Nörogelişimsel Bozukluklarda Otofaji Eksikliği Bölüm 3

FIP200 (Rb1cc1 olarak da bilinir), otofaji indüksiyonu için gerekli bir gendir. Guan'ın grubu daha önce FIP200'ün tükenmesinin NSC'lerde ilerleyici bir kayba neden olduğunu ve farelerin doğum sonrası beynindeki nöronal farklılaşmayı bozduğunu ve bunun antioksidan N-asetilsistein tedavisiyle kurtarılabileceğini bildirmişti [58].

Son yıllarda genetik araştırmaların sürekli derinleşmesiyle birlikte insanlar, genler ve hafıza arasındaki ilişkiye dair daha derin bir anlayışa sahip oluyor. Her birimizin hafızamız üzerinde belirli bir derecede genetik etkisi vardır.

Bazı insanlar mükemmel hafızalarla doğarken, bazıları daha kolay unutabilir veya hatırlamakta zorluk çekebilir. Anahtar faktör vücudumuzdaki çeşitli genlerde ve bunların nasıl ifade edildiğine bağlıdır. Bu genlerin bazıları "temel genler" olarak kabul edilir ve hafızamız ve bilişsel yeteneklerimizde hayati bir rol oynar.

Özellikle araştırmacılar, temel genlerin beynimizin gelişimini ve işlevini etkileyebilecek önemli faktörler olduğunu bulmuşlardır. Bu genler hücre fonksiyonumuzu farklı şekillerde etkileyebilir, bilişimizi ve davranışlarımızı etkileyebilir.

Ek olarak, temel genlerin sinapslarımızı değiştirdiği, beynin metabolizma hızını arttırdığı, nöron sayısını arttırdığı, hafızayı ve öğrenmeyi geliştirdiği düşünülüyor. Bu nedenle genetik araştırma, hafıza ve bilişsel gelişim süreçlerini, öğrenme ve hafıza bozukluklarıyla nasıl başa çıkılacağını daha iyi anlamamıza yardımcı olabilir.

Temel genlerin insan genomunda belirli pozisyonları işgal ettiğini belirtmekte fayda var. Bu konumların bilişsel ve nörolojik gelişimle ilişkili alanlar olduğu düşünülüyor ve bu da bu genlerin insan zekası ve hafızası için önemini gösteriyor.

Dolayısıyla temel genlerin insan hafızasının ayrılmaz bir parçası olduğunu, bilişsel ve entelektüel gelişimimizde çok önemli bir rol oynadığını söyleyebiliriz. Bu genleri daha iyi anlayarak, hafıza yeteneklerinin doğası hakkında daha fazla bilgi edinebilir, hafızayı ve bilişsel yetenekleri nasıl geliştirebileceğimizi araştırmamıza yardımcı olabiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilecek antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, böylece beyni korur. sinir sisteminin sağlığı. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir.

Çalışma belleğinizi geliştirmek için hemen tıklayın

Son zamanlarda aynı grup, mikroglial düzensizliğin, FIP200;p53hGFAP 2cKO farelerindeki FIP200-null NSC'lerdeki nörojenezin bozulmasına katkıda bulunduğuna dair kanıtlar buldu [59].

Mekanistik olarak çalışma, FIP200 ablasyonunun subventriküler bölgeye mikroglia infiltrasyonunun artmasına ve ardından FIP200'de mikroglia aktivasyonuna yol açtığını ortaya koymaktadır; p53hGFAP 2cKO fareleri [59].

Mikroglia infiltrasyonunun ve aktivasyonunun inhibisyonu, bu 2cKO farelerinde kusurlu nörogenezi kurtarabilir[59]. Bu bulgular, FIP200-aracılı otofajinin, mikrogliamigrasyon ve aktivasyonun kontrolü yoluyla doğum sonrası NSC'lerde nörogenezin düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını göstermektedir. Embriyonik nörogeneze ek olarak, yetişkin nörogenezi de otofaji tarafından düzenlenebilir [60].

Notch sinyal yolunun yetişkin nörogenezinde önemli bir rolü vardır [61]. Önceki çalışmalar, Notch sinyallemesinin aktivasyonunun yetişkin beynindeki NSC'lerin çoğalmasını ve farklılaşmasını engellediğini göstermiştir [62, 63].

Rubinsztein'in grubu yakın zamanda, Notch sinyallemesinde plazma zarında yerleşik bir reseptör olan Notch1'in, önemli otofaji proteini olan ATG16L1 yoluyla otofaji tarafından bozulduğunu bildirmiştir [64]Onlar, ATG16L1 protein seviyesinin azaldığını, buna karşın Notch sinyalleme proteinleri Notch1, NICD ve NICD seviyelerinin azaldığını gösterdiler. ATG16L1-hipomorf farelerin beyninde Hes1 önemli ölçüde artmıştır [64]. Onlarayrıca kontrol fareleriyle karşılaştırıldığında ATG16L1-hipomorfta NSC'lerde ve daha küçük kortiplateslatta azalma olduğunu gösterdi[64]. BrdU etiketlemesini kullanarak, 9-11 aylık kontrollerle karşılaştırıldığında ATG16L1-hipomorf farelerde BrdU-pozitif hücrelerin sayısının önemli ölçüde azaldığını gösterdiler [64].sonuçlar, ATG16L1-aracılı otofajinin, Notch sinyal yolundaki proteinlerin bozunmasını düzenleyerek hem embriyonik hem de yetişkin nörogenezisini kontrol ettiğini göstermektedir.

Forkhead Box O (FOXO) proteinleri, çoklu hücre sinyal yollarında yer alan gen ekspresyon programlarını kontrol eden, korunmuş bir transkripsiyon faktörleri sınıfıdır [65]. Önceki çalışmalar, yetişkin NSC'lerin homeostazisi ve otofaji indüksiyonunun düzenlenmesinde FOXO proteinlerinin rollerini bildirmiştir [66-68].

Yakın zamanda yapılan bir çalışma, FOXO3'ün yetişkin NSC'lerde proteostazı sürdürmek için otofaji yolunu doğrudan düzenlediğini göstermiştir [69]. Wurst ve diğerleri. yakın zamanda yetişkin NSC'lerde FOXO1/3/4'ün GLAST::CreERT2 kullanılarak koşullu nakavt edilmesinin hem in vitro hem de in vivo otofaji akışını bozduğunu bildirmiştir [70]. FOXO1/3 eksikliği, yetişkinler tarafından üretilen nöronların dendrit ve omurga gelişiminin değişmesine ve sonuçta uzun vadeli hayatta kalmanın bozulmasına yol açar [70].

Daha fazla kanıt, otofaji indükleyici rapamisinin sadece NSC'lerdeki bozulmuş otofaji akışını kurtarmakla kalmayıp aynı zamanda FOXO1/3/4 eksikliği olan yetişkinlerde üretilen nöronların dendrit ve omurgasının bozulmuş fenotiplerini de tersine çevirdiğini göstermektedir[70]. Bulgular, FOXO proteinlerinin yetişkin nörojenezi sırasında otofaji akışının sürdürülmesi yoluyla nöronal morfogenezi düzenlediğini göstermektedir.

Otofaji, presinaptik ve postsinaptik gelişimi ve sinaptik aktiviteyi düzenler
Nöronlar organizmanın ömrü boyunca muhafaza edilen postmitotik hücrelerdir. Bununla birlikte, nöronların sinapsları son derece dinamiktir, özellikle yaşamın erken dönemlerinde, sinapsların büyüme hızı, sinaps gelişiminin nihai olarak stabil hale gelmesinden önce başlangıçta bir artış ve ardından bir azalma yaşar.

Sinaps gelişimi sırasında sinapsların özellikleri değiştirilip yeniden şekillendirilebilirken öğrenme ve stres gibi durumlarda yeni sinir devreleri geliştirilir.

Mevcut kanıtlar, otofajinin, coşkun nöronal bağlantıların kaldırılmasını kolaylaştıran bir süreç olan sinaps oluşumunda ve budamada rol oynadığını göstermiştir [71]. Ek olarak otofaji, işlevi sinaps iletimine ve plastisiteye bağlı olan sinaptik aktiviteyi de düzenleyebilir.

Otofaji presinaptik ve postsinaptik gelişimi düzenler

Erken gelişim sırasında, erken sinaptogenez sırasında yol bulma ve sinaptik vezikül kümelenmesi oluşumu için otofaji gereklidir [72-74]. Önceki çalışmalar, otofajik iskele proteini ALFY kaybının, akson rehberliğinde bir başarısızlığa yol açtığını ve fare beyninin gelişiminde aşırı büyümeye yol açtığını göstermiştir [75].

ATG9'un nöral spesifik tükenmesi, korpuskallosum ve ön komissür dahil olmak üzere fare beyni bölgelerinde akson yollarının anormal gelişimi ile sonuçlanır [73]. C. elegansinterneuron'da otofaji, ATG9 ve sinaptikvezikül kinesin, KIF1A/UNC-104'nin koordinasyonu yoluyla mekansal olarak düzenlenen presinaptik toplanmayı ve akson büyüme dinamiklerini kontrol eder [76].

Bu fikirle tutarlı olarak, Drosophila'da yürütülen önceki bir çalışma, Atg1'in (S. cerevisiae'deki ULK1'in bir ortologu) mutantının, toplam nöromüsküler kavşak (NMJ) alanının azalmasına ve sinaps sayısının azalmasına neden olduğunu göstermiştir [77].

Bununla birlikte, vahşi tip Atg1'in aşırı ekspresyonu, NMJ sinaptik buton sayısını otofajiye bağlı bir şekilde artırır [77]. Postsinaptik bölgede, otofajinin, sinaptik pruni ile ilgili olduğu gösterilmiştir. Otofajideki eksiklikler, dendritik dikenlerin aşırı bolluğuna neden olur ve sonuçta otizm benzeri fenotipler olarak kendini gösterir [33 ] Örneğin, Atg7 ekspresyonu azalmış birincil hipokampal nöron kültürleri, postsinaptik bolluğun bir göstergesi olan PSD95 yoğunluğunun arttığını gösterdi [33] Benzer sonuçlar, Atg7 devrilmesine sahip fare modellerinde de gösterildi [33].

Başka bir çalışma, otofaji eksikliği olan nöronlardan gelen NMJ'lerin, presinaptik akson terminalleri olmayan postsinaptik kıvrımlar sergilediğini gösterdi; bu da anormal bir postsinaptik budama olduğunu düşündürmektedir [78]. Bu sonuçlar, bazal otofajinin spesifik postsinaptik reseptör bozulmasında ve doğum sonrası omurga budamasında önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.

Otofaji sinaptik aktiviteyi düzenler

Çok sayıda kanıt, otofajinin nörotransmitter salınımını ve sinirsel plastisiteyi modüle ettiğini göstermektedir. Marijn Kuijpers ve ark. yakın zamanda, ER döngüsünün serbestleştirilmesi nedeniyle Atg5 knock-farelerdeki birincil hipokampus uyarıcı nöronlarda nörotransmisyon ve kalsiyum duyarlılığının önemli ölçüde arttığını buldu[79].

Ayrıca, önceki bir çalışma, dopaminerjik nörona özgü Atg7 nakavt faresi kullanılarak otofajinin tükenmesinin, dopamin salınımını ve geri alımını önemli ölçüde etkilediğini buldu. eşleştirilmiş nabız uyarımını takiben gelişmiş presinaptik iyileşme.

Üstelik rapamisin tedavisi, Atg7 DAT::Cre farelerinde uyaranla uyarılan dopamin dilimlerini azalttı [80] Bu çalışmalar, nörotransmisyonun düzenlenmesinde presinaptik otofajinin rolüne dair kanıt sağlar.

Yakın zamanda yapılan bir çalışma, otofajinin gelişimle ilişkili sinaptik plastisiteyi ve hafızayı düzenlediğini gösterdi[81]. NMDA reseptörüne bağımlı uzun vadeli depresyon (NMDAR-LTD), sinaptik plastisitenin uzun süreli bir şeklidir [82]. NMDAR-LTD'nin indüksiyonu, AMPA reseptörlerinin postsinaptik membranlardan geç endozomlara parçalanmak üzere uzaklaştırılması yoluyla gerçekleşir [83]. Nöronal gelişimin erken evresinde uyarılırken, yetişkinlikte CNS gelişimi sırasında büyük ölçüde azalır.

Yetişkinlerde NMDAR-LTD'nin aşağı regülasyonu, hafıza oluşumu için fizyolojik olarak önemlidir. Shen ve ark. CA1 nöronlarındaki otofajik akışın, NMDAR-LTD'nin indüksiyon fazı sırasında geçici olarak azaldığını ortaya çıkardı. Otofaji inhibisyonu, endositik geri dönüşümün azalmasına neden oldu ve fare CA1 nöronlarında AMPA reseptör içselleştirmesi ve sinaptik depresyon için gereklidir.

Yetişkinlikte otofaji, LTD'nin uyarılabilirliğini azaltmak için yukarı doğru düzenlenir, böylece aşırı LTD'nin hafıza konsolidasyonu üzerindeki olumsuz etkisi önlenir[81]. Ayrıca Compans ve ark. NMDAR-LTD indüksiyonunda PSD95'in T19-fosforile edilmiş formunun bozunması için otofajinin gerekli olduğunu buldu; bu, sinapslardan PSD95'in tükenmesini tetikler ve sonunda depresif sinapsların nöronal yanıt verme yeteneğini geliştirmek için kısa vadeli plastisiteyi artırır [84].

En yeni bir çalışma, mTOR'a bağımlı otofajinin kurucu indüksiyonunun, geç faz uzun vadeli sinaptik güçlenme için iki temel transkripsiyonel faktör olan CREB ve CRTC1'in sinerjistik etkisinin bozulmasıyla indüklenen NMDAR-LTD'nin önlenmesini kurtardığını göstermiştir [85]. Bu bulgular daha önce tanınmayanları ortaya koymaktadır. Sinaptik plastisite ve hafızanın düzenlenmesinde otofajinin işlevleri (Şekil 1).

Nihai açıklamalar

Giderek artan kanıtlar, otofajinin nörogelişimi ve sinaptik plastisiteyi düzenlemedeki önemli rolünü vurgulamaktadır.

Otofajideki değişiklik anormal nörogelişime ve beyindeki sinapsların arızalanmasına neden olabilir. Son zamanlarda yapılan insan genetiği ve klinik çalışmaları, anahtar otofaji ile ilişkili genlerdeki konjenital mutasyonların nörogelişimsel bozukluklarla bağlantısını tanımlamıştır (Tablo 1).

Bununla birlikte, birçok otofaji ile ilişkili genle ilişkili otofaji dışı fonksiyonlar nedeniyle hastalıktaki otofaji eksikliğinin nedenselliği daha fazla aydınlatılmayı beklemektedir. Otofaji fonksiyonunu doğrudan insan beyninde izlemenin zorluğu nedeniyle otofajinin spesifik rolünü ele almak da son derece zordur. Kemirgen modelleri, nörogelişim ve farklılaşmada otofajinin çatısını incelemek için değerli araçlar olsa da (örneğin, CNS'de otofaji geninin silinmesi mühendisliği), otofajihomolog genlerin insanla kemirgenler arasındaki olası farklılaşma işlevleri fark edilmiştir ve sonuçların yorumlanmasını karmaşıklaştırabilir [86].

En yeni bir çalışma, ilgisiz beş ailede nörogelişimsel bozukluğu olan hastalarda her iki ATG7 alelinde resesif ve fonksiyon kaybı mutasyonları tanımlamıştır [15]. ATG7 proteininin tamamen yokluğuna rağmen, ATG7'nin missense varyantlarını taşıyan hastalar popülasyon yaşam beklentisine yaklaşmıştır [15,87]. Bunun aksine, Atg7 geni olmayan fareler doğumdan sonra erken ölür.

Veriler, insanların ATG7 veya ATG7-aracılı otofaji kaybına karşı çok daha toleranslı olduğunu göstermektedir. Alternatif açıklama ise, hayatta kalma sırasında ATG7 fonksiyonu kaybını telafi edebilen hücresel fonksiyonların insanlarda kemirgenlere göre daha güçlü olmasıdır. İnsanlarda nörogelişimde doğrudan ATG7-aracılı otofajiyi incelemek için gelecekteki deneylerde karşılık gelen mutantları taşıyan insan nöronları kullanılmalıdır.Uyarılmış pluripotent kök hücrelerden (iPSC'ler) türetilen insan nöronları, otofaji eksikliğinin nörogelişimsel hastalığa yol açtığı mekanizmayı araştırmak ve otofaji fonksiyonunu geri yükleyerek terapötik stratejiyi test etmek için önemli bir model sağlayacaktır.

Teşekkür

Önerileri için Yue laboratuvarı ve Lu laboratuvarı üyelerine teşekkür ederiz.

Yazar katkıları

ZY, JL ve ZD projeyi tasarladı. ZD ve XZ literatürü araştırdı ve taslağı hazırladı. ZY, JL, ZD ve XZ taslağı düzenledi ve revize etti. Tüm yazarlar mali taslağı okudu ve onayladı.

Finansman

Bu çalışma Çin Bilim ve Teknoloji Bakanı GrantMoST-2017YFE0120100, Bilim ve Teknoloji Geliştirme Fonu, Makao SAR (No. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Çin), Macaugrants Üniversitesi ( No. MYRG2019-00129-ICMS, Çin) Jia-Hong Lu'ya verildi ve NIH/R01NS060123 ve R01 R01AG072520 Zhenyu Yue'ye verildi.

Veri ve materyallerin mevcudiyeti

Uygulanamaz.

Etik onayı ve katılım onayı

Uygulanamaz.

Yayın onayı

Uygulanamaz.

Rekabet eden çıkarlar

Yazarlar hiçbir çıkar çatışmasının olmadığını beyan ederler.

Otomatik Ayrıntılar

Çin Tıbbında Kalite Araştırması Devlet Anahtar Laboratuvarı, Çin Tıp Bilimleri Enstitüsü, Makao Üniversitesi, Makao SAR 999078, Çin. 2Nöroloji Bölümü, Friedman Beyin Enstitüsü, Mount Sinai'deki Icahn Tıp Okulu, New York, NY 10029, ABD. 3Geriatri Bölümü, Xiangya Hastanesi, Orta Güney Üniversitesi, Changsha 410008, Hunan, Çin.

Referanslar

1. Nixon RA. Nörodejeneratif hastalıkta otofajinin rolü. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Otofaji genlerinin biyolojik fonksiyonları: bir hastalık perspektifi. Hücre. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Maya otofajisiyle ilgili genler için birleşik bir isimlendirme. Geliştirici Hücresi. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Atg101Atg13 kompleksinin yapısı, Atg101'in otofaji başlangıcındaki temel rollerini ortaya koymaktadır. Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. otofajiyi başlatan kinaz ULK1, AMPK ve mTOR tarafından karşıt fosforilasyon yoluyla düzenlenir. Otofaji.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. ULK1, Beclin-1'i fosforile ederek ve VPS34 lipid kinazı aktive ederek otofajiyi indükler. Nat Hücre Biol. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ATG14'ün ULK1-aracılı fosforilasyonu otofajiyi destekler ve Huntington hastalığı modellerinde bozulur. Mol Nörodejener. 2016;11:76.

8. Xie Z, Klionsky DJ. Otofagozom oluşumu: temel makineler ve uyarlamalar. Nat Hücre Biol. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Otofaji için gerekli olan bir protein konjugasyon sistemi. Doğa. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush‑ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Ubikitin benzeri bir sistem, protein lipidasyonuna aracılık eder. Doğa. 2000;408:488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com