu otonomik değişikliklerin geri döndürülemez olup olmadığı ve ne ölçüde hemodiyalizden olumlu etkilenip etkilenmeyeceği veböbrek naklitartışılır. Bu derlemeye, kronik hastalık varlığında meydana gelen sempatik ve parasempatik kardiyovasküler kontroldeki değişiklikleri tanımlayarak başlıyoruz.böbrek hastalığıve bu konuda grubumuz ve diğerleri tarafından yapılan çalışmaların sonuçlarının tartışılması. Daha sonra, özellikle vagal ve adrenerjik kardiyovasküler sürücünün bozulmuş refleks modülasyonuna odaklanarak, bu değişikliklerden sorumlu mekanizmaları tanımlayacağız. Bunu, grubumuz tarafından toplanan verilere özel vurgu yapılarak, hemodiyaliz prosedürü ile otonomik disfonksiyonun tersine çevrilebilirliği olan tartışmalı bir konunun derinlemesine değerlendirilmesi izler. Otonom kardiyovasküler düzenlemede uygulanan modifikasyonlarböbrek naklisonra tartışılacaktır. Son olarak, otonom etkisine vurgu yapılacaktır.böbrekkronik tedavisinde kullanıldığında denervasyonböbrek hastalığı-ilgili dirençli hipertansiyon.

Anahtar Kelimeler:Sempatik sinir sistemi . Barorefleks. Kardiyopulmoner refleks. Böbrek yetmezliği . Hemodiyaliz. Böbrek nakli. Böbrek denervasyonu.böbrek hastalığı

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK HASTALIĞINI İYİLEŞTİRECEK

Kronik Böbrek Hastalığında Otonom Kardiyovasküler Değişiklikler

Kronik olduğuna dair ilk kanıtböbrek hastalığıKardiyovasküler otonomik disfonksiyon ile karakterizedir, Goldberger ve çalışma arkadaşları ve Soriano ve meslektaşının [3, 4] Valsalva manevrasına kalp hızı yanıtlarının fizyolojik olarak bir artış (gerilme fazı) ve ardından bir azalma (serbest bırakma) ile karakterize olduğunu bildirdiği 50 yıl öncesine dayanmaktadır. faz), üremik hastalarda derin değişikliklere uğrar. Spesifik olarak, kalp atış hızı düşürücü yanıtların, hastalığın klinik seyrinde erken dönemde tehlikeye girdiği görülmüştür.böbrek hastalığı.Sonraki yıllarda diğer araştırmacılar [5, 6] tarafından doğrulanan ve genişletilen bu bulgular, sinüs düğümü aktivitesinin parasempatik düzenlemesindeki bir bozulmaya bağlandı [1 , 7, 8]. Değişikliklerin, periferik vasküler dirençteki azalmaya yanıt olarak kalp debisinin artamamasından sorumlu olduğu ve sıklıkla intra veya diyalitik hipotansiyon oluşumuna yol açtığı öne sürülmüştür [9].

Yukarıda belirtilen parasempatik değişikliklerle birlikte, kronikböbrek hastalığıayrıca sempatik kardiyovasküler kontrolde derin anormallikler ile karakterizedir. Bunlar başlangıçta venöz plazma norepinefrin konsantrasyonlarının ölçümüne dayalı olarak tanımlanmıştır [10-12]. Bu yaklaşım, adrenerjik nörotransmitterin artan dolaşımdaki seviyelerinin, sempatik kardiyovasküler çıkışın gerçek bir artışını yansıtıp yansıtmadığını ve ne ölçüde yansıttığını belirlemenin mümkün olmaması gibi bir sınırlamaya sahiptir. Artan plazma norepinefrin seviyeleri, sadece adrenerjik sinir terminallerinden artan sekresyona değil, aynı zamanda azalmış doku klirensine ve/veya bozulmuş nöronal geri alıma da bağlı olabilir [13 ]. Bu sınırlamalara rağmen, kronik hastalarda sempatik fonksiyonun değerlendirilmesiböbrek hastalığıözellikle kronik hastalığın daha ileri evrelerinde sürekli olarak arttığı gösterilen venöz plazma norepinefrin analizine dayanmaktadır.böbrek hastalığı.

Geçtiğimiz 30 yıl boyunca, insan adrenerjik kardiyovasküler dürtünün değerlendirilmesi, plazma norepinefrin testinin sınırlamalarının üstesinden gelebilecek yeni analitik tekniklerin mevcudiyeti nedeniyle araştırmacılar ve klinisyenlerden yeniden ilgi görmüştür. Bunlar arasında radyoetiketli norepinefrin yayılma tekniği, kalp hızı sinyalinin güç spektral analizi, beyin görüntüleme ve periferik (brakiyal veya peroneal) sinirlerdeki efferent postganglionik sempatik sinir trafiğinin doğrudan mikronörografik kaydı yer alır [13 ]. Radyo-etiketli materyal kullanımına dayanan norepinefrin yayılma tekniği, kalp yetmezliği, hipertansiyon, obezite ve metabolik sendrom gibi sempatik aşırı yüklenme ile karakterize edilen diğer klinik durumlarda, bölgesel adrenerjik dürtü modellerini tanımlamak için büyük ölçüde kullanılır.böbrek,koroner ve serebral dolaşım. Kronik hastalığı olan hastalarda kullanımıböbrek hastalığıhem radyoaktif izleyicilerin birikme olasılığı nedeniyle potansiyel olarak tehlikelidir hem de radyoaktif işaretli norepinefrinin tüm vücut klerensi korunmaya bağlı olduğundan bölgesel sempatik işlevi anlamak için çok sınırlı değere sahiptir.böbrek fonksiyonu[13 ]. Otonomik işlevin araştırılmasına yönelik başka bir yaklaşım, kalp hızı değişkenliğinin güç spektral analizidir [13 ]. Bu yaklaşımın cazibesi vardır, çünkü invaziv değildir ve uygulanması nispeten kolay ve ucuzdur. Ayrıca, parasempatik aktivitenin aksine, özellikle kardiyak sempatikliğin nicel ve spesifik bir göstergesi olarak önemli sınırlamaları vardır ve içgörüsü, kalp hızının sempatik kontrolünün ötesine geçmez [13 ]. Bu sınırlamalara rağmen, üremik hastalarda kalp hızı değişkenliğinin analizi, üremik hastalarda sinüs düğümü aktivitesinin parasempatik düzenlenmesinin bozulduğunu doğrulamıştır [14-17].

Buna karşılık, efferent postganglionik kas sempatik sinir trafiğinin doğrudan kaydı, kronik hastalarda merkezi sempatik çıkışın davranışı hakkında doğrudan bilgi sağlar.böbrek hastalığı[13 ]. Bu veriler yakın zamanda grubumuz tarafından toplam 600'den fazla üremik hastanın katıldığı 29 çalışmanın meta-analizinde gözden geçirilmiştir [18 ]. Analizimiz beş ana bulgu ortaya çıkardı. Birincisi, hipertansiyon, kalp yetmezliği ve obeziteye benzer şekilde, kronikböbrek hastalığıkalbi ve periferik dolaşımı içeren sempatik sinir sistemi aktivasyonu ile karakterizedir [13 , 19-23]. İkincisi, sempatik sinir trafiğindeki artış hem hafif-orta hem de şiddetli kronikböbrek hastalığı,sempatik aktivasyonun klinik seyirde erken başladığını gösterenböbrek hastalığıve şiddeti ile artarböbrekbozulma [20, 23]. Üçüncüsü, hipertansiyon ve kalp yetmezliğinde tarif edildiği gibi, kronik hastalığın erken evrelerinde meydana gelen adrenerjik aşırı yüklenme.böbrek hastalığıyeterli doku perfüzyonunu koruyan kompansatuar bir rol oynayabilir, ancak zamanla sol ventrikül hipertrofisi ve diyastolik disfonksiyon, arteriyel kompliyansta azalma ve bozulmuş endotelyal fonksiyon ve vasküler distansibilite gibi organ hasarının gelişmesi ve ilerlemesi ile sonuçlanan olumsuz etkilere neden olabilir. 1•, 2•, 13•, 24–26]. Dördüncüsü, adrenerjik aşırı yüklenmenin büyüklüğü, hastalığın farklı klinik evrelerinde glomerüler filtrasyon hızı düştükçe aşamalı olarak artar (Şekil 1). Bu kronik olarak tespit edilebilir.böbrek hastalığınefroskleroz, kronik glomerülonefrit ve interstisyel nefrit gibi çeşitli etiyolojilere bağlıdır [19-23, 27]. Son olarak, muhtemelen derinin vasküler yatağındaki adrenerjik tahrik nedeniyle, kutanöz dolaşım seviyesinde sempatik aşırı yüklenme meydana gelmez [2 ].

Sempatik işlevi değerlendirmek için başka bir yaklaşım, belirli bir organın, özellikle de kalbin sempatik innervasyonunu görüntülemek için çok az miktarda radyoetiketli sempatik amin (123metaiodobenzoguanidin) kullanan nörogörüntüleme tekniğidir [13 ]. Üremik hastalarda, muhtemelen azalmış veziküler depolamaya veya kardiyak adrenerjik sinirlerden endojen norepinefrin salınımının artmasına bağlı olarak, radyo-etiketli materyalin kalpten hızlı bir şekilde temizlenmesi söz konusudur [28, 29]. Sempatik olarak aracılık edilen kardiyovasküler fonksiyonu değerlendirmenin en kolay yolu, istirahat kalp hızının değerlendirilmesidir. Bu, yüksek kalp atış hızı değerlerinin (1) kalbe artan adrenerjik dürtüye ve daha az ölçüde azalmış parasempatik tona bağlı olduğuna dair kanıtlara dayanmaktadır [1 ], (2) sempatik aktivasyon ile karakterize edilen durumlarda yaygındır, kalp yetmezliği, hipertansiyon ve obezite gibi [30] ve (3), plazma norepinefrin ve kas sempatik sinir trafiği gibi iyi bilinen adrenerjik belirteçlerle, çeşitli metabolik ve kardiyovasküler hastalık formlarında ve ayrıca kronik olarak doğrudan ve önemli ölçüde ilişkilidir.böbrek hastalığı[31]. Bununla birlikte, grubumuz tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışma, kronikböbrek hastalığı,kalp hızı, tahmini glomerüler filtrasyon hızının ölçümüne dayalı olarak, işlevsel bozulmanın derecesini yansıtmaz [32]. Bu varyans, kronik hastalığı olan hastalarda klinik mikronörografi yoluyla doğrudan kas sempatik sinir trafiğinin ölçülmesiyle görülenden kaynaklanmaktadır.böbrek hastalığı. Bu, sempatik bir belirteç olarak kalp hızının duyarlılığının kronik hastalarda daha düşük olduğunu göstermektedir.böbrek hastalığıkalp yetmezliği, obezite veya hipertansiyondan daha fazla.

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK FONKSİYONUNU İYİLEŞTİRECEK

Refleks Kardiyovasküler Kontroldeki DeğişikliklerKronik hastalarda görülen kalp hızının bozulmuş vagal kontrolünün ve artan sempatik dürtünün olduğuna dair kesin kanıtlar vardır.böbrek hastalığırefleks kökenlidir. Kalp hızının bozulmuş vagal kontrolünün kanıtı, kronik hemodiyaliz hastalarında, aynı yaştaki sağlıklı kontrollere kıyasla, intravenöz bolus fenilefrin enjeksiyonu yoluyla arteriyel baroreseptör stimülasyonuna verilen bradikardik yanıtın önemli ölçüde azaldığı gözlemine dayanmaktadır [7]. Bu bulgu daha sonra, anjiyotensin bolus intravenöz enjeksiyonu veya amil nitratın inhalasyonu gibi sempatik işlevi değerlendirmeye yönelik diğer yöntemler kullanılarak veya hızlı Fourier dönüşümü yöntemiyle kalp atış hızı sinyalinin güç spektral analizi yoluyla spontan barorefleks duyarlılığının değerlendirilmesi ile doğrulandı [8, 14-17].

Grubumuz, ortalama 4 yıllık takip süresi boyunca haftada üç kez hemodiyaliz uygulanan 25 genç (yaş: 31.2±2.6 yıl, ortalama ± SEM) üremik hastada otonomik refleks kardiyovasküler kontrolü araştırdı (34). Tüm hastalarda ve seçilmiş bir hasta grubunda hemodiyaliz öncesi ve sonrası dolaşımın baroreseptör ve kardiyopulmoner reseptör kontrolünü değerlendirdik.böbrek nakli[1•, 33, 34]. Çalışma, ilgili kurumların Etik Kurulları tarafından onaylandı. Kalp hızının karotis baroreseptör kontrolü, boyun bölmesine negatif basınçların uygulanması yoluyla karotis transmural basıncını kademeli olarak artırarak karotis baroreseptörlerinin seçici uyarılmasına izin veren boyun odası tekniği [33] ile değerlendirildi. Kalp hızının refleks olarak düşmesi, EKG trasesi analiz edilerek baroreseptör uyarısının hemen ardından 2-3 kardiyak döngü boyunca ölçülmüştür. Barorefleks duyarlılığı, EKG'de RR aralığının uzaması ile boyun çevresine uygulanan negatif basınç arasındaki lineer regresyonun eğimi olarak ifade edildi. Şekil 2'de gösterildiği gibi, barorefleks duyarlılığı, üremik hastalarda (siyah çubuklar), aynı yaştaki 10 sağlıklı kontrolden (beyaz çubuklar) oluşan bir grupla karşılaştırıldığında önemli ölçüde azalmıştır, bu da kalp hızının karotis baroreseptör kontrolünde bozulma olduğunu doğrulamaktadır.

Ayrıca bu hastalarda önkol vasküler direncinin kardiyopulmoner reseptör kontrolünü, venöz plazma norepinefrin konsantrasyonunu ve plazma renin aktivitesini değerlendirdik. Kalbe venöz dönüşü azaltarak kalp odacıklarındaki ve pulmoner vasküler yataktaki hacme duyarlı reseptörleri deaktive eden klasik alt vücut negatif basınç tekniğini kullandık [34]. Şekil 3'te (beyaz çubuklar) gösterildiği gibi, bu manevra normal kontrol deneklerinde önkol vasküler direncinde ve venöz plazma norepinefrin konsantrasyonunda ve renin aktivitesinde önemli artışlarla birlikte iskelet kası vasküler yatağında sempatik vazokonstriktör tonusunda belirgin bir artışa neden oldu. Tüm bu refleks yanıtları, kronik hastalığı olan hastalarda belirgin şekilde zayıfladı.böbrek hastalığıözellikle son dönem hastalığı olanlarda (siyah çubuklar) [33]. Daha yeni bulgularımız ayrıca arteriyel barorefleks ve kardiyopulmoner refleks değişiklikleriyle birlikte kronikböbrek hastalığıayrıca bu hastalarda görülen artan sempatik dürtüye ek bir katkı sağlayabilen belirgin tonik kemoreseptör aktivasyonu ile karakterizedir [35].

Hemodiyalizin Otonom ve Refleks EtkileriBirçok çalışma, uzun süreli hemodiyalizin otonomik kardiyovasküler kontrol üzerindeki etkisini incelemiştir [1 , 5, 19, 33, 36, 37]. Sonuçlar genel olarak üremi ile ilişkili otonomik disfonksiyonda önemli bir gelişme göstermede başarısız olmakla birlikte, bazı istisnalar bildirilmiştir. Yukarıda bahsedildiği gibi, üremik hastalarda akut hemodiyaliz prosedüründen önce ve sonra karotis ve kardiyopulmoner refleks yanıtlarını değerlendirdik [33]. Tek bir hemodiyaliz seansından sonra, kalp hızının karotis baroreseptör kontrolünün önemli ölçüde güçlendiğini ve kardiyopulmoner reseptör deaktivasyonuna vasküler ve hümoral yanıtların önemli ölçüde iyileştiğini bulduk (Şekil 3). Yayınlanmış çeşitli çalışmalarda bildirilen farklı sonuçları açıklamak için önerilen faktörler arasında en önde gelen üremik durumun süresidir.

genellikle geri dönüşü olmayan ve hemodiyaliz gibi terapötik müdahalelere yanıt vermeyen bir nöropati ile ilişkilidir. Ek olarak, kullanılan diyalitik prosedürün tipi otonomik tepkileri etkileyebilir. Bu, plazma norepinefrin seviyelerini azalttığı, endotel bağımlı vazodilatasyonu arttırdığı, barorefleks duyarlılığını iyileştirdiği ve hipertansif hastaların kan basıncını normalleştirdiği bildirilen gece hemodiyaliz için geçerli olabilir.böbrek hastalığı[38, 39]. Bu aynı zamanda hemofiltrasyon veya ultrafiltrasyon için de geçerli olabilir, ancak üremik hastalarda saptanan otonomik düzensizlikleri değiştirdiği bildirilmeyen periton diyalizi için geçerli değildir [1 , 36, 40]. Toplam diyaliz süresini artırmadan sık (günlük) kısa süreli hemodiyaliz seanslarının kullanılmasının sempatik sinir trafiğini önemli ölçüde azalttığı ve böylece haftada üç kez olağan prosedür için geçerli bir terapötik seçenek oluşturduğu gösterilmiştir [41].

Böbrek Naklinin Otonom ve Refleks EtkileriYukarıda bildirilen kanıtlar, kronik hastalıklarda meydana gelen otonomik ve refleks anormalliklerin olup olmadığı ve ne ölçüde olduğu gibi önemli bir konuyu netleştirmemektedir.böbrek hastalığıyapısal olmaktan ziyade işlevsel bir yapıya sahip olup olmadıkları ve tedavi ile tersine çevrilebilir olup olmadığı. Bu soru, olası etkileri değerlendiren çalışmaların sonuçlarından net bir cevap aldı.böbrek nakliotonom ve refleks fonksiyonu üzerine. Bu çalışmalar, kalbin parasempatik kontrolünün ameliyattan sonra açıkça iyileştiğini göstermiştir.böbrektransplantasyon. Bu, yıllar önce Valsalva manevrasına kalp hızı yanıtlarını ve ekspirasyon/inspirasyon oranını değerlendirerek ve daha yakın zamanda kalp hızı sinyalinin güç spektral analizi yoluyla belgelenmiştir [1 , 5, 6, 15, 42]. Boyun odası tekniği ile değerlendirilen kalp hızının barorefleks kontrolü de 3 ay sonra incelediğimiz 9 üremik hastada önemli ölçüde iyileşmiştir.böbrek nakli(Şek. 2) [33]. Benzer güçlenme, vazoaktif ilaç infüzyon tekniğini kullanan diğer araştırmacılar tarafından da tespit edilmiştir [1 ]. Arteriyel baroreflekse benzer şekilde, kardiyopulmoner refleks, ameliyattan sonra belirgin bir iyileşme gösterir.böbrek nakli. Hafif derecede düşük vücut negatif basıncının neden olduğu kardiyopulmoner reseptör deaktivasyonu tarafından tetiklenen önkol vasküler direnci, venöz plazma norepinefrin ve plazma renin aktivitesindeki artışın, tedaviden sonra önemli ölçüde güçlendiğini bulduk.böbrek nakli, refleks tepkileri, sağlıklı kişilerde görülenlerden neredeyse ayırt edilemez hale gelir [33].

Adrenerjik dürtünün belirteci olarak venöz plazma norepinefrini kullanarak, biz ve diğerleri, aşağıdakileri takiben önemli bir azalma bulduk.böbrek nakli[1•, 2•, 33]. Bu aynı zamanda 123metaiodobenzoguanidin görüntüleme kullanıldığında da geçerliydi [42]. Bununla birlikte, sempatik işlevi değerlendirmenin diğer yöntemleri, aşağıdakilerden sonra görülen nöroadrenerjik deaktivasyonu desteklemedi.böbrek naklibu yöntemlerle. Bu, özellikle sempatoinhibitör etkilerini gösteremeyen klinik mikronörografiye dayalı çalışmaların sonuçları için doğruydu.böbrek nakli[20]. Bu bulgu muhtemelen siklosporin, takrolimus veya diğer immünosupresif ajanların neden olduğu sempaeksitasyonla ilişkilidir.böbrekallogreft reddi [43, 44]. Hastalıklı doğal böbreklerin tutulması, sempatoeksitasyonun başka bir nedenidir ve doğal böbreklerin cerrahi olarak çıkarılması ile birlikteböbrek naklisempatik kardiyovasküler fonksiyonun neredeyse tamamen normalleşmesine izin verebilir [20]. Bu bulgu, merkezi sinir sistemini aktive eden doğal böbrek(ler)den kaynaklanan sinyallerin, sempatoinhibitör etkilerini maskeleyebileceğini düşündürmektedir.böbrek nakliüremik hastalarda [45].

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK YETMEZLİĞİNİ İYİLEŞTİRECEK

Böbrek Denervasyonunun Böbrek Yetmezliğine Bağlı Otonom Değişiklikler Üzerine EtkileriSon klinik çalışmalar göstermiştir ki bilateral ablasyonböbreksinirler için sürekli faydalara neden olabilirböbrek fonksiyonukronik hastalığı olanlardaböbrek hastalığı[46 , 47]. Bu durumda, kas sempatik sinir trafiğinde ve tüm vücut norepinefrin salınımında belirgin azalmalar da görülmüştür [22]. etkisine ilişkin herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.böbrekparasempatik kardiyovasküler kontrolde denervasyon, ancak sonrasında net bir kalp hızı değişikliğinin gözlenmediği gözlemiböbrekdenervasyon [22, 46 , 47, 48], prosedürün kalbin vagal regülasyonu üzerindeki büyük etkisine karşı konuşuyor. Benzer şekilde, etkisi hakkında herhangi bir gözlem bildirilmemiştir.böbrekkronik hastalığı olan hastalarda refleks kardiyovasküler kontrolde denervasyonböbrek hastalığı,Gerçek dirençli hipertansiyonu olan ve korunmuş hastalarda sempatik sinir trafiğinin barorefleks kontrolünde bir iyileşme bildirilmiş olsa daböbrek fonksiyonu [49].

Sonuçlar

Bu derleme, kronik hastalığı olan hastalarda otonomik kardiyovasküler profili neden değerlendirmemiz ve tanımlamamız gerektiği gibi bir soruyu gündeme getirmektedir.böbrek hastalığı.Cevap, bu hastalarda otonomik fonksiyonun bağımsız prognostik önemi olduğuna dair kanıtlara dayanmaktadır. Bu, venöz plazma norepinefrin için gösterilmiştir, burada bu adrenerjik nörotransmitterin yüksek dolaşım seviyeleri (ve dolayısıyla muhtemelen daha yüksek sempatik aktivasyon seviyeleri), karıştırıcılar için veriler ayarlandıktan sonra bile daha düşük hayatta kalma oranı ile ilişkilendirilmiştir [50]. Bu aynı zamanda 24-h kalp hızı güç spektral analizindeki anormallikler için de gösterilmiştir, daha yüksek kalp hızı değişkenliği seviyeleri, yaşamı tehdit eden kardiyak aritmiler geliştirme riskinin artması ve üremik hastalarda ani ölüm ile ilişkilidir [51, 52] ]. Bu nedenle kronik hastalığı olan hastaların otonom kardiyovasküler profillerinin değerlendirilmesiböbrek hastalığıbireysel kardiyovasküler risklerinin değerlendirilmesi ve böylece en uygun terapötik müdahalenin tanımlanması için faydalı bilgiler sağlar.