Seçici IgA Eksikliği Olan Hastalarda B Hücreleri ve T Hücreleri Anormallikleri

Soyut

Arka plan

Seçici IgA eksikliği (SIgAD), etiyolojisi neredeyse bilinmeyen en yaygın doğuştan gelen bağışıklık hatasıdır. Bu çalışma, semptomatik SIgAD hastalarında lenfosit alt gruplarının ve fonksiyonunun klinik tanısal ve prognostik değerlerini araştırmayı amaçladı.

Yöntemler

İran kayıtlarından toplam 30 mevcut SIgAD hastası ve yaş-cinsiyet uyumlu 30 sağlıklı kontrol bu çalışmaya dahil edildi. Hafif ve şiddetli klinik fenotipleri olan SIgAD hastalarında B ve T hücresi periferik alt gruplarını ve T hücresi çoğalma tahlilini akış sitometrisi ile analiz ettik.

Sonuçlar

Sonuçlarımız, SIgAD hastalarında saf ve geçişli B hücrelerinde önemli bir artışa ve marjinal bölge benzeri ve anahtarlanmış hafıza B hücrelerinde güçlü bir düşüşe işaret etti. Saf ve merkezi bellek CD4+ T hücresi alt gruplarının yanı sıra Th1, Th2 ve düzenleyici T hücrelerinin de önemli ölçüde azaldığını bulduk. Öte yandan, merkezi ve efektör hafıza CD8+ T hücresi alt kümelerinde önemli bir azalma vardı, oysa hem (CD4+ hem de CD{8+) terminal olarak farklılaşmış efektör hafıza T hücrelerinin oranları (TEMRA) hastalarımızda anlamlı derecede yüksekti. Şiddetli SIgAD hastalarında bazı T hücresi alt grupları benzer olmasına rağmen, şiddetli SIgAD hastalarının marjinal bölge ve anahtarlanmış hafıza B hücrelerinde azalma ve CD21düşük B hücrelerinde artış biraz belirgindi. Ayrıca, ciddi fenotipli SIgAD hastalarında CD4+ T hücrelerinin proliferasyon aktivitesi güçlü bir şekilde bozulmuştu.

Çözüm

SIgAD hastalarında çeşitli hücresel ve humoral eksiklikler vardır. Bu nedenle T hücresi ve B hücresi değerlendirmesi, hastalığın heterojen patogenezinin ve prognoz tahmininin daha iyi anlaşılmasına yardımcı olabilir.

Anahtar Kelimeler

Doğuştan gelen bağışıklık hataları, Primer immün yetmezlik, Seçici IgA eksikliği, B hücresi alt grupları, T hücresi alt grupları, Akış sitometrisi, Proliferasyontahlil

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

cistanche özü

giriiş

Seçici IgA eksikliği (SIgAD), dört yaşın üzerindeki hastalarda serum IgA konsantrasyonunun 7 mg/dL'nin altında olması ve IgG ve IgM'nin normal konsantrasyonları ile tanımlanan en yaygın primer immün yetmezlik bozukluğu (PID) veya doğuştan bağışıklık hatalarıdır (IEI). . SIgAD hastalarının çoğunluğu asemptomatiktir, ancak bazıları gastrointestinal ve solunum yolu enfeksiyonları, alerjik hastalıklar ve otoimmün bozukluklar gibi farklı klinik belirtiler gösterir. IgG alt sınıf eksikliği veya otoimmün bozuklukları olan seçilmiş bir SIgAD hasta grubunda hastalığın ortak değişken immün yetmezliğe (CVID) doğru ilerlediği rapor edilmiştir [1]. SIgAD patogenezine ilişkin spesifik bir neden henüz bildirilmemiştir. Bununla birlikte, çözülmemiş vakalarda IgA sınıfı anahtar rekombinasyonu (CSR), IgA üretimi ve salgılanmasının yanı sıra IgA'nın, anahtarlanmış hafıza B hücrelerinin ve SIgAD hastalarının plazma hücrelerinin uzun süreli hayatta kalması sürecindeki kusurlar tespit edilmiştir [2 ] Bu immünolojik süreçlerdeki kusurlar, SIgAD hastalarının lenfositlerindeki anormallikler ile ilişkilidir. Bu nedenle lenfositlerin, özellikle de B hücresi ve T hücresi alt gruplarının değerlendirilmesi değerli ve yararlı olabilir. Çeşitli çalışmalar, bazı SIgAD hasta gruplarında B hücresi ve T hücresi anormalliklerini göstermiştir [3, 4]. B hücresi alt gruplarıyla ilgili olarak, SIgAD hastalarının anahtarlanmış bellek B hücrelerinin, IgA plazma hücrelerinin ve geçici IL-10+ düzenleyici B hücrelerinin sayısında bir azalma olduğu rapor edilmiştir [5-8]. Öte yandan, SIgAD vakalarının bazı T hücresi alt gruplarındaki kusurun, yetersiz IgA üreten B hücreleriyle bağlantılı olduğu rapor edilmiştir [5, 8, 9]. Akış sitometrik immünfenotipleme, SIgAD'li hastaların tanısında, prognozunda, sınıflandırılmasında ve tedavisinde önemli bir rol oynayabilir. Bu nedenle, ilk kez, SIgAD'li semptomatik hastalarda immünolojik özellikler ile klinik belirtiler arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturmak için T hücresi fonksiyonunun bir değerlendirmesiyle birlikte B ve T lenfositlerinin ana alt popülasyonlarını araştırmayı amaçladık.

araç ve yöntemler

Hastalar

Bu çalışmaya toplam 30 mevcut semptomatik SIgAD hastası (İran IEI kayıtlarından [10, 11]) ve yaş-cinsiyet uyumlu 30 sağlıklı kontrol (HC) dahil edildi. Klinik ve laboratuvar değerlendirmeleri sonrasında HC'lerin bağışıklık yetersizliği veya altta yatan herhangi bir hastalığı olmadığı doğrulandı. Hastalar Çocuk Tıp Merkezi'ne (Tahran Tıp Bilimleri Üniversitesi'ne bağlı Pediatri Mükemmeliyet Merkezi, Tahran, İran) sevk edilmişti. Tüm hastalara Avrupa İmmün Yetmezlik Derneği'ne göre SIgAD tanısı konuldu [12]. Çalışma Tahran Tıp Üniversitesi Etik Kurulu tarafından onaylandı ve tüm bireylerden yazılı bilgilendirilmiş onam alındı ​​(IR.TUMS.VCR.REC.1396.2018). Hastaların demografik, klinik belirtileri ve immünolojik verileri bir anket formuyla belgelendi.

Hastaların sınıflandırılması

Demografik, klinik ve immünolojik verileri karşılaştırmak için hastalar, şiddetli ve hafif (klinik belirtilere göre) ve ayrıca akraba ve akraba olmayan gruplara (ebeveyn akrabalığına göre) iki gruba ayrıldı. Bir hastanın semptomatik olarak değerlendirilmesi için minimum dahil etme kriteri Jeffrey Modell Vakfı'nın on uyarı işaretiydi. Hastalar hafif ve şiddetli olmak üzere iki gruba ayrıldı; ciddi enfeksiyonları (örn. kan dolaşımı, merkezi sinir sistemi ve osteomiyelit ve artrit gibi derin enfeksiyonlar), otoimmünitesi veya malignitesi olan hastalar şiddetli grupta sınıflandırıldı ve diğer komplikasyonlar hafif bir grup olarak değerlendirildi. SIgAD hastalarında pnömoni ve diğer solunum yolu enfeksiyonları yaygın olduğundan ve bunu ağır ve hafif gruplar arasında bir parametre olarak kontrol etmek istediğimizden ağır grupta sınıflandırmadık.

cistanche takviyesi faydaları-bağışıklık sistemi nasıl güçlendirilir

Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Lenfosit alt kümeleri tahlili

Periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC'ler), 22 derecede 25 dakika boyunca 600 g'de bir Ficoll-Hypaque yoğunluk gradyanlı santrifüjleme kullanılarak sodyum heparin tüplerinde toplanan 8 ml kan numunesinden ayrıldı. Hücre dışı boyama için, PBMC'ler 5-panel fraksiyonlarına bölündü ve her kokteyl optimum konsantrasyonlarda monoklonal antikorlar içerecek şekilde karanlık bir yerde 2-8 derecede 20 dakika boyunca boyandı. Saf (CD19+CD27−IgM+IgD+), yalnızca IgM belleği (CD19+CD27+ IgM++IgD−), anahtarlanmış belirlemek için B1 paneli kullanıldı bellek (CD19+CD27+IgM−IgD−) ve marjinal bölge benzeri B hücreleri (CD19+CD27+IgM++IgD+). Te B2 paneli, CD21düşük B hücrelerini (CD19+CD21−/düşükCD38−/düşükIgM+++), plazmablastı (CD19+CD21−/düşükCD38++/{) tanımlamak için kullanıldı {34}}IgM−) ve geçiş B hücreleri (CD19+CD21+CD38++IgM+). T1 paneli, saf (CD4+ veya CD8+ ve CD45RA+CCR7+), efektör belleğini (CD4+ veya CD8+) sınıflandırmak için kullanıldı ve CD45RA−CCR7−), merkezi bellek (CD4+ veya CD8+ve CD45RA−CCR7+) ve TEMRA (terminal olarak farklılaşmış efektör bellek) T hücreleri (CD4+ veya CD8+ ve CD45RA+CCR7−). Düzenleyici T hücrelerini (TregsCD4+CD25+FOXP3+CD127−/low) sınıflandırmak için Te T2 paneli kullanıldı. Hücre içi boyama için, yüzey molekülü boyamasının ardından bunlar, üreticinin aşağıdaki talimatlara göre FOXP3/Geçirgenleştirme tamponu (eBioscience, ABD) boyunca sabitlendi ve geçirgenleştirildi: Anti-İnsan FOXP3 (PE), Anti-İnsan IL{{67} } (PE), İnsan Karşıtı IL-4 (APC) ve İnsan Karşıtı IFN- (FITC). Tüm antikorlar ve izotip kontrolleri bir ABD şirketi olan eBioscience'dan satın alındı. T yardımcı hücrelerini (T1, T2 ve T17 dahil) değerlendirmek için, 1x106 (hücre/mL) PBMC, Roswell Park Memorial Institute (RPMI 1640) hücre kültürü ortamında kültürlendi, ardından forbol miristat asetat (PMA) ile uyarıldı. , 50 ng/mL, Sigma-Aldrich, ABD) / iyonomisin (1 ug/mL, Sigma-Aldrich) ve brefeldin (5 ug/mL, eBioscience) varlığında. Daha sonra hücreler %5 CO2 ve %95 nemli inkübatörde 37 derecede 5 saat inkübe edildi. Uyarılan hücreler fosfat tamponlu salin (PBS) ile yıkandı ve anti-insan CD4 (PerCp)-Cy5.5 ile yüzey boyaması yapıldı. Hücre içi sitokin boyama antikorları (T alt gruplarının değerlendirilmesi için anti-IFN-FITC, anti-IL-17 PE ve anti-IL-4 APC ve Treg'in değerlendirilmesi için anti-FoxP3 PE) eklendi ve inkübe edildi oda sıcaklığında 30 dakika. Hücreler geçirgenleştirme tamponu ile yıkandı ve soğuk boyama tamponunda yeniden süspanse edildi ve sayımlar, bir BD FACSCalibur Akış Sitometresi (BD Biosciences) (Ek dosya 1: Tablo S1) kullanılarak belirlendi. Geçitleme stratejisi önceki çalışmamıza benzerdir [13, 14].

T hücresi proliferasyon deneyi

T hücresi proliferasyonunu değerlendirmek için PBMC'ler, floresan 5,6-karboksifloresein süksinimidil ester (CFSE, Biolegend, ABD) ile kültürlendi. Üreticinin talimatlarına göre CFSE'nin 5 mM/L konsantrasyonda dimetil sülfoksit (DMSO) içinde çözülmesiyle bir CFSE stok çözeltisi hazırlandı. Bu stok, aşırı donma ve çözülme döngülerini önlemek için küçük parçalar halinde dondurulmuştur. CFSE, nihai konsantrasyonu 5 μM ve 2 mM olan %10 FBS (fetal sığır serumu, Biosera, Fransa) içeren RPMI 1640 hücre kültürü ortamında 500 μL PBMC süspansiyonu (5x 106 hücre/ mL) içeren bir enine şahin tüpüne eklendi. L-glutamin, 100 U/mL penisilin ve 100 ug/mL streptomisin (Lymphosep; Biosera, Fransa). Homojen bir dağılım sağlamak için tüp hızla döndürüldü ve vortekslendi. Etiketlemeden sonra hücre süspansiyonu 37 derecede 5 dakika süreyle inkübe edildi. Daha sonra hücre süspansiyonuna %10 FBS içeren 9 mL RPMI1640 ilave edildi ve 500 g'de 5 dakika santrifüj edildi. Hücreler üç kez yıkandı ve %10 FBS içeren 1 mL RPMI1640 ilave edildi. Spesifik T hücresi uyarımı ve proliferasyonu ile ilgili olarak, 500 μL steril PBS'ye bir anti-CD3 antikoru (1 µg/ ml) eklendi ve plaka, 37˚C'de 2 saat süreyle inkübe edildi. Kaplanmış plaka, steril PBS ile iki kez yıkandı ve etiketli hücreler doğrudan ilave edildi ve son olarak, T hücreleri için bir uyarıcı olarak bir anti-CD28 antikoru (2 ug/ml) ilave edildi. Plaka, 37 °C'de %5 CO2 ve %95 nem inkübatöründe 96 saat süreyle inkübe edildi [15-17]. Uyarılmamış bir kuyu, proliferatif olmayan hücreler için bir kontrol olarak kabul edildi. 96 saat sonra hücreler toplandı ve yıkandı. Anti Human CD4 (PerCPCy5.5) ile boyamanın ardından hücreler, sonunda BD FACSCalibur™ Flow sitometresi ve CellQuest Pro yazılımı (BD, Biosciences, San Jose, CA, ABD) ile analiz edildi. Proliferasyon analizi, bölünen hücrelerin yüzdesi (%bölünmüş), bir hücrenin geçirdiği ortalama hücre bölünmesi sayısı (Bölünme İndeksi) ve birincil hücre popülasyonunun tamamında meydana gelen ortalama hücre bölünmesi sayısı dahil olmak üzere üç kriter karşılaştırılarak gerçekleştirildi. (Çoğalma Endeksi) FlowJo 7.6 yazılımı tarafından.

istatistiksel analiz

İstatistiksel analiz için SPSS yazılımı (Windows sürüm 16.0; SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) kullanıldı. Verilerin normal dağılıp dağılmadığını tahmin etmek için Kolmogorov-Smirnov testini kullandık. Bulgular medyan (çeyrekler arası aralık [IQR], 25. ila 75. yüzdelikler arasında bir aralık olarak sunuldu) değerleri olarak sunuldu. Karşılaştırmalar için ki-kare testi veya Fisher kesin testi kullanıldı. İkiden fazla grubun karşılaştırılmasında veri dağılımı normalse ANOVA, normal değilse Kruskal Wallis testi kullanıldı. Te farkları P değerleri için istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.<0.05.

erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir

Sonuçlar

Demografik, immünolojik ve klinik bulgular

Kayıtlı tüm İranlı SIgAD hastaları arasında mevcut 30 hasta (23 erkek ve yedi kadın) bu çalışmaya dahil edildi. Çalışma sırasında hastaların ortanca (IQR) yaşı 11 (7,3-16) yıldı. Hastaların 16'sında (%53,3) anne-baba akrabalığı mevcuttu. Pnömoni (%42,3) çalışılan hastalarda en sık görülen klinik belirtiydi ve bu kohortta malignite tanısı konmadı. Hastaların demografik, klinik ve immünolojik özellikleri Tablo 1'de özetlenmiştir. Hastaları şiddetli ve hafif fenotiplere göre kategorize ettikten sonra demografik, klinik ve immünolojik veriler karşılaştırıldı (Tablo 1, Şekil 1). Şiddetli fenotipli hastalar, hafif gruba göre daha fazla solunum komplikasyonu gösterdi. Diğer parametreler anlamlı bir farklılık göstermedi. Akraba evliliği olan ve olmayan hastalarda da aynı karşılaştırmalar yapıldı ve hiçbirinde anlamlı fark saptanmadı. Buna karşılık, hafif fenotipli hastalarda, serum IgE seviyesinin artmasıyla birlikte biraz daha yüksek oranda alerji ve gastrointestinal belirtiler ortaya çıktı; bu, IgE üretimine doğru geçişin arttığını gösteriyor.

Tablo 1 Şiddetli ve hafif fenotipli SIgAD hastalarının demografik, klinik ve immünolojik verilerinin karşılaştırılması

Şekil 1 Şiddetli ve hafif SIgAD arasındaki klinik belirtilerin karşılaştırılması

B hücresi alt kümeleri

SIgAD hastalarında CD{{0}} B hücrelerinin sıklığında anlamlı artış görüldü [%11,2 (%9,4–13.07) vs. %7,2 (%6–8,6), p < 0.001], artan saf B hücreleriyle [%71 (%63,7–80) vs. %66,5 (%56,2–71,1), p=0.036] ve geçiş B hücreleri [ HC'lerle karşılaştırıldığında %8 (%3,6–13,5) ve %4,8 (%2,6–9,5), p=0.032]. Buna karşılık, marjinal bölge benzeri [%2,3 (%2–3,5) vs. %3,4 (%2,3–4,8), p=0.022) ve anahtarlanmış bellek B hücrelerinin yüzdesi [%3,5 (%1,9) –%5,5 ve %6 (%3,5–8,4), p=0.006] HC'lerden önemli ölçüde düşüktü. Bununla birlikte, hastalarda HC'lere kıyasla yalnızca IgM hafızasının ve plazmablastların azalması ve CD21 düşük B hücrelerinin artması anlamlı değildi (Şekil 2). İlginç bir şekilde, hastaların klinik grupları arasında bazı karşılaştırmalar anlamlıydı. Hem hafif hem de şiddetli fenotiplerde CD19+ B hücrelerinin yüzdesi, HC'lerden önemli ölçüde daha yüksekti [%11,6 (8,7–13) vs. %7,2 (6–8,6), p < 0,0001, %10,8 (9,6–13,2) ) vs. %7,2 (6-8,6), p < 0,0001]. Şiddetli SIgAD hastaları, CD21düşük B hücrelerinin yüzdesinde önemli bir artış [%1,5 (1–2,2) vs. %2,7 (1,6–5,6), p=0,025) ve yüzdede önemli bir azalma gösterdi hem marjinal bölge hem de anahtarlanmış bellek B hücresi alt kümelerinin [%3,4 (2,3–4,8) vs. %2,2 [2, 3], p=0.040, %6 (3,5–8,4) vs. %2,7 ( 1,7–4,7), p=0,003], sırasıyla. Hafif SIgAD hastalarında geçiş B hücrelerinin yüzdesi HC'lerden daha yüksekti [%10,7 (3,9–13,8) vs. %4,8 (2,6–9,5), p=0,047] (Şekil 3). Yalnızca IgM hafızasının yüzdesi, akrabalığı olan hastalarda akrabalığı olmayanlara göre anlamlı derecede yüksekti. Ayrıca SIgAD hastalarının B hücresi alt gruplarının sıklığını da üç kategoriye ayırdık: normal HC aralığına göre normal, azalmış ve artmış (Tablo 2). Bu analize göre, SIgAD hastalarında B hücresi alt gruplarındaki en fazla azalma, anahtarlanmış hafızalı B hücreleriyle (%23) ilişkiliyken, en fazla artış, saf B hücreleriyle (%27) ilişkilidir. Hafif SIgAD hastalarıyla karşılaştırıldığında şiddetli SIgAD hastalarında artan CD21düşük B hücreleri hariç.

Şekil 2 SIgAD hastalarında ve Sağlıklı kontrollerde B hücresi ve T hücresi alt grup yüzdelerinin kantitatif analizi. Medyan yatay bir çizgiyle temsil edilir. Veriler Mann-Whitney U testi kullanılarak analiz edildi. *P<0.05, statistical significance between patients and HCs. HC Healthy control

T hücresi altkümeleri

CD4+ T hücrelerinin alt kümesinin ayrılması, toplam CD4+ T hücrelerinde önemli bir azalma ortaya çıkardı [%36,5 (%30,8–41,2) vs. %40,1 (%37,3–47,2), p{{14 }}.038)], merkezi bellek hücreleri [%11 (%7,3–13,1) vs. %24,5 (%16–29), p<0.0001), T1 [7.7% (5.2–9.9%) vs. 12% (7.8–16%), p=0.002], T2 [0.3% (0.2–0.4%) vs. 0.6% (0.4–1.3%), p<0.0001] and Tregs [0.3% (0.03–0.7%) vs. 1.4% (1.1– 1.6%), p<0.0001] in patients compared with HCs. Oppositely, the percentage of TEMRA [9.5% (5.7–16.4%) vs. 2% (1.3–6.2%), p<0.0001] was meaningfully higher than HCs. Moreover, decreased effector memory and T17, and increased naïve helper T cells in patients in comparison with HCs were not significant (Fig.  2). Regarding the percentage of CD8+ T cell subsets, central memory [0.6% (0.3–0.8%) vs. 3% (2–6%), p<0.0001] and effector memory [12.3% (7.6–22.1%) vs. 23.9% (19.5– 27.2%), p<0.0001] were markedly diminished in patients compared with HCs. On the other hand, the percentage of cytotoxic TEMRA [44.1% (28.4–55.7%) vs. 24.4% (20– 31%), p<0.0001] was significantly higher than HCs. However, increased total CD8+ T cells and decreased naïve CD8+ T cells were not significant in patients compared to those in HCs (Fig. 2). Regarding the comparison of the percentage of CD8+ T cells subsets between severe SIgAD patients with HCs, naïve T cells, effector, and central memory cells demonstrated a significant reduction. Also, there was a significant decrease in the percentage of total CD4+ T-cells, central memory, T1, T2, and regulatory T cells, whereas TEMRA in both CD4+ and CD8+ T cells demonstrated an increase. On the other hand, the percentage of effector and central memory cells within CD8+ T cells, as well as central memory, TEMRA, T1, and regulatory T cells within CD4+ T cell subsets demonstrated a significant decrease in mild forms of SIgAD compared to HCs. In contrast, we found an increase in TEMRA CD8+ T cells and T2 CD4+ T cells in mild patients compared to controls (Fig.  3). Comparisons of the percentages of all T cell subsets between SIgAD patients with and without consanguinity have not indicated any significant difference. We also categorized the frequency of T cell subsets of SIgAD patients into three categories: normal, decreased, and increased based on a normal range of HCs (Table  2). Based on this analysis, the most decrease in T cell subsets is related to Tregs (67%), while the most increase is related to CD8+ TEMRA (37%) in SIgAD patients. Flow cytometry results of B cell and T cell subsets in 30 SIgAD patients have shown separately in Additional file 1: Tables S2 and S3. To evaluate the impact of the T cell subset on the switching process of B cells and the production of different Ig subtypes we performed a correlation analysis. Surprisingly only IgG but not IgM and IgE were significantly associated with specific T cell subsets (negative association with naïve CD4 and naïve CD8 T cells and positive association with CD4+ TEM and T17 cells, Additional file 1: Table S4) indicating the independent association of IgM to IgE from co-stimulation of T cell subsets in our patient cohorts. Moreover, correlation analysis of absolute counts and percentage of subsets should significant direct correlation in all measured parameters (Additional file 1: Table S5).

Şekil 3 Şiddetli ve hafif SIgAD hastalarında B hücresi ve T hücresi alt grup yüzdelerinin kantitatif analizi. Medyan yatay bir çizgiyle temsil edilir. Veriler Mann-Whitney U testi kullanılarak analiz edildi. *P<0.05, statistical signifcance between severe and mild patien

Tablo 2 Tüm SIgAD hastalarında T hücresi ve B hücresi alt gruplarının normal, artmış ve azalmış oranlarının dağılımı. N=30

T hücresi proliferasyonu

CFSE etiketli kültürler tarafından oluşturulan veriler, CD4+ T hücresi proliferasyonunu ölçmek için analiz edildi. SIgAD hastaları ve HC'ler arasında bölünme indeksi (DI), proliferasyon indeksi (PI) ve bölünme yüzdesi (PD) açısından anlamlı bir fark yoktu (Şekil 4). İlginç bir şekilde, şiddetli ve hafif fenotipli SIgAD hastaları arasında bu indeksleri karşılaştırdığımızda, hafif vakalarla karşılaştırıldığında şiddetli SIgAD hastalarındaki medyan DI ve PD'nin önemli ölçüde ortadan kaldırıldığını bulduk [0.1 (0 .08–0.4) ile 0.5 (0.3–0.8), p=0.019 ve 12.2 (8.4– 26,4) ve 42,5 (26,8–52,6), p=0,009, sırasıyla]. Ancak şiddetli ve hafif gruplar arasında PI açısından anlamlı bir fark yoktu (Şekil 4). Öte yandan, akrabalık bağı olan ve olmayan SIgAD hastaları arasında DI, PI ve PD karşılaştırmaları anlamlı değildi.

Şekil 4 Şiddetli ve hafif SIgAD hastalarında T lenfosit proliferasyon indekslerinin karşılaştırılması. Medyan yatay bir çizgiyle temsil edilir. *P<0.05, statistical significance between severe and mild patients

Tartışma

SIgAD, çeşitli klinik belirtilerle en yaygın IEI'dir. Bu hastaların farklı klinik belirtileri vardır. Buna göre, farklı klinik belirtileri olan hastalarda immünolojik araştırmalar faydalıdır. IEI'lerde, özellikle de SIgAD'de en yaygın klinik bulgu tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonlarıdır [18-20]. Kayıtlı semptomatik hastalarımızda en sık görülen komplikasyonun pnömoni olduğunu gördük. Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları genellikle üst solunum yolu enfeksiyonları şeklinde kendini gösterir ve birkaç yıl boyunca teşhis edilemeyebilir; ancak bazı SIgAD hastalarında bronşektazi veya oblitere bronşiolit gibi daha ciddi fenotipler ortaya çıkar ve bu da bu hastalarda immünolojik araştırmayı zorlar [21]. Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonlarının, IEI'li çocuklarda, özellikle birincil antikor eksiklikleri olmak üzere, morbidite ve ölümün en önemli nedeni olarak bildirildiği göz önüne alındığında [22, 23], SIgAD ile ilişkili solunum bozukluklarının erken tanısı ve tedavisi çok önemlidir [24, 25] . Bazı SIgAD hastalarında B hücresi alt gruplarında anormalliklerin gözlendiği gösterilmiştir [3, 4]. Sonuçlarımız saf ve geçişli B hücrelerinde önemli bir artışa ve marjinal bölge benzeri ve anahtarlanmış hafıza B hücrelerinde güçlü bir düşüşe işaret etti. Bu anormal B hücresi paterni, CVID hastalarına benzer şekilde B hücresi farklılaşmasının terminal aşamalarındaki kusurları göstermektedir [26]. CVID ve SIgAD'nin neredeyse benzer genetik geçmişe sahip olduğu ve bir ailede birden fazla vaka olarak birikebileceği göz önüne alındığında, bu benzerlik tahmin edilebilir. Genel olarak İran kayıtlarında kayıtlı IEI hastalarının yarısından fazlasının ebeveyn akrabalığı vardır ancak bu oran SIgAD hastalarında hala daha az yaygındır. SIgAD İranlı hastalarda Batılı hastalarla karşılaştırıldığında akraba evliliği daha yaygındır. Her ne kadar monogenetik nedenler mevcut olsa da, birçok hastada yeni nesil dizileme yapılmasına rağmen henüz tanımlanamamıştır [27]. Daha önce bildirildiği gibi, özellikle ciddi SIgAD hastalarında, marjinal bölge benzeri ve anahtarlanmış hafıza B hücrelerinde bir azalma tespit ettik [28]. Yakın zamanda CVID hastalarında marjinal bölge benzeri ve anahtarlanmış hafıza B hücrelerinde benzer bir azalma olduğunu bildirdik [14].

cistanche takviyesi faydaları-bağışıklığı artırır

Öte yandan, Ataksi Telenjiektazi (AT) hastalarında anahtarlamalı hafızada anlamlı bir azalma gözlemlemiş olsak da, marjinal bölge benzeri B hücrelerinde keskin bir artış gözlenmiştir [29]. SIgAD hastaları, özellikle de ciddi klinik belirtileri olan (tekrarlayan ve yoğun enfeksiyon ve otoimmünite) bir grup hasta, daha düşük anahtarlanmış hafıza B hücrelerine sahiptir [28, 30, 31]. Anahtarlanmış hafıza B hücresi alt popülasyonundaki azalmanın, enzimatik eksikliğin neden olduğu antikor sınıfı değiştirme rekombinasyon (CSR) süreci seviyesindeki kusurlardan veya sitokin ağları ve bunların reseptörlerindeki anormalliklerden kaynaklandığı öne sürülmüştür [28]. Şiddetli fenotipli bazı SIgAD hastaları, SIgAD'nin bu alt grubunu yansıtan CVID'ye ilerler, özellikle CSR adımının gelişiminde CVID ile ortak immün patogenezi paylaşabilir. Buna göre, anahtarlanmış hafıza B hücreleri hastalarda tanısal bir biyobelirteç olarak kabul edilir [28]. Ancak çalışma grubumuzdaki çocuklarda anahtarlamalı hafıza B hücrelerinin sıklığı normal olup, yetişkin hastalarda azalma daha fazla gözlendi; yaşlanmanın, özellikle şiddetli klinik belirtileri olan hastalarda (veriler gösterilmemiştir) muhtemelen SIgAD'nin CVID'ye ilerlemesine yol açtığını öne sürmektedir. Öte yandan, marjinal bölge B hücreleri, enfeksiyonlara, özellikle kapsüllenmiş bakterilere karşı koruma için IgM üreten özel bir B hücresi popülasyonudur [32]. Her ne kadar önceki çalışmalar SIgAD hastalarında marjinal zon benzeri B hücrelerinin sayısının normal kontrollerle karşılaştırıldığında farklı olmadığını göstermiş olsa da [33], yine de vakalarımızda marjinal zon benzeri B hücrelerinde, benzer şekilde, anlamlı bir azalma elde ettik. CVID hastalarına ilişkin önceki rapor [34]. Antikor üretim kusurları olan diğer hastalarda marjinal B hücresi alt gruplarının azaltılması, CVID hastalarına benzer şekilde pnömoni gibi enfeksiyon riskinde artış ve serum IgM seviyelerinde azalma ile ilişkili olabilir [35]. Özellikle şiddetli SIgAD hastalarında kontrole kıyasla CD21düşük B hücrelerinin arttığını bulduk. Önceki çalışmalar, hem SIgAD [3] hem de CVID hastalarında [36] ve diğer otoimmün hastalıklarda [37] CD21düşük B hücrelerinde bir artış olduğunu bildirmiştir. Son zamanlarda AT hastalarında CD21düşüklüğünde de bir artış olduğu rapor edilmiştir [29]. Düşük CD21 hücrelerinin sayısındaki artış sadece otoimmüniteyle değil aynı zamanda enfeksiyonla da doğrudan ilişkilidir [36]. Öte yandan, viral enfeksiyona kronik maruz kalma, antijene reaktif B hücrelerinin yanıt vermeyen CD21düşük B hücrelerine dönüşmesine yol açabilir [38]. Genişlemiş CD21düşük B hücrelerinin nedenini açıklığa kavuşturmak için; bu B hücresi alt popülasyonu için daha ileri araştırmaların yapılması gerekmektedir. CVID hastalarında CD21düşük B hücrelerinin yüksek alt popülasyonu ve SIgAD'li bazı hastaların CVID'ye ilerlemesi göz önüne alındığında, CD21düşük B hücrelerinin arttığı ciddi SIgAD hasta grubunun CVID geliştirme olasılığı daha yüksektir. Bu nedenle hastalığın seyrini değerlendirmek için daha düzenli takiplere ihtiyaçları var. Geçiş B hücreleri, kemik iliği olgunlaşmamış hücreleri ile dalaktaki olgun B hücreleri arasındaki gelişimde bir ara aşamadadır [39]. Bu çalışmada, SIgAD hastalarımızda, özellikle şiddetli SIgAD hastalarında, geçiş B hücrelerinin önemli ölçüde arttığını gözlemledik, ancak SIgAD'li çocuklarda geçiş B hücrelerinin sayısı normaldi (veriler gösterilmemiştir). Yakın zamanda geçiş B hücreleri AT'de önemli bir azalma gözlemledik [29]. Geçici B hücrelerinin azaldığını gösteren önceki çalışmaların aksine [8, 28, 40], yetişkin hastalar geçici B hücrelerinin hafif arttığını gösterdi. Ayrıca Lemarquis ve ark. IL-10 üretimi ve CpG uyarımına bağlı olarak geçiş B hücrelerinin fonksiyonel aktivitesinde bir azalma olduğunu göstermiştir [40]. SIgAD'de B hücrelerinin terminal aşamalarındaki kusur göz önüne alındığında, hastalarımızın geçici B hücrelerinde ve saf B hücrelerindeki artışın, erken B hücresi gelişimini artıran telafi edici bir mekanizmadan kaynaklandığı görülmektedir. Bizim çalışmamız ile diğerleri arasındaki farklı sonuçlara bakıldığında, bu farkın farklı seçim süreçlerinden kaynaklandığı görülmektedir; çünkü hastalarımızın tümü semptomatik iken diğerleri heterojen olarak asemptomatik ve semptomatik SIgAD hastaları üzerinde çalışmıştır. T hücresi alt gruplarıyla ilgili olarak, toplam CD4+ T hücreleri, T1, T2 ve Treg hücrelerinde azalma ve hem CD4+ hem de CD8+ hücrelerinde TEMRA'da artış gözlemledik. Sonuçlarımızla tutarlı olarak, önceki çalışmalar CD8+ ve CD4+ T lenfosit popülasyonunda sırasıyla bir artış ve azalma olduğunu göstermiştir [4]. Ayrıca, hem CD4+ hem de CD8+ T hücrelerindeki merkezi belleğin ve CD8+ T lenfositlerindeki efektör belleğin, HC'lere kıyasla SIgAD hastalarında azaldığını bulduk. Özellikle şiddetli SIgAD hastalarında, hem CD4+ hem de CD8+ lenfosit popülasyonunda TEMRA hücre alt kümesinde önemli bir artış gözlemledik. TEMRA, CD45RA'yı eksprese eden ancak CCR7 veya CD27 ekspresyonundan yoksun olan periferik inflamatuar dokulardaki üçüncü bir T hücresi hafıza alt kümesidir. İnsanlarda TEMRA hücre birikimi CMV gibi kronik enfeksiyonlardan etkilenir [41, 42]. Bu sonlandırılmış T hücresi alt gruplarındaki bir artış, bu hastalarda enfeksiyonlara verilen kronik hücresel tepkiye bağlı olabilir; ancak bu olguyla ilgili daha ileri çalışmaların yapılması gerekmektedir. Sonuçlarımızla tutarlı olarak Nechvatalova ve ark. SIgAD hastalarında CMV enfeksiyonuyla ilişkili genişlemiş CD4+ ve CD8+ TEMRA hücrelerini göstermiştir [43]. SIgAD hastalarında CMV enfeksiyonunu incelemedik ancak hastalarımızda TEMRA hücre alt kümesinin sayısındaki artış kronik enfeksiyonlarla ilişkili olabilir. Yakın zamanda SIgAD ve AT hastalarında PPSV-23'ye karşı spesifik antikor yanıtlarını değerlendirdik ve SIgAD hastalarının %18,6'sının ve AT hastalarının %81,3'ünün yetersiz yanıt verdiğini ortaya çıkardık. SIgAD hastalarında plazmablastların, marjinal bölge B hücrelerinin, geçiş B hücrelerinin, saf CD8+ T hücrelerinin sayısı ve CD8+ T hücrelerinin, IgM bellek B hücrelerinin ve anahtarlanmış bellek B hücrelerinin yüzdesi şu şekildedir: yanıt vermeyen grupta yanıt veren gruba göre önemli ölçüde daha düşüktür. Her ne kadar spesifik antikor eksikliği AT hastalarında SIgAD hastalarına göre daha sık görülse de [44]. Düzenleyici T hücreleri, büyüme faktörü-beta (TGF-) sekresyonunu dönüştürerek IgA antikorlarının üretiminde önemli bir rol oynar [45-47]. Bir çalışma SIgAD hastalarında Treg'lerin arttığını bildirmesine rağmen [43], yayınlanan önceki çalışmalarla tutarlı olarak hastalarımızda Treg'lerin anlamlı derecede azaldığını bulduk [48]. Ayrıca azalmış Treg hücreleri ile özellikle otoimmünitesi olan bireylerde SIgAD hastalığının ciddiyeti ve ciddi klinik belirtileri olan hastalarda IgA CSR eksikliği arasında bir korelasyon olduğu da rapor edilmiştir [30, 48]. Hastalarımızda Treg hücrelerinin ve T1 ve T2 dahil olmak üzere diğer T hücre alt gruplarının düşük frekansı, kusurlu timopoezin neden olduğu düşük timik göçmenlere ve/veya bu hücrelerin artan apoptozuna bağlı olabilir [49]. Mitojenik veya antijenik stimülasyon yoluyla T hücresi fonksiyonel analizi, çeşitli immün bozuklukların ve immün yetmezliklerin tanısında önemli bir özelliktir [50]. Geleneksel olarak, spesifik laboratuvar koşullarına ihtiyaç duyan radyoaktif bileşenler kullanılarak PHA stimülasyonunu takiben [3H] timidin alımına dayalı olarak T hücrelerinin fonksiyonunu değerlendirmek için bir protokol vardır ve aynı zamanda diğer birçok bağışıklık hücresini uyarabildiğinden T hücresine spesifik değildir. Peki. Öte yandan en önemli zayıflık, spesifik hücre alt kümeleri hakkında hiçbir bilginin elde edilememiş olmasıdır. CFSE proliferasyon testi, IEI hastalarında bir antijene veya mitojene, özellikle de bu hastalarda daha ileri potansiyel T hücresi kusur analizlerini hedeflemek için SIgAD'ye verilen T hücresi yanıtlarını değerlendirmek için pratik bir seçimdir [51]. Şimdiye kadar SIgAD hastalarında T hücresi yanıt kusurlarına ilişkin az sayıda rapor bulunmaktadır. Beklendiği gibi çalışmamız hastalar ve kontroller arasında T hücresi tepkisi açısından anlamlı bir fark ortaya koymadı. Ancak hastaları şiddetli ve hafif fenotiplere göre iki gruba ayırdığımızda, şiddetli hastalar, hafif hastalara kıyasla T hücresi çoğalmasının azaldığını gösterdi. Bu sonuç, hastanın prognozunu bilmek açısından SIgAD hastalarını kategorize etmek için önemli bir bulgu olabilir. Yakın zamanda CVID hastalarında ve AT hastalarında T hücresi çoğalmasının sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında belirgin şekilde bozulduğunu bildirdik [29, 52]. Ayrıca bu, kusurlu T hücresi çoğalması olan SIgAD hastalarının kesin tıbbi tedavi için daha fazla takip edilmesi gerektiğini gösterir. Diğer çalışmalarda şiddetli ve hafif fenotiplere dayanarak SIgAD hastalarında T hücre fonksiyonunun etkisini değerlendirmek için daha ileri çalışmalar öneriyoruz. Deneyin sınırlamaları arasında semptomatik hastaların az sayıda olması, birçoğunun bulunamaması ve hatta bazı hastaların iyileşmesi yer alıyordu.

Sonuçlar

Sonuçlarımız, CVID hastalarına benzer şekilde B hücre modellerinde önemli maligniteler olduğunu gösterdi. CVID ve şiddetli SIgAD formlarının hemen hemen benzer klinik ve immünolojik fenotipleri ve büyük olasılıkla genetik geçmişleri paylaştığı göz önüne alındığında, bu fikir öngörülebilir. Fenotip analizlerine dayanarak, CD21düşük B hücrelerinin yüksek alt popülasyonu ve T hücresi proliferasyon kusuru gibi ciddi fenotipleri olan SIgAD hastalarında bazı anormalliklerin daha olduğunu gözlemledik. Buna göre, şiddetli hastalarda hafif SIgAD'ye kıyasla daha fazla sayıda solunum yolu enfeksiyonu görülür; çok sayıda kişi sinüzit, otit, pnömoni ve b, bronşektaziden muzdariptir ve bu hastalarda daha fazla takip ve daha kesin tedavi önermektedir. Bu çalışmanın babaları, B ve T hücre alt gruplarının araştırılmasının, hastalığın patogenezinin ve prognozunun daha iyi anlaşılmasına yardımcı olabileceğini öne sürmektedir.

Referanslar

1. Aghamohammadi A, Mohammadi J, Parvaneh N, Rezaei N, Moin M, Espanol T, ve diğerleri. Seçici IgA eksikliğinin yaygın değişken immün yetmezliğe ilerlemesi. Int Arch Alerji İmmunol. 2008;147(2):87–92.

2. Bagheri Y, Sanaei R, Yazdani R, Shekarabi M, Falak R, Mohammadi J, ve diğerleri. Seçici immünglobulin eksikliğinin heterojen patogenezi. Int Arch Alerji İmmunol. 2019;179(3):232–46.

3. Nechvatalova J, Pikulova Z, Stikarovska D, Pesak S, Vlkova M, Litzman J. Seçici IgA eksikliği olan hastalarda B-lenfosit alt popülasyonları. J Clin Immünol. 2012;32(3):441–8.

4. Litzman J, Vlková M, Pikulová Z, Štikarovská D, Lokaj J. T ve B lenfosit alt popülasyonları ve seçici IgA eksikliği olan hastalarda aktivasyon/farklılaşma belirteçleri. Clin Exp İmmunol. 2007;147(2):249–54.

5. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Seçici IgA eksikliğinde geçiş B hücreleri ve TLR9 yanıtları kusurludur. Ön İmmunol. 2018;9:909.

6. Çeliksoy M, Yıldıran A. Primer immün yetmezliklerde B hücre alt gruplarının karşılaştırılması, antikor eksikliği uyumlu sağlıklı çocuklarda ilerlemektedir. Allergol İmmünopatol. 2016;44(4):331–40.

7. Marasco E, Farroni C, Cascioli S, Marcellini V, Scarsella M, Giorda E, ve diğerleri. CD40L veya CpG ile B hücresi aktivasyonu, B hücresi alt gruplarının fonksiyonunu ölçer ve bağışıklık yetersizliği olan hastalarda spesifik kusurları tanımlar. Eur J Immunol. 2017;47(1):131–43.

8. Lemarquis AL, Theodors F, Einarsdottir HK, Ludviksson BR. sIgAD'ye bağlı sinyal yollarının haritalanması, bozulmuş IL-21-kaynaklı STAT3 B hücresi aktivasyonunu ortaya çıkarır. Ön İmmunol. 2019;10:403.

9. Borte S, Pan-Hammarstrom Q, Liu C, Sack U, Borte M, Wagner U, ve diğerleri. İnterlökin-21, yaygın değişken immün yetmezlik ve seçici IgA eksikliği olan hastalarda immünoglobulin üretimini ex vivo olarak geri kazandırır. Kan. 2009;114(19):4089–98.

10. Abolhassani H, Kiaee F, Tavakol M, Chavoshzadeh Z, Mahdaviani SA, Momen T, ve diğerleri. İran Ulusal Birincil Bağışıklık Yetmezlik Siciline ilişkin dördüncü güncelleme: Moleküler tanının entegrasyonu. J Clin Immünol. 2018;38(7):816–32.

11. Aghamohammadi A, Rezaei N, Yazdani R, Delavari S, Kütükçüler N, Topyıldız E, et al. Doğuştan gelen bağışıklık hataları konusunda Orta Doğu ve Kuzey Afrika kayıtlarında fikir birliği. J Clin Immünol. 2021;41(6):1339–51.

12. Seidel MG, Kindle G, Gathmann B, Quinti I, Buckland M, van Montfrans J, ve diğerleri. Doğuştan bağışıklık bozukluklarının klinik tanısı için Avrupa İmmün Yetmezlikler Derneği (ESID) kayıt defteri çalışma tanımları. J Alerji Kliniği İmmünol Uygulaması. 2019;7(6):1763–70.

13. Shad TM, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, ve diğerleri. Ataksi telanjiektazide T ve B hücre alt gruplarında değişken anormallikler. J Clin Immünol. 2020:1–13.

14. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Bagheri Y, ve diğerleri. Monojenik defekti olmayan CVID hastalarında klinik profille ilişkili lenfosit alt kümeleri. Uzman Rev Clin Immunol. 2021;17(9):1041–51.

15. Moeini Shad T, Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, ve diğerleri. Ataksi telanjiektazide T ve B hücre alt gruplarında değişken anormallikler. J Clin Immünol. 2021;41(1):76–88.

16. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Ghanavatinejad A, Noorbakhsh F, et al. LRBA eksikliği olan hastalarda dolaşımdaki T yardımcı alt gruplarının ve düzenleyici T hücrelerinin dengesizliği: Hastalığın ciddiyeti ile korelasyon. J Hücre Fizyolü. 2018;233(11):8767–77.

17. Azizi G, Mirshafey A, Abolhassani H, Yazdani R, Jafarnezhad-Ansariha F, Shaghaghi M, et al. Bilinen monogenik hastalığı olmayan yaygın değişken immün yetmezliği olan hastalarda dolaşımdaki yardımcı T hücresi alt grupları ve düzenleyici T hücreleri. J Allergol Clin Immunol'u araştırın. 2018;28(3):172–81.

18. Reisi M, Azizi G, Kiaee F, Masiha F, Shirzadi R, Momen T, ve diğerleri. Primer immün yetmezlik bozukluğu olan hastalarda pulmoner komplikasyonların değerlendirilmesi. Eur Ann Alerji Kliniği İmmunol. 2017;49(3):122.

19. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Mukozal arayüzde immünoglobulin yanıtları. Annu Rev Immunol. 2011;29:273–93.

20. Bagheri Y, Babaha F, Falak R, Yazdani R, Azizi G, Sadri M, et al. IL-10, B hücrelerinde TGF-sekresyonunu, TGF-reseptör II artışını ve IgA sekresyonunu indükler. Eur Sitokin Net. 2019;30(3):107–13.

21. Özkan H, Atlıhan F, Genel F, Targan S, Günvar T. Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda IgA ve/veya IgG alt sınıf eksikliği ve bunun kronik akciğer hasarı ile ilişkisi. J Allergol Clin Immunol'u araştırın. 2005;15(1):69–74.

22. Tavakol M, Jamee M, Azizi G, Sadri H, Bagheri Y, Zaki-Dizaji M, et al. Primer immün yetmezlik şüphesi olan hastalara tanısal yaklaşım. Endocr Metab Bağışıklık Bozukluğu İlaç Hedefleri. 2020;20(2):157–71.

23. Resnick ES, Moshier EL, Godbold JH, Cunningham-Rundles C. 40 yılı aşkın süredir ortak değişken bağışıklık yetersizliğinde morbidite ve mortalite. Kan. 2012;119(7):1650–7.

24. Yazdani R, Abolhassani H, Asgardoon M, Shaghaghi M, Modaresi M, Azizi G, et al. Primer immün yetmezlik bozukluğu olan hastalarda enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan akciğer komplikasyonları. J Allergol Clin Immunol'u araştırın. 2017;27(4):213–24.

25. Ahmadi M, Nouri M, Babaloo Z, Farzadi L, Ghasemzadeh A, Hamdi K, ve diğerleri. İntravenöz immünoglobulin (IVIG) tedavisi, tekrarlayan düşük hastalarında periferik kan Th17'yi ve düzenleyici T hücrelerini modüle eder: randomize olmayan, açık etiketli bir klinik çalışma. İmmünol Lett. 2017;192:12–9.

26. Yazdani R, Seify R, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Eskandari N, Golsaz-Shirazi F, et al. B hücresi alt gruplarının ölçümü kullanılarak ortak değişken immün yetmezliği (CVID) olan hastalar için çeşitli sınıflandırmaların karşılaştırılması. Allergol İmmünopatol (Madr). 2017;45(2):183–92.

27. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Rezaei N. İran'daki birincil immün yetmezlik hastalıkları: geçmiş, bugün ve gelecek. Arch İran Med. 2021. https://doi. org/10.34172/aim.2021.18.

28. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Biglari M, Abolmaali S, Moazzami K, Tabatabaeiyan M, ve diğerleri. IgA eksikliği olan hastalarda anahtarlanmış hafıza B hücrelerinin analizi. Int Arch Alerji İmmunol. 2011;156(4):462–8.

29. Yousef B, Amirifar P, Delavari S, Rae W, Kokhaei P, Abolhassani H, ve diğerleri. Ataksi telanjiektazide T ve B hücre alt gruplarında değişken anormallikler. J Clin Immünol. 2020. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00881-9.

30. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, Masoom SN, Havaei A, Mirminachi B, ve diğerleri. Seçici IgA eksikliği olan hastalarda otoimmünite. J Allergol Clin Immunol'u araştırın. 2015;25(2):112–9.

31. Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ. İnsan primer immün yetmezlik hastalıklarında otoimmünite. Kan. 2002;99(8):2694–702.

32. Cerutti A, Cols M, Puga I. Marjinal bölge B hücreleri: doğuştan benzeri antikor üreten lenfositlerin erdemleri. Nat Rev Immunol. 2013;13(2):118–32.

33. Bukowska-Straková K, Kowalczyk D, Baran J, Siedlar M, Kobylarz K, Zembala M. Farklı tipte primer humoral immün yetmezlik olan çocukların periferik kanındaki B hücresi bölmesi. Pediatr Arş. 2009;66(1):28–34.

34. Karaman SBES, Gülez N, Genel F. Sınıflandırılmamış hipogammaglobulinemili hastalarda B hücre alt gruplarının önemi ve intravenöz immünglobulin replasman gereksinimi ile ilişkisi. İran J Immunol. 2018;15(1):1–13.

35. Patuzzo G, Mazzi F, Vella A, Ortolani R, Barbieri A, Tinazzi E, ve diğerleri. Yaygın değişken immün yetmezliği olan hastalarda B lenfositlerinin immünofenotipik analizi: CD23'ün hastalığın tanımında yararlı bir belirteç olarak tanımlanması. ISRN İmmünol. 2013. https://doi.org/10. 1155/2013/512527.

36. Patuzzo G, Barbieri A, Tinazzi E, Veneri D, Argentino G, Moretta F, ve diğerleri. Yaygın değişken immün yetmezlikte (CVID) otoimmünite ve enfeksiyon. Autoimmun Rev. 2016;15(9):877–82.

37. Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, Foerster C, Hoenig M, Driessen G, ve diğerleri. Yaygın değişken immün yetmezlikte dolaşımdaki CD21düşük B hücreleri, dokuya yerleşen, doğuştan gelen benzeri B hücrelerine benzer. Proc Natl Acad Sci. 2009;106(32):13451–6.

38. Isnardi I, Ng YS, Menard L, Meyers G, Saadoun D, ​​Srdanovic I, et al. Kompleman reseptörü 2/CD21−insan saf B hücreleri çoğunlukla otoreaktif tepkisiz klonlar içerir. Kan. 2010;115(24):5026–36.

39. Sims GP, Ettinger R, Shirota Y, Yarboro CH, Illei GG, Lipsky PE. Dolaşımdaki insan geçiş B hücrelerinin tanımlanması ve karakterizasyonu. Kan. 2005;105(11):4390–8.

40. Lemarquis AL, Einarsdottir HK, Kristjansdottir RN, Jonsdottir I, Ludviksson BR. Seçici IgA eksikliğinde Geçiş B Hücreleri ve TLR9 yanıtları kusurludur. Ön İmmunol. 2018. https://doi.org/10.3389/fmmu.2018. 00909.

41. Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF. Moleküler imzalar, insan merkezi hafızasını efektör hafıza CD8 T hücresi alt kümelerinden ayırır. J İmmünol. 2005;175(9):5895–903.

42. Martin MD, Badovinac Başkan Yardımcısı. Bellek CD8 T hücresinin tanımlanması. Ön İmmunol. 2018;9:2692.

43. Nechvatalova J, Pavlik T, Litzman J, Vlkova M. Yaygın değişken immün yetmezlik ve seçici IgA eksikliği olan hastalarda terminal olarak farklılaşmış hafıza T hücreleri artar. Cent Eur J Immunol. 2017;42(3):244–51.

44. Khanmohammadi S, Shad TM, Delavari S, Shirmast P, Bagheri Y, Azizi G, ve diğerleri. Seçici IgA eksikliği ve ataksi telanjiektazisi olan hastalarda spesifik antikor yanıtlarının değerlendirilmesi. Endocr Metab Bağışıklık Bozukluğu İlaç Hedefleri. 2022;22(6):640–9.

45. Cazac BB, Roes J. TGF reseptörü, B hücresi tepkisini ve in vivo IgA indüksiyonunu kontrol eder. Bağışıklık. 2000;13(4):443–51.

46. ​​Van Vlasselaer P, Punnonen J, De Vries J. Dönüştürücü büyüme faktörü-beta, insan B hücrelerinde IgA değişimini yönlendirir. J İmmünol. 1992;148(7):2062–7.

47. Cerutti A, Rescigno M. Bağırsak immünoglobulin A yanıtlarının biyolojisi. Bağışıklık. 2008;28(6):740–50.

48. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, Khazaei HA, Shahinpour S, Hirbod Mobarakeh A, ve diğerleri. Seçici IgA eksikliği olan deneklerde doğal düzenleyici T hücrelerinin değerlendirilmesi: kıdemli fikirden yeni fırsatlara. Int Arch Alerji İmmunol. 2013;160(2):208–14.

49. Yazdani R, Fatholahi M, Ganjalikhani-Hakemi M, Abolhassani H, Azizi G, Hamid KM, et al. Yaygın değişken immün yetmezlik ve seçici immünoglobulin A eksikliğinde apoptozun rolü. Mol İmmünol. 2016;71:1–9.

50. McCusker C, Warrington R. Primer immün yetmezlik. Tüm Ast Kliniğine Bağışıklık. 2011;7(Ek 1):S11.

51. Marits P, Wikström AC, Popadic D, Winqvist O, Thunberg S. Akış sitometrisine dayalı proliferasyon tahlili kullanılarak klinik pratikte T ve B lenfosit fonksiyonunun değerlendirilmesi. Clin Immunol. 2014;153(2):332–42.

52. TofghiZavareh F, Mirshafey A, Yazdani R, Keshtkar AA, Abolhassani H, Mahdaviani SA, et al. Monogenik defekti olmayan yaygın değişken immün yetmezlik hastalarında lenfosit alt gruplarının immünofenotipik ve fonksiyonel analizi. J Immunol'u tarayın. 2022;96(1):e13164.