Yaşlanma Ekonomik ve Sosyal Bir Sorun Olmasının yanında Ağırlıklı Olarak Tıbbi Bir Sorundur

Lütfen iletişime geçinoscar.xiao@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

Soyut:Cilt yaşlanması, yaşlanan hücrelerin birikmesi ile ilişkilidir ve patojenlere karşı azalmış koruma, tahrişe karşı artan duyarlılık, gecikmiş yara iyileşmesi ve artan kanser duyarlılığı dahil olmak üzere birçok patolojik değişiklikle ilişkilidir. Yaşlanmış hücreler, doku yapısında ve işlevinde derin değişikliklere neden olabilen, yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipi (SASP) olarak adlandırılan belirli bir pro-inflamatuar aracılar dizisi salgılar. Bu nedenle, yaşlanan hücreleri (senolitikler) seçici olarak ortadan kaldıran veya SASP'yi (senostatikler) nötralize eden ilaçlar, yaşa bağlı cilt bozulması için çekici bir terapötik stratejiyi temsil eder. Bitki kaynaklı bileşiklerin (flavonoidler), hücresel yaşlanmayı ve SASP'yi düzenlemek için çok önemli olan hücresel yolları hedefleyerek cilt görünümünün ve işlevinin yaşlanmayla ilişkili bozulmasını yavaşlatabileceğine ve hatta önleyebileceğine dair artan kanıtlar vardır. Bu derleme, cilt yaşlanmasını önleme bağlamında flavonoidlerin termostatik ve senolitik potansiyelini özetlemektedir.

Anahtar Kelimeler:yaşlanmış hücreler; yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipi (SASP); flavonoidler; analitik; senostatik

Daha fazla bilgi için lütfen buraya tıklayın

1. Giriş

Yaşlanma, ekonomik ve sosyal bir sorun olmasının yanı sıra ağırlıklı olarak tıbbi bir sorundur. Bu nedenle, kaçınılmaz olarak vücut homeostazı ve işlevinde bozulmaya, karmaşık hastalık riskinde artışa ve son olarak ölüme yol açan bu oldukça karmaşık sürecin [1] altında yatan mekanizmaları anlamaya yönelik artan bir ihtiyaç vardır.

Hücresel yaşlanma, kök hücre nişlerini bozan, anormal hücre farklılaşmasına neden olan, hücre dışı matrisi bozan, doku iltihabını uyaran ve komşu hücrelerde yaşlanmaya neden olan mekanizmalar yoluyla yaşa bağlı doku ve organ işlev bozukluğuna ve hastalıklara katkıda bulunur [2-4] .ot flavonoidYaşlanmış hücreler, belirli bir pro-inflamatuar sitokinler, kemokinler, büyüme faktörleri, lipidler ve proteazlar dizisi salgılar; bu fenomen, yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipi (SASP)[5] olarak adlandırılır. Yaşlanan hücrelerin dokularda birikmesinin, homeostazlarının bozulmasına katkıda bulunduğuna ve yaşa bağlı birçok hastalık riskini artırdığına inanılmaktadır [6]. SASP, sırayla, kronik inflamasyona (örneğin, lokal veya genelleştirilmiş) ve doku yapısı ve işlevinde değişikliklere yol açabilir [7].püriten c vitaminiBu nedenle, yaşlanan hücrelerin ortadan kaldırılması veya SASP bileşenlerinin nötralize edilmesi, sadece etkilenen doku için değil, tüm organizma için de faydalı etkiler sağlayabilir. Yaşlanan hücreleri (senolitikler) seçici olarak ortadan kaldıran veya SASP'yi (senostatikler) nötralize eden ilaçlar, yaşlanmayı ve yaşa bağlı hastalıkları geciktirmek için çekici bir terapötik stratejiyi temsil eder [8].

Cilt yaşlanması, artan sayıda yaşlanan hücre ile ilişkilidir ve patojenlere karşı azalmış koruma, tahrişe karşı artan duyarlılık, gecikmiş yara iyileşmesi ve artan kanser duyarlılığı dahil olmak üzere birçok patolojik değişiklikle ilişkilidir [9]. Bu nedenle, yaşlanan hücre sayılarını azaltan veya SASP'yi bloke eden tedaviler, yaşlanmayla ilişkili cilt bozulması için etkili bir tedavi olabilir [10]. Birkaç ilacın (örneğin, metformin ve rapamisin) senolitik ve hemostatik aktiviteleri, ön klinik deneylerde zaten gösterilmiştir[11,12]. Bununla birlikte, in vitro ve in vivo veriler, farklı flavonoidlerin benzer özelliklere sahip olduğunu göstermektedir; bu nedenle cilt yaşlanmasının önlenmesi ve tedavisi için terapötik bir seçenek olarak kabul edilebilirler.

2. Cilt Yaşlanması ve Yaşlanma

Deri, çevreye karşı bir bariyer oluşturan bir dış epidermal tabakadan (epidermis) ve bazal membran ile birbirine bağlanan bir iç dermal tabakadan (dermis) oluşur. Epidermis, bazal membrana bağlı bazal tabakadaki kök hücrelerden çoğalan esas olarak keratinositleri içeren çok tabakalı bir epitelden oluşur. Daha sonra, ayrılırlar, çoğalmayı durdururlar ve kornifikasyon olarak bilinen özel bir programlanmış hücre ölümü biçiminde sona eren bir terminal farklılaşma programından geçerler. Epidermis ayrıca pigment içeriği nedeniyle ultraviyole (UV) radyasyona karşı koruma sağlayan melanositler içerir. Langerhans hücreleri, antijen sunan dendritik hücrelere ait epidermiste üçüncü bir hücre tipidir. Epidermal homeostaz, tüm bu Hücresel bileşenlerin doğru işlevine ve etkileşimlerine dayanır [13]. Dermis, epidermal bazal membranın hemen altındaki papiller tabaka ve alt retiküler tabakadan oluşur. Papiller tabaka fibroblastlar, az sayıda yağ hücreleri (adipositler), kan damarları ve fagositler içerirken, retiküler tabaka dermal matriste daha az fibroblast fakat daha kalın kollajen lifleri içerir. Dermis ayrıca sinir uçları, damarlar, perisitler ve mast hücreleri ve makrofajlar dahil olmak üzere bağışıklık sisteminin hücrelerinden oluşur [14].

Cistanche yaşlanmayı geciktirebilir

Cilt yaşlanması içsel veya dışsal olarak tanımlanabilir. İçsel cilt yaşlanması kronolojiktir ve genetik, metabolik ve hormonal durum gibi endojen faktörlere bağlıdır. Dış cilt yaşlanması çevresel faktörlerden kaynaklanır. Cildin hem içsel hem de dışsal yaşlanmasına, gen ekspresyonunun bozulması, kusurlu mitokondrilerin geri dönüşümündeki bir azalma ve hücresel biyoenerjinin azalmasına yol açan hücresel yan ürünlerin birikmesi neden olur[15,16].

Kronolojik yaşlanma sırasında, yaşlanan hücreler dermis ve epidermiste birikir. Bu birikim, DNA hasarı ve mitokondriyal disfonksiyon dahil olmak üzere çeşitli hücresel bozulmalar tarafından indüklenebilir ve hızlandırılabilir [17]. DNA'ya zarar veren ajanlar (örneğin, X-ışınları, UV ve sigara dumanı) gibi çeşitli dış faktörler, epidermis ve dermiste yaşlanmaya neden olabilir. UV radyasyonu cilt yaşlanmasında ve cilt kanseri gelişiminde merkezi bir rol oynar. UV radyasyonu, foton dalga boyuna dayalı üç ana bileşenden oluşur: UVA en uzun dalga boyuna (315-400 nm), UVB orta aralıkta (290-320 nm) ve UVC en kısa dalga boyuna sahiptir ({{ 5}} nm). Tüm UV türleri, doğrudan ve dolaylı (oksidatif serbest radikallerin artan üretimi yoluyla) DNA hasarına yol açan çevresel mutajenler olarak hareket edebilir ve her biri cilt hücrelerinde mutajeneze neden olabilir. UVA radyasyonu, güneş UV radyasyonunun en yaygın bileşenidir. Deriye UVB'den (epidermis üzerinde önemli bir etkiye sahiptir) daha derine nüfuz eder ve dermal bağ dokusunda derin değişikliklere neden olur [18,19]. In vitro çalışmalar ayrıca UVC'nin genom stabilitesi üzerinde kötüleştirici bir etkiye sahip olduğunu ve fibroblastların ve keratinositlerin yaşlanmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir [20,21].sistancheBununla birlikte, bu radyasyonun çoğunun bir ozon tabakası tarafından emildiği düşünüldüğünde, klinik önemi daha az belirgindir. Resmin tamamını vermek için kızılötesi radyasyonun (IR) cilt yaşlanması üzerindeki etkilerinden bahsetmek de önemlidir. Son çalışmalar, IR ve ısının, matris metalloproteinaz (MP) ekspresyonunun uyarılması ve elastin ve fibrillin sentezinin modülasyonu yoluyla erken cilt yaşlanmasına neden olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, insan derisinde ısı, yeni damarların oluşumunu, inflamatuar hücrelerin toplanmasını uyarır ve oksidatif DNA hasarına neden olur [22].

Derideki yaşlanan hücreler, hücre döngüsü inhibitörleri p21 ve pl6'nın yüksek ekspresyonu ve DNA onarımında yer alan proteinler, artan lizozomal enzim -galaktosidaz aktivitesi ve nükleer yüksek mobilite grubu kutusu1(HMGB1) kaybı, azaltılmış lamin B1 ile tanımlanabilir. ekspresyon ve kromatin yeniden şekillenmesi[16,18].

Yaşlanma ayrıca, interlökin (IL)-1o, IL-1 , IL-6, IL-8, artan salgılanması gibi hücrenin salgı profilindeki bir değişiklikle de kendini gösterir. Dermal matrisi bozan MMP-1 ve -3 ve çeşitli büyüme ve transkripsiyon faktörleri[23]. Deri ışınlaması da SASP'nin modülasyonunda merkezi bir rol oynar. UVC'nin çoğu ozon tabakası tarafından bloke edilirken, UVA ve UVB, IL-1, IL-6 ve MMP'ler[24] gibi SASP genlerini aktive ederek cilt yaşlanmasına ve iltihaplanmaya katkıda bulunur[24]. ve UVB, tümör büyüme faktörünü (TGF)- aşağı regüle edebilir, bu da kollajen tip I sentezinin azalmasına neden olarak dermal incelme ve kırışıklık oluşumuna yol açar [25].

Yaşlanmanın bu ayırt edici özellikleri, derideki çoklu hücre tipleri için geçerlidir; bununla birlikte, dokuda daha uzun süre kalan hücreler, hücresel bakım ve onarım mekanizmalarının kaybından, yüksek oranda çoğalan ve sıklıkla değiştirilen hücrelere göre daha ciddi şekilde etkilenirler [26].

2.1.Keratinositler

Farklılaştıktan sonra keratinositler epidermisin bazal tabakasını terk eder. Bu noktada çoğalamazlar ve hücresel metabolizmada ve yaşlanmış hücrelere özgü kromatin yeniden düzenlemelerinde bazı değişiklikler gösteremezler. Bununla birlikte, Uluslararası Hücre Yaşlanma Birliği'nin (ICSA) mevcut fikir birliği, hücrelerin terminal farklılaşmasının onları yaşlanmış hücreler olarak nitelendirmediğini, çünkü farklılaşma sürecinin stres veya hasarın bir sonucu olmadığını belirtmektedir [27]. Bu hücreler, makromoleküler hasar, protein oksidasyonu, telomer kısalması ve SASP gibi yaşlanan hücrelerin bazı tipik özelliklerinden yoksundur.

Keratinosit yaşlanması süreci karmaşıktır ve halen araştırılmaktadır. In vitro çalışmalar, keratinositlerin, terminal farklılaşma belirteçlerinden yoksunken yaşlanan bir fenotip geliştirdiğini göstermektedir [28]. Nikotinamid adenin dinükleotidin (NAD) hücresel mevcudiyeti, bu işlemin düzenlenmesinde kritik bir faktör gibi görünmektedir. NAD'nin ana öncüsü olan yüksek NAM seviyeleri (nikotinamid), üst epidermal tabakaların farklılaşmasını engeller ve bazal tabakada proliferasyonu korur. NAM'ın NAD'ye dönüşümünün önlenmesi, insan primer keratinositlerinin erken farklılaşmasına ve yaşlanmaya yol açar [29].

Yaşlanmış keratinositlerin bir başka özelliği, poli-ADP-ribosiltran silme (PARP1) aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak tamir edilmeyen ve hücre döngüsü durmasını teşvik eden redoks stresi ile indüklenen tek zincirli DNA kırıklarının birikmesidir [30]. Yaşlanmış keratinositler ayrıca düşük insülin büyüme faktörü 1 alıcısı (IGF-1R) seviyeleri ile karakterize edilir ve bu da DNA hasar yanıtlarının bozulmasına neden olur[31]. Kollajen 17A1 (Col17a1) in vivo epidermal kök hücre yaşlanmasında önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir. Tükenmesi yaşlı keratinositlerin terminal farklılaşmasını uyararak korneosit oluşumuna neden olur [32].cistanche nedirAyrıca, epidermal bazal keratinositlerdeki Col17al kaybı, epidermal-dermal bağlantıyı bozar [29].

Bu keratinosit değişiklikleri hem UVA hem de UVB radyasyonu ile hızlandırılabilir; bu nedenle, UV maruziyeti keratinosit yaşlanmasının önde gelen uyarıcısı gibi görünmektedir [33] Keratinosit proliferasyonu epidermisin yenilenmesine katkıda bulunan birincil mekanizma olduğundan, çoğalmayan yaşlanan epidermal hücrelerin birikmesi ve yaşlanan hücre ile ilişkili SASP'ye uzun süre maruz kalma, ciltte rahatsızlıklara neden olur. yaşlı bireylerin epidermisinin yenilenmesini sağlar ve neoplazi gelişimine ve yara iyileşmesinin bozulmasına katkıda bulunur [34].

2.2.Fibroblastlar

Fibroblastlar dermisin en bol bulunan hücreleridir ve işlev bozukluğu belirtileri; cilt yaşlanmasına önemli ölçüde katkıda bulunur. Fibroblast yaşlanmasının temel özellikleri, çift zincirli DNA kırıklarının birikmesi, oksidatif DNA hasarı, kromozomal ve epigenetik anormallikler, telomerlerin kısalması veya oksidasyonu ve DNA onarım mekanizmalarının bozulmasını içerir. Fibroblast yaşlanmasının bir başka özelliği, anormal sentez olarak ortaya çıkan hücresel proteom homeostazının kaybıdır; çeviri sonrası değişiklikler; proteinlerin bozulması; ve lipidlerin, nükleik asitlerin ve diğer metabolitlerin sentezi ve salgılanmasındaki değişiklikler. İnsan derisinin yaşlanmasında, yaşlanan fibroblastlar esas olarak dermiste birikir. Yaşlanmayan hücrelerle karşılaştırıldığında, yaşlanan fibroblastlar, azaltılmış hücre dışı matris ve artan MMP üretimi ile karakterize edilir. İlginç bir şekilde, yaşlanan cilt fibroblastları, yaşlanan özelliklerini yaymak için biyoaktif mikroRNA'ları ve SASP bileşenlerini içeren hücre dışı vezikülleri (EV) uzaysal yakınlıktaki hücrelere (örn., keratinositler) aktarabilir [35]. Keratinositlerin aksine, UVA radyasyonunun daha derin penetrasyonu nedeniyle in vivo fibroblast yaşlanmasını indükleyen başlıca uyarıcı olduğu [18,19], tüm UV radyasyonu ve X ışınlarının in vitro fibroblast yaşlanmasını uyardığı gösterilmiştir [36,37]. ]

2.3.Melanositler

Melanositler, epidermisin bazal tabakasındaki hücrelerin yüzde 5-10 kadarını oluştursa da, cilt yaşlanmasını önemli ölçüde etkiler. Melanositler, cildi UVB, UVA ve görünür mavi ışıktan koruyan fotokoruyucu bir pigment olan melaninin sentezine ve depolanmasına adanmış melanozom adı verilen özel lizozom-soy organelleri içerir. Melanin içeren melanozomlar, melanositlerden birlikte bir melano-epidermal birim oluşturan çevreleyen keratinositlere transfer edilebilir. Melanin, redoks UV emici bir ajan görevi görür ve bu şekilde epidermal hücrelerin DNA'sının fotohasar görmesini doğrudan önler. Bununla birlikte, melanin, deride UV indükleyen oksidatif stres sırasında oluşan reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyerek dolaylı olarak da DNA korumasına katkıda bulunur [38]. Yaşlanma, cilt pigment sisteminde UV radyasyonuna maruz kalma ile hızlandırılabilen, melanositlerde yapısal değişikliklere ve hiperaktivitelerine yol açan çeşitli değişikliklerle ilişkilidir. Melanositlerin ektopik yukarı regülasyonu, senil lentijinler/lentigo ve diğer yaşa bağlı hiperpigmentasyon bozukluklarının oluşumuna katkıda bulunur ve insidansın yaşla birlikte arttığı melanomun (tüm cilt kanserlerinin en öldürücüsü) gelişmesine neden olabilir [39] .Yaşlanma karşıtı cistancheAyrıca, yaşlanmış melanositlerden gelen ortamın fibroblast hücre kültürüne eklendiğinde fibroblast proliferasyonunda bir azalmaya neden olduğu gösterilmiştir, bu da bu melanositler tarafından salgılanan SASP bileşenlerinin olumsuz parakrin etkilere aracılık ettiğini düşündürmektedir [40]Ayrıca, yaşlanmış melanositlerin varlığında keratinositlerin yaşlanma belirteçlerinin ifadesini arttırdı ve proliferasyonu azalttı. İlginç bir şekilde, yaşlı melanositlerin senolitik ilaç ABT737 ile çıkarılması, yaşlanmanın önlenmesine ve epidermisin kalınlaşmasına neden oldu. Mitokondriyi hedef alan MitoQ antioksidanı ile benzer sonuçlar elde edildi, bu da oksidatif stresin cilt yaşlanmasındaki kritik rolünü gösterir. Yaşlanmış melanositler ayrıca yaşa bağlı epidermal atrofiye katkıda bulunur, telomer hasarını indükler ve çevredeki keratinositler ve fibroblastlarda yaşlanmaya neden olur [4]. 2.4.Langerhans Hücreleri

Yaşlanma, Langerhans hücrelerinin sayısının azalması, antijene özgü bağışıklığın azalması ve düzenleyici popülasyonların artması (örneğin düzenleyici T hücreleri) dahil olmak üzere cilt bağışıklık sisteminde çeşitli değişikliklere neden olur. Bu değişiklikler yaşlılarda bağışıklığın azalmasına neden olarak kanser ve enfeksiyonlara karşı duyarlılığın artmasına neden olur. Ek olarak, daha yaşlı donörlerden alınan Langerhans hücrelerinin lenf düğümlerine göç etme kapasitesi daha düşüktür[42] ve bir antimikrobiyal peptit olan daha az insan b-defensin-3 ifade eder[43].

3. Yaşlanmış Hücrelerin ve SASP'nin Cilt Fonksiyonu Üzerindeki Etkisi

Dokularda yaşlanan hücrelerin uzun süreli varlığı ve bunların sekretomları, yaşlanmaya bağlı doku azalmasına ve kanserojeneze katkıda bulunur. Ancak yaşlanma ve SASP, hasarlı hücrelerin tümör hücrelerine dönüşmesini engelleyen koruyucu bir mekanizma oluşturur ve yara iyileşmesinde önemli bir fizyolojik rol oynar.

3.1. Hücresel Yaşlanma ve Yara İyileşmesi

Yaşlanan hücreler, normal yara iyileşmesi sırasında ve kronik yaralarda karmaşık bir rol oynar. Demaria ve arkadaşları tarafından yürütülen araştırma. yaşlanan hücrelerin yara iyileşmesi sırasında biriktiğini ve yara kapanması için gerekli olan myofibroblast farklılaşmasını ve olgunlaşmasını indüklemek için trombosit kaynaklı büyüme faktörü AA (PDGF-AA) salgıladığını gösterdi [44]. Yaşlanmış hücrelerin eliminasyonu, miyofibroblastların sayısını azaltır, yara iyileşmesini geciktirir ve fibrozu arttırır [45]. Buna karşılık, yaşlı derideki yaşlanan hücreler yara kapanmasını önleyerek kronik yaralara neden olur. Ayrıca, radyasyona maruz kalan ciltte yaşlanan hücrelerin birikmesi radyasyon ülserlerinin oluşumunu teşvik eder ve bunların ortadan kaldırılması (örneğin, dasatinib ve kersetin tedavisi ile) iyileşme sürecini hızlandırır[46].

Bu fenomen, iki tip yaşlanmış hücrenin varlığı ile kısmen açıklanabilir." Kısa ömürlü hücreler, granülasyon dokusunun oluşumunu ve doku yeniden şekillenmesini teşvik ettikleri ve potansiyel olarak premalign veya malign hücreler. Tersine, "uzun ömürlü" veya kronik doku yaşlanan hücreler, kollajen bozulmasını destekleyen kronik inflamasyonlu bir doku ortamı yaratarak iyileşme sürecini önemli ölçüde geciktirir [26,48]. 3.2. Cilt Yaşlanması ve Kanserojenez

Hücre yaşlanması, kontrolsüz hücre çoğalmasını önleyerek tümör oluşumunu engeller. SASP üretimi, anti-tümör aktivitesine sahip bağışıklık hücrelerinin alınması için çok önemlidir. Bununla birlikte, yaşlanan hücreler ve SASP de kanser gelişimine katkıda bulunabilir [49]. SASP'ye kronik maruziyet, in vitro ve in vivo olarak malign fenotipleri destekleyen tümör lehine doku mikroçevresi oluşturabilir [34]. Örneğin, fibroblastlar tarafından üretilen SASP'nin birkaç bileşeni cildin yeniden şekillenmesi ve onarımı için gerekli olmakla birlikte, bazıları (örneğin, IL-6, IL-8 ve belirli mikroRNA'lar) kanser hücresi göçüne, büyümesine katkıda bulunabilir. , istila, anjiyogenez ve nihayetinde metastaz[50-52]. İlginç bir şekilde, yaşlanmayan kanserle ilişkili fibroblastlar, SASP'ye benzeyen bir salgı düzenine sahiptir, bu da SASP'yi hedeflemenin kanser tedavisinin etkinliğini artırabileceğini düşündürmektedir [53].

4. Cilt Yaşlanmasını Hedefleyen Terapötik Stratejiler

Yaşlanan hücrelerin ve SASP bileşenlerinin birçok konuda zararlı etkileri nedeniyle, yaşlanan hücre ölümünün seçici indüksiyonunu veya çevreleyen hücrelerin seçici ölüm indüksiyonunu etkilemeden SASP'yi inhibe etmeyi amaçlayan stratejiler halen araştırılmaktadır [54]. Yaşlanan dokulardan yaşlanan hücrelerin çıkarılması, umut verici bir yaşlanma karşıtı tedavi olarak kabul edilir. Bununla birlikte, belirli koşullar altında, bu tür cilt hücreleri de olumlu bir rol oynayabilir[55]. Bu nedenle, SASP modifikasyonu ve hücre yaşlanmasının faydalı özelliklerini korumak, yaşlanan hücrenin çıkarılmasından daha rasyonel bir terapötik yaklaşım gibi görünmektedir.

Karmaşık sinyal yolları SASP üretimini kontrol eder. Aktive B hücrelerinin (NF-kB) nükleer faktör k-hafif zincir geliştiricisi, SASP indüksiyonu için çok önemli bir transkripsiyon faktörüdür. Bununla birlikte, DNA hasar yanıtı (DDR), p38 mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK), CCAAT/arttırıcı bağlayıcı protein b (C/EBPb), rapamisinin mekanik hedefi (mTOR), fosfoinositid-3-kinaz(PI3K) ), Janus kinaz/sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (JAK/STAT), protein kinaz LD1 ve diğer bazı faktörler de yaşlanan hücreler tarafından SASP üretiminin düzenlenmesinde rol oynar[56].

Farklı ilaçlar özellikle yaşlanan hücre salgılanmasıyla ilişkili sinyalleri bloke eder. Örneğin, glukokortikosteroidler, NF-kB'nin transkripsiyonel aktivitesini azaltma yeteneklerinden dolayı, yaşlanmış hücreler ve SASP tarafından indüklenen SASP sekresyonunu ve inflamasyonu azaltabilir [2]. Bununla birlikte, glukokortikoid tedavisinin bazı olumsuz yan etkileri (örneğin, cilt incelmesi ve yara iyileşmesinin bozulması) cilt senolitikleri olarak uygulamalarını sınırlar [57]. Diğer onaylı SASP düzenleyicileri, hem NF-KB hem de mTOR yolaklarına müdahale eden ve yaşlanma sürecini yavaşlatan antidiyabetik ilaç metformin (1,{4}}dimetil biguanid) ve antibiyotik ve immünosupresan rapamisindir[23]. Flavonoidlerin, hücresel yaşlanmayı ve SASP üretimini düzenlemek için çok önemli olan hücresel yolları hedefleyerek cildin yaşlanmasını önleyebileceğine dair artan kanıtlar var.

5. Senostatik ve Senolitik Strateji Olarak Flavonoidler

Flavonoidler, 15 karbon atomu içeren değişken fenolik yapılara sahip doğal maddelerdir. Kısa bir üç karbonlu zincirle birbirine bağlanan iki benzen halkasından oluşurlar. Bu zincirdeki karbonlardan biri, ya bir oksijen köprüsü yoluyla ya da doğrudan üçüncü bir orta halka oluşturan benzen halkalarından birinde bağlı karbondur [58], Şekil 1. Bugüne kadar 8000'den fazla farklı flavonoid tanımlanmıştır [59].

Flavonoidler farklı alt tiplere ayrılır: flavonlar, flavonoller, izoflavonlar, flavanonlar, antoksantinler, antosiyaninler ve kalkonlar. Meyvelerde, sebzelerde, sofralarda, tahıllarda, çiçeklerde, çay ve şarapta bulunurlar ve sağlığa faydalı etkileri ile bilinirler. Flavonoidler, kritik enzim fonksiyonlarını modüle etme kapasiteleri ile birlikte antioksidatif, anti-inflamatuar, anti-mutajenik ve anti-kanserojen özellikleri nedeniyle çeşitli farmasötik, tıbbi ve kozmetik uygulamaların vazgeçilmez bir bileşenidir. Tüm bu özellikler, flavonoidleri yaşlanma karşıtı tedaviler için mükemmel adaylar haline getirir.

NF-kB'nin nükleer DNA'ya artan bağlanması, yaşlanmanın ayırt edici özelliklerinden biridir ve çeşitli dokularda gözlenir. NF-kB, SASP üretiminde ve inflamatuar ve metabolik hastalıklar dahil olmak üzere yaşa bağlı birçok bozukluğun patogenezinde rol oynayan kritik bir transkripsiyon faktörüdür[60]. Birkaç flavonoid, SASP'yi in vitro bloke eden IL-1 reseptörü (IRAK1)/IkBo ve IkBL ile ilişkili kinaz 1 sinyal yolu dahil olmak üzere NF-kB ve ilgili yolakların aktivasyonunu bozabilir [61]. Sentetik flavonların kullanıldığı yapısal analizler, C-2,3,4,5' ve 7'deki hidroksil ikamelerinin SASP üretimini inhibe etmede önemli olduğunu ortaya çıkardı [62]. Ayrıca flavonoidler, artan IL-1 ve tümör nekroz faktörü(TNF)-[63] üretimini önleyerek yaşa bağlı bozuklukların hayvan modellerinde koruyucu bir etkiye sahiptir.

Bu derlemede, cilt hücresi yaşlanması bağlamında anti-inflamatuar potansiyeli in vitro veya in vivo olarak gösterilen flavonlar, flavonoller, izoflavonlar ve flavanonların seçilmiş temsilcilerine odaklandık (Şekil 1). Bununla birlikte, flavonoidler grubundan (örneğin kurkumin) birkaç başka bileşiğin, cilt bozuklukları bağlamında senolitik ve hemostatik özellikleri açısından test edilmekte olduğu belirtilmelidir [64].

5.1.Flavonlar

Flavonlar, çok çeşitli meyve, sebze ve tahıl tanelerinde glikozitler şeklinde bulunur. Gıdalardaki diğer flavonoid glikozitlerde olduğu gibi, flavonlar da emilmek için aglikonlara hidrolize edilmelidir. Daha sonra sistemik dolaşıma ulaşmadan önce glukuronidlenmiş veya sülfatlanmış formlara metabolize edilirler. Diyetteki ana flavonlar apigenin ve luteolindir; bununla birlikte, bazı diğer bileşiklerden de (örneğin, baicalin ve wogonin) bahsetmeye değerdir[65].

5.1.1. Apigenin

Seçilmiş meyve, sebze ve bitkilerde bulunan bir flavon olan Apigenin, apoptozu indükleyebilir ve çeşitli kanser hücre dizilerinde proliferasyonu ve anjiyogenezi inhibe edebilir [66]. Apigenin'in anti-kanser aktiviteleri, PI3K/protein kinaz B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-kB, MAPK ve Wnt/-katenin yolakları ile etkileşime girme yeteneğinden kaynaklanır [67. mTOR sinyalizasyonuna müdahale, apigenin'in cilt kanseri gelişimini ve ilerlemesini engellediği baskın bir mekanizmadır [68]. Ayrıca, apigenin antioksidan ve anti-inflamatuar özelliklere sahiptir ve UVA ve UVB radyasyonuna maruz kalmanın neden olduğu hasardan sonra cildin düzgün işlevini (örneğin, DNA onarımı ve insan keratinositlerinin ve dermal fibroblastların canlılığı) eski haline getirebilir [69-71] . Bu fenomenlerin altında yatan moleküler mekanizmalar, apigenin'in siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonunu ve UVA ve UVB radyasyonunun neden olduğu iltihabı kontrol eden NF-kB yolunu inhibe etme yeteneğini içerir [66]. . Apigenin ve NF-KB yolu arasındaki etkileşim aynı zamanda çeşitli SASP faktörlerinin (örneğin, IL-6 ve IL-8) salgılanmasını azaltmak için anahtar bir mekanizma gibi görünmektedir. bleomisin [62]. Ayrıca, UVB radyasyonuna maruz kalan farelere apigenin topikal uygulaması, trombospondin 1 (TSP-1) ekspresyonunu indükleyerek ve IL-6 ve IL-12 seviyelerini ve inflamatuar infiltratları baskılayarak kutanöz inflamasyonu azalttı [72] .

Yaşlanma, yaşlılarda anormal bağışıklık tepkileri ortaya çıkarabilen artan interferon-y-indüklenebilir protein 10 (IP10) seviyeleri ile ilişkilidir [73]. İlginç bir şekilde apigenin, yaşlanan fibroblastlar tarafından salgılanan SASP'nin bir bileşeni olan IP10'un üretimini engeller. IP10 ve diğer kemokinler (CXCL9 ve CXCL11) hücresel hasara tepki verir Apigenin, MMP'nin aktivitesini azaltarak cildi UVA ve UVB radyasyonunun neden olduğu kolajen matrisinin elastikiyet kaybına ve cilt kuruluğuna neden olan tahribatına karşı korur{{10 }}. Ayrıca in vitro olarak dermal fibroblastlarda kollajen tipi ve III de novo sentezini indükler ve farelerde in vivo olarak dermiste dermal kalınlığı ve kollajen birikimini artırır[74,75]. Apigenin'in bu yaşlanma karşıtı etkileri klinik deneylerde doğrulandı; topikal uygulaması sıkılık, elastikiyet ve ince kırışma gibi cilt yaşlanmasının belirteçlerini iyileştirir ve hidrasyonu korur [70,76].

5.1.2.Baicalin

Baicalin, UVB kaynaklı fotohasarlara karşı cilt korumasında rol oynayan Scutellaria lateriflora Georgi'nin (Çin'de Huang Qin) köklerinden izole edilen bir flavondur [7]Bu işlev, NF-KB'yi modüle ederek anti-inflamatuar ve antioksidatif özellikleriyle ilgilidir. , COX-1 ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) aktivitesi [78]. Baicalin, UV ile indüklenen ROSin fibroblast oluşumunu engelleyerek, MMP kodlayan genlerin transkripsiyonundan ve ardından kolajen bozulmasından sorumlu olan transkripsiyon faktörlerinin (örn., aktivatör protein 1, AP-1) ​​aktivasyonunu önler. Baicalinin analitik özellikleri, SASP üzerindeki etkileriyle sınırlı değildir. Bu flavon, UVB ile muamele edilmiş fibroblast kültürlerinde -galaktosidaz-pozitif hücrelerin yüzdesini ve p16, p21 ve p53 ekspresyonunu da azaltabilir [79]. Ayrıca, cilt fibroblastlarının baicalin ile tedavisi, UVB[79] tarafından indüklenen DNA çift sarmal kopmalarının sayısını azaltır. Baicalinin anti-mutajenik özellikleri, bu flavonun UVC tarafından indüklenen oksidatif eklentilerin oluşumunu önlediği keratinositlerde de gösterilmiştir [21]. Ancak baicalinin UV ışınlarına maruz kalmamış hücreleri etkilemediği vurgulanmalıdır.

5.1.3.Luteolin

Flavon luteolin, çiçeklerde, bitkilerde, sebzelerde ve baharatlarda bulunan bir glikozittir. Tüketimden sonra, benzersiz luteolin kimyasal yapısı nedeniyle antioksidan özelliklere sahip olan aktif aglikona metabolize edilir. C2-C3 çift bağı bir hidrojen/elektron bağışlar ve oksidatif hasarı önlemek için geçiş metal iyonlarını (örneğin demir ve bakır) bağlayan C4'teki radikal türleri ve okso grubunu stabilize eder. ROS üretimini azaltarak, luteolin, MAPK ve NF-KB dahil olmak üzere birçok hücresel yolu ve birkaç aşağı akış genini (örneğin, COX-2, IL-6, IL-1 , TNF-a) modüle eder. , bir anti-inflamatuar etki üretir [80]. Bu özellikler, cilt fotoyaşlanması bağlamında özellikle önemlidir. Luteolin, UV ile indüklenen ROS üretimini ve pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin, IL-6 ve IL-20) keratinositlerden ve MMP1'in fibroblastlardan salınımını azaltır [81,82]. Luteolin, ROS üretimini azaltarak, kollajen ile birlikte dermisin ve epidermisin hücre dışı matrisinin başlıca lifli olmayan bileşeni olan hyaluronik asidin artan bozulmasını önler[83]. Ayrıca, luteolin tek başına veya apigenin ile kombinasyon halinde, Ca2 artı /kalmodulin bağımlı MAPK'lerin fosforilasyonunu ve AP'nin bağlanmasını önleyen Calt akışını inhibe ederek fibroblastlarda UVB ile indüklenen MMP-1 üretimini doğrudan inhibe edebilir{{23} } MMP-1 geninin promotörüne transkripsiyon faktörü [84,85].

5.1.4.Wogonin

Wogonin, kanserde bir SASP düzenleyicisi olarak kanıtlanmış etkinliği olan Scutellaria baicalensis'ten ekstrakte edilen bir flavondur [86]. Wogonin, MAPK/AP-1 ve NF-kB/IKBo sinyal yollarını etkisiz hale getirerek cilt fibroblastlarında COX-2 ve iNOS ekspresyonunu ve UVB'de MMP-1 ve IL-6'i aşağı regüle eder indüklenen keratinositler [87,8]. Ayrıca, wogonin ile tedavi, prokollajen tip I seviyelerini etkili bir şekilde geri yükler ve sitoprotektif antioksidanların (örneğin, heme oksijenaz-1 [HO-1] ve NAD(P)H dehidrojenaz[kinon] 1 [NQ-] ekspresyonunu arttırır. O1]), tümör büyüme faktörünü (TGF- )/Smad yol yolunu aktive ederek keratinositlerde bulunur [88]. Wogonin ayrıca topikal olarak uygulandığında bir hayvan deri iltihabı modelinde dermis prostaglandin E2(PGE2), TNF-a, hücreler arası adezyon molekülü-1 (ICAM1) ve IL-1 seviyelerini azaltır [87,89,90] ]. 5.2.Flavonoller

Flavonoller meyveler, sebzeler, kırmızı şarap ve çay dahil olmak üzere gıdalarda en yaygın bulunan flavonoidlerdir ve kersetin, kaempferol ve fisetin ile temsil edilirler. Diğer flavonoidler gibi, flavonoller de bitki dokusunda mono-, di- ve tri-sakkaritlere bağlı glikosile edilmiş formlarda birikir. Antioksidatif, antiinflamatuar, anti-kanserojenik ve vazodilatör özelliklerinden dolayı flavonollerin yaşlanma üzerindeki etkileri de dahil olmak üzere insan sağlığına birçok faydası vardır [91]. 5.2.1.Kuersetin

Quercetin kırmızı şarap, meyve ve sebzelerde bulunur. UV kaynaklı COX-2 ve MMP-1 ekspresyonunu ve insan derisi ve cilt fibroblastlarında kollajen bozulmasını engellemek için protein kinaz C（PKC）δ ve Janus kinaz 2（JAK2） ile etkileşime girebilir [92] .JAK2 kinaz, STAT3'ün yukarı akış düzenleyicisidir. STAT3 yolu, inflamatuar yanıtların uyarılmasında rol oynar. Buna karşılık, PKCS, MAPK ve Akt sinyal yollarının bir düzenleyicisidir ve cilt hücrelerinde kollajen genlerinin ekspresyonunu modüle eder [93]. Benzer bulgular, cilt fibroblastlarındaki quercetin yüzey-fonksiyonelleştirilmiş FegOa nanopartikülleri (MNPQ) MNPQ ile uyarılan 5' AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) aktivitesi ile yapılan çalışmadan geldi. IL-8 ve interferon- [94] inflamatuar mediatörlerin yaşlanma ile ilişkili salgılanması Keratinositlerde, kersetin NF-kB'nin UV kaynaklı aktivasyonunu azaltır, bu da IL-1 , IL{'nin baskılanmış ekspresyonuna neden olur{ {24}}, IL-8 ve TNF-a. ERK, JNK veya p38'in UV aracılı aktivasyonunu etkilemedi. Ayrıca, AP-1 hedef genlerinin (örn., MMP-1 ve MMP-3) uyarılması, kersetin [95] tarafından baskılanmaz. Hemostatik olmanın yanı sıra, kersetin ayrıca senolitik özelliklere de sahiptir. Lapatinib ve kersetin kombinasyonu yaşlanan fibroblastları in vitro olarak etkili bir şekilde ortadan kaldırır ve kronolojik olarak yaşlanmış veya radyasyona maruz kalmış farelerde ve ayrıca progeroid fare modellerinde in vivo birincil fare embriyonik fibroblastlarının (MEF'ler) yaşlanmasını azaltır [8].

5.2.2.Kaempferol

Flavonol kaempferol, birçok yenilebilir veya geleneksel tıp bitkisinde bulunur ve iNOS, COX-2 ve NF-KB yollarını[96] inhibe ederek antioksidan ve antienflamatuar özelliklere sahiptir. Kaempferolün yaşlı (24-haftalık) sıçanlara uygulanması, farklı organlarda gelişmiş glikasyon son ürünlerinin (AGE) birikimini azaltır ve AGE reseptörünün (RAGE) ve AGE ile indüklenen reaktif türlerin (RS) ekspresyonunu azaltır.

RS, NF-KB'nin güçlü aktivatörleri olduğundan, hem kaempferol ile tedavi edilen fibroblastlar hem de hayvanlar, daha düşük MMP-9 ekspresyonuna, adezyon moleküllerine (örn., ICAM-1) ve birkaç pro-inflamatuar gene sahiptir. Buna göre, bleomisin ile indüklenen yaşlanmış fibroblastlarda ve yaşlı sıçanlarda kaempferol, SASP mRNA'nın bir alt kümesinin indüklenmesini ve NF-KB yolunun aktivasyonunu inhibe eder [62].

5.2.3.Fisetin

Fisetin, kersetin'e benzer bir kimyasal yapıya sahip bir flavonoldür. Pek çok meyve ve sebzede (ağaç, hurma, üzüm, soğan ve salatalık) nispeten düşük konsantrasyonlarda ve çileklerde yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Fisetin, in vitro ve in vivo olarak güçlü senolitik ve hemostatik özellikler göstermiştir. Fisetin'in progeroid ve yaşlı vahşi tip farelere uygulanması, yaşlanma belirteçlerini (yani, pl6 ve p21) azaltır, çoklu dokularda SASP kompozisyonunu değiştirir ve PI3K/AKT/mTOR ve NF-KB yollarını ve antioksidatif aktiviteyi inhibe ederek doku homeostazını eski haline getirir. [9].

Cildin yaşlanması bağlamında fisetin, insan keratinositlerinde TNF- -'nin neden olduğu iltihabı ve hidrojen peroksitin neden olduğu oksidatif hasarı inhibe edebilir [9]. Ayrıca ROS oluşumunu ve MAPK/AP-1/MP sinyal yolunu inhibe ederek ve insan derisi fibroblastlarında kollajen bozulmasını ve inflamatuar yanıtı azaltarak UVB kaynaklı hasarı azaltabilir [99]. Tüysüz farelere topikal olarak uygulandığında fisetin, iNOS, MMP-1, MMP-2 ve COX-2'u inhibe eder ve filagrin ve aquaporinlerin cilt ifadesini artırarak hayvanları foto-enflamasyondan korur ve cilt kurutma [10]. Yaşlanmanın çeşitli yönleri üzerinde fisetin tedavisinin yararlarını değerlendirmek için şu anda klinik deneyler devam etmektedir[101].

5.3.İzoflavonlar

İzoflavonlar, gastrointestinal kanalda -glukosidazlar tarafından hidrolize edilen Leguminosae familyasından bitkilerde aktif olmayan hidrofilik glikozitler (örneğin, soya fasulyesinde daidzin ve genistein) veya metillenmiş lipofilik türevlerdir (örneğin kırmızı yoncada formononetin ve biokanin A). . Bu biyoaktif aglikonlar (örneğin, sırasıyla daidzin ve genistinden oluşan daidzein ve genistein) bağırsak epiteli boyunca emilir ve bağırsak mukoza hücrelerinde -glukuronidlere ve sülfat esterlerine metabolize edilir. Bu metabolitler daha sonra plazma ve safraya atılır [102].

İzoflavonların pleiotropik etkileri, östrojen reseptörleri (ER) o ve ; peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptörler (PPAR'lar) o, $ ve y; retinoid asit reseptörü (RAR); ve aril hidrokarbon reseptörü (AhR). Bununla birlikte, izoflavonlar, protein tirozin kinazların inhibisyonu (örneğin, ERK1/2, hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını düzenlemek için çok önemlidir), ROS seviyelerinin azaltılması, antioksidan enzimlerin indüklenmesi ve COX'in inhibisyonu dahil nükleer reseptörden bağımsız mekanizmalarla da hareket eder{ {4}} ve NF-kB aktivitesi ve tromboksan A2(TXA2) sentezi. Tüm bu işlevler, izoflavonların anti-inflamatuar özelliklerine katkıda bulunur [60]. Daidzein ve Genistein

Daidzein tek başına veya genistein ile kombinasyon halinde, insan derisi fibroblastlarında in vitro ve in vivo olarak tüysüz farelerde UV ile indüklenen MMP-1 ve MMP-2 ekspresyonunu ve kollajen bozulmasını inhibe eder [103]. UV radyasyonu, TGF yolunu inhibe ederek cilt kollajen matrisini bozabilir [94]. Daidzein, cilt fibroblastlarında TGF ekspresyonunu arttırır ve reseptörlerini (sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü 2/3 - Smad2/3) aktive eder. Önemli olarak, daidzein cilt hücresi canlılığını etkilemez [104]. Ayrıca, insan keratinositlerinde RAR ile etkileşimi yoluyla daidzein, diyabetik hastalarda kronik ülserlerin gelişiminde rol oynayan bir metalloproteinaz olan MMP-9 ekspresyonunu inhibe edebilir [105,106].

Genistein, in vitro olarak insan keratinositlerinde UV'ye bağlı COX-2 ekspresyonunu ve proinflamatuar mediatörlerin salınımını önler [107]. Ayrıca, topikal genistein veya metaboliti equol, tüysüz farelerin derisinde UVB'nin neden olduğu oksidatif DNA hasarına (DNA pirimidin dimer oluşumu) ve ROS üretimine karşı koruma sağlar [108]. Daidzein gibi, genistein de TGF ekspresyonunu indükleyerek ve doku inhibitörü metalloproteinaz(TIMP) protein seviyelerini artırarak deri kollajen liflerinin kalınlığını arttırır[109]. Hem genistein hem de daidzein önemli anti-inflamatuar etkilere sahiptir ve UVB radyasyonuna (REF) maruz kalan insan derisi fibroblastlarında genomik ve mitokondriyal DNA onarımını destekler. Ayrıca fotokoruyucu bir etki yaratmak için sinerjik olarak çalışırlar [110,11]. Ayrıca, daidzein ve genistein, dönüştürülmüş insan keratinosit kültüründe ve tüysüz fare derisinde hyaluronik asit üretimini uyarır [112].

İzoflavonların uygulanmasının insanlarda cilt yaşlanmasının semptomlarını tersine çevirebileceğini öne süren çalışmalar var. Örneğin, 40 mg soya izoflavon aglikonları ile 12-haftalık sistemik tedavi, orta yaşlı Japon kadınlarda ince kırışıklıkları ve cilt elastikiyetini iyileştirdi [113]. Bununla birlikte, 24-haftalık topikal genistein uygulamasının östradiol üzerinde hiçbir üstünlüğü yoktu ve menopoz sonrası kadınlarda epidermal kalınlığı, dermal papilla, fibroblast ve damarları iyileştirmede bu hormondan daha az etkiliydi [114].

5.4.Flavanonlar

Flavanonlar esas olarak turunçgillerde bulunur; En bol flavanon greyfurt, limon, mandalina ve portakalda bulunan naringenindir. Naringenin, anti-aterojenik, anti-kanser, antioksidan ve anti-inflamatuar dahil olmak üzere birçok farmakolojik özelliğe sahiptir. Cilt yaşlanması bağlamında, naringenin insan keratinositlerini UVB kaynaklı karsinojenez ve in vitro yaşlanmaya ve UVB kaynaklı oksidatif stres ve in vivo enflamasyona karşı koruyabilir [115,116]. Topikal naringenin, SASP bileşenlerinin (TNF-a, IL-1, IL-6 ve IL-10) ve lipid hidroperoksitlerin üretimini engelleyerek tüysüz fareleri UVB'nin neden olduğu cilt hasarından korur. glutatyon peroksidaz 1, glutatyon redüktaz ve nükleer faktör eritroid 2-ilgili faktör 2(Nrf2)transkripsiyon faktörü [117] dahil olmak üzere antioksidan genlerin ekspresyonunun sürdürülmesi. Bu etkiler kısmen naringenin NF-kB, MMP-1 ve MMP-3 düzeylerini düşürme yeteneğinden kaynaklanmaktadır [118].

Cilt yaşlanması bağlamında farklı flavonoid alt tiplerinin hemostatik ve senolitik etkilerinin mekanizmaları Tablo 1'de özetlenmiştir.

6. Özet ve Sonuçlar

Yaşlanan hücreleri hedeflemek, yaşa bağlı çeşitli durum ve hastalıkları tedavi etmek için alternatif bir terapi haline geldi. Bu hedefleme iki düzeyde gerçekleştirilebilir: yaşlanan hücrelerin spesifik olarak ortadan kaldırılması ve bunların salgı fenotiplerinin inhibisyonu. Yaşlanan hücreler cilt fizyolojisi ve patofizyolojisinde önemli bir rol oynadığından, eliminasyonlarının öngörülemeyen olumsuz etkileri olabilir. Bu nedenle, SASP'nin modülasyonu, cilt hücrelerinin yaşlanmasına karşı koymak için daha güvenli bir strateji olabilir. In vitro ve in vivo çalışmalar, flavonoidlerin hem topikal hem de sistemik olarak uygulanmasının bu konuda birçok faydası olduğunu göstermektedir. Ancak, çalışma protokollerinin heterojenliği nedeniyle, bu klinik öncesi bulgular doğrudan klinik uygulamaya çevrilemez. Bu nedenle, yaşa bağlı cilt değişiklikleri ve lezyonlarının tedavisinde flavonoidlerin etkinliğini ve güvenliğini doğrulamak için hala ikna edici klinik çalışmalardan yoksunuz. Uygun tedaviyi optimize etmek ve flavonoid uygulamalarının potansiyel olumsuz etkilerini değerlendirmek için ek araştırmalara ihtiyaç vardır. Klinik deneyler, uygun hücresel ve hayvan modellerinde elde edilen sağlam klinik öncesi sonuçlarla desteklenmelidir. Tedavinin etkinliğini değerlendirmek için bir tedavi şeması ve uygun hücre belirteçleri geliştirmek de gereklidir. Ayrıca, farklı araştırma modelleriyle elde edilen sonuçların karşılaştırılabilir ve klinik uygulamaya çevrilebilir olması için araştırma protokolleri birleştirilmelidir.

Flavonoidlerin cilt yaşlanması üzerindeki potansiyel yararlı etkisi göz önüne alındığında, genel yaşlanma karşıtı tedavide bu bileşiklerin doğal bir kaynağı olan sebze, meyve ve tahıllardan zengin bir diyet önerilmelidir. Önemli olarak, doğal ürünler, kapsamlı ve sinerjik olarak hareket edebilen ve bu nedenle deneysel ortamlarda değerlendirilen bileşiklerden daha etkili olan çeşitli flavonoidlerin bir karışımını oluşturur. Ayrıca, doğal ürünlerdeki flavonoidler hafif/orta konsantrasyonlarda bulunduğundan, aşırı doz riski olmadan güvenle uygulanabilirler. Ayrıca, klinik öncesi denemeler, geniş bir güvenli terapötik flavonoid aralığı gösterdi. Bu nedenle, hem doğal flavonoidler hem de çeşitli ikame ediciler ve kanıtlanmış aktiviteye sahip yarı sentetik ve sentetik bileşikler içeren nutrasötikler ve diyet takviyeleri, cilt yaşlanmasını önlemenin rasyonel bir yöntemi olarak kabul edilebilir.

Bu makale Int. J. Mol. bilim 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms