Bölüm Ⅰ:Akut ve Kronik Böbrek Hastalığının Biyobelirteçleri

İletişim: emily.li@wecistanche.com

William R. Zhang¹, Chirag R. Parikh

Soyut:Mevcut tek boyutlu paradigmaböbrekhastalıksaptama, böbrek patolojisinin karmaşıklığı ve heterojenliği ile bağdaşmaz. Böbrek hastalığının teşhisi büyük ölçüde glomerüler filtrasyona odaklanırken, böbrek tübüler sağlığının değerlendirilmesi özellikle yapılmamıştır. Saldırıyı takiben, böbrek tübüler hücreleri, idrarda ve sistemik dolaşımda düşük moleküler ağırlıklı proteinlerin üretimi ve birikmesi ile sonuçlanan bir dizi hücresel tepkiye maruz kalır. Moleküler analiz ve proteomikteki modern gelişmeler, bu proteinlerin böbrek hastalıklarını değerlendirmek ve karakterize etmek için biyobelirteçler olarak tanımlanmasına ve ölçülmesine izin vermiştir. Bu derlemede, böbrek hastalığının patofizyolojisinde güçlü temellere sahip olan böbrek tübüler sağlığının umut verici biyobelirteçlerini vurguluyoruz. Bu biyobelirteçler, akuttan çeşitli spesifik klinik ortamlara uygulanmıştır.kronikböbrekhastalıklarhasta bakımını iyileştirme potansiyelini gösterir.

Anahtar Kelimeler:biyobelirteçler; akutböbrekincinme; AKI; kronikböbrekhastalık; CKD;böbrek

GİRİİŞ

böbrek hastalıklarıkarmaşık ve heterojendir. Yine de, klinik değerlendirmeböbrekhastalıkbüyük ölçüde böbreğin özel filtreleme birimi olan glomerulusa dayanır. Bu tek boyutlu paradigma, sonuçları kolayca anlaşılan böbrek hastalıklarının tanı ve tedavisini sınırlar: Her ikisi deakut ve kronik böbrek hastalıklarıklinik yönetimi geride bırakmaya devam ediyor ve giderek artan bir şekilde önemli küresel sağlık sorunları olarak kabul ediliyor (1). Ve bu durumlar hastalık seyrinde çok geç tespit edildiğinden, en aza indirecek etkili tedaviler geliştirilmemiştir.böbrekincinme, hastalığın seyrini değiştirebilir veya ilişkili morbidite ve mortaliteyi sınırlandırabilir.

Spesifik olarak, böbrek hastalığının teşhisi, glomerül tarafından büyük ölçüde serbestçe filtrelenen, kreatin ve fosfokreatinin bir parçalanma ürünü olan serum kreatininine dayanıyordu. Erişilebilir ve uygun fiyatlı serum kreatinin, gecikmiş yaralanma tespiti dahil olmak üzere böbrek hasarının dolaylı bir belirteci olarak birçok iyi bilinen sınırlamalarına rağmen, neredeyse bir yüzyıl boyunca altın standart olarak kalmıştır (Tablo 1) (2, 3). Ek olarak, serum kreatinin, glomerüler veya tübüler hasar yokluğunda artabilir ve özellikle hastaların altta yatan iyi böbrek fonksiyonuna ve önemli böbrek rezervine sahip olduğu durumlarda, önemli tübüler hasar koşulları altında değişmeyebilir (4-6).

Bu sınırlamaları gidermek için, yeni teknolojileri kullanan araştırmalar, doğrudan böbrek tarafından üretilen veya böbrek hasarını takiben tübüler hücrelerin işlev bozukluğunun bir sonucu olarak oluşan idrar veya sistemik dolaşımdaki böbrek tübüler hasarının yapısal belirteçlerini belirlemeye odaklanmıştır (7– 10). patofizyolojisi ile bağlantılıböbrekincinme, tübüler sağlığın bu biyobelirteçleri erken teşhis, yaralanmanın yerinin tanımlanması, etiyolojik ayırt etme ve hastalığın prognostik tahminini sağlayabilir.böbrekhastalıklar. Aslında, karakterizasyonuböbrektübüllerözellikle önemli olabilir. Böbreğin enerji harcamasının büyük çoğunluğu, böbreğin glomerüler olmayan fonksiyonlarının homeostatik bakımına adanmıştır ve son çalışmalar göstermiştir ki,böbrekhastalıkglomerüler orijinli olsa bile (11), tubulointerstisyel fibrozisin yaygınlığına bağlıdır. Bu derlemede, böbrek hasarının patofizyolojisinde güçlü temellere sahip olan umut vadeden böbrek biyobelirteçlerinin altını çiziyoruz (12). Bu biyobelirteçler, çeşitli akut böbrek hasarı (AKI) etiyolojilerinde araştırılmıştır ve daha yakın zamanda çeşitli kronik böbrek hastalığı (KBH) sunumlarına yayılmıştır. Akuttan kronik böbrek hastalıklarına kadar çeşitli spesifik klinik ortamlarda bu tür biyobelirteçlerin uygulamalarının sonuçlarını, bu biyobelirteçlerin klinik uygulamalarının genişliğini göstererek sunuyoruz.

Akut ve kronik böbrek hastalığı önemli bir küresel sağlık sorunudur

BÖBREK TUBULAR SAĞLIĞININ BİYOMARKERLERİ

Böbrek biyobelirteçleri alanındaki araştırmaların çoğu, serum kreatininin sabit durumda olmayabileceği bir durum olan AKI araştırmalarıyla başlamıştır; bu nedenle, kalp dokusu için troponine benzeyen gerçek böbrek dokusu hasarı ile yakından ilişkili olan biyobelirteçler, böbreğe yönelik akut hasarların saptanması için özellikle önemli olacaktır. Hayvan modellerinde ve klinik çalışmalarda böbrek tübüler sağlığının çeşitli biyolojik belirteçleri, nefronun belirli kısımlarına lokalize olabilen ve böbrek hasarı sürecinde farklı mekanik tepkileri temsil eden tanımlanmıştır. Böbrek patolojisinin doğrudan göstergeleri olarak bu biyobelirteçler, serum kreatinin sınırlamalarını ele alabilir. İyi çalışılmış çeşitli böbrek biyobelirteçleri, lokalizasyon ve yaralanma mekanizmasına göre kategorize edilmiş geniş bir fizyolojik genel bakışla sunulmaktadır (Şekil 1 ve 2). Bu biyobelirteçler, böbrek hasarının patogenezinin karmaşıklığına ve böbrek hastalığını karakterize etmek ve tedavi etmek için mevcut yaklaşımlar tarafından yeterince yakalanmayan heterojenliğe bir mercek sağlar.

Tübüler Yaralanmanın Biyobelirteçleri

İlk yaralanmaya yanıt olarak, tübüler epitel hücreleri ince değişikliklere uğrar ve idrara ve sistemik dolaşıma spesifik proteinler salgılar. Lipokalin 2 (LCN2) olarak da bilinen nötrofil jelatinazla ilişkili lipokalin (NGAL), insan nötrofillerinde matris metalloproteinaza-9 bağlı bir glikoproteindir ve en çok çalışılan böbrek biyobelirteçlerinden biridir. Lipokalin süper ailesine ait bir 25-kDa proteinidir ve hücresel homeostazı korumak için hidrofilik maddelerin membranlardan taşınmasında rol oynar (13). Bakteriyel sideroforları bağlayarak ve demiri sekestre ederek, NGAL bakteri üremesini engeller ve hayatta kalmak için demir alımını gerektiren patojenlere karşı konak savunmasında önemlidir. NGAL, akciğer, gastrointestinal sistem, karaciğer ve böbrek gibi vücuttaki çeşitli dokularda eksprese edilir (14) ve yaralanma, inflamasyon ve neoplastik transformasyona yanıt olarak hasarlı epitel hücrelerinde belirgin şekilde indüklenir (14). Bu nedenle, hem plazma hem de idrar NGAL, böbrek hasarının umut verici biyobelirteçleri olarak araştırılmış olsa da, idrar NGAL, hakareti takiben böbrek tarafından üretilene daha spesifiktir. Kemirgen modellerinde yapılan transkriptom profilleme çalışmaları, NGAL'yi tübüler hasardan çok erken bir süre sonra böbrekte, özellikle de distal nefron segmentlerinde en fazla yukarı regüle edilen genlerden biri olarak tanımladı ve kanıtlar, bunun böbrek hasarının bilinen en eski belirteci olabileceğini düşündürüyor (15, 16). Fare modellerinde (17) renal iskemi-reperfüzyon hasarından sonraki 2 saat içinde üriner NGAL seviyeleri önemli ölçüde yükselmiştir ve postoperatif AKI gelişen çocuklarda kalp cerrahisini takiben 2 saat içinde hem idrar hem de serum seviyeleri yükselmiştir (18). Ek olarak, KBH'de insanlarda idrar NGAL düzeylerinin tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ile ters orantılı olduğu ve hem interstisyel fibrozis hem de tübüler atrofi ile doğrudan ilişkili olduğu gösterilmiştir (19). Bu umut verici bulgulara dayanarak, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onay bekleyen ticari NGAL testleri Avrupa ve Asya'da AKI tespitinde kullanım için onaylanmıştır.

T hücresi immünoglobulin ve müsin alanı içeren protein-1 (TIM-1) olarak da bilinen böbrek hasarı molekülü-1 (KIM-1) ve hepatit A virüsü hücresel reseptörü 1 ( HAVCR-1), bir 90-kDa tip 1 transmembran glikoproteinidir ve böbreklerde, özellikle proksimal tübüler hücrelerde, iskemik hasarı takiben önemli ölçüde eksprese edilirken, sağlıklı böbreklerde neredeyse hiç yoktur veya düşük seviyelerde bulunur. (20, 21). KIM-1, neredeyse tüm proteinürik, toksik ve iskemik böbrek hastalıklarının ayırt edici özelliği olan proksimal tübüler hasarın bir belirteci olarak gelişmiştir. KIM-1'in, iskemiye bağlı yaralanma modelleri (20, 22) ve çeşitli nefrotoksinler (23–28) dahil olmak üzere çeşitli böbrek hastalığı hayvan modellerinde böbrek hasarının oldukça hassas ve spesifik bir belirteci olduğu gösterilmiştir. Tübüler hasarın bir belirteci olarak hizmet etmenin yanı sıra, klinik öncesi veriler de KIM'nin -1 AKI'nin sonraki fazlarında yukarı doğru düzenlendiğini ve böbrek onarımında önemli bir rol oynadığına inanıldığını göstermiştir (29).

Metalloproteinazların doku inhibitörleri-2 (TIMP-2) ve insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein 7 (IGFBP-7), böbrek hasarına karşı yaygın olarak indüklenen bir yanıt olan hücre döngüsü durmasının aracılarıdır . Hem IGFBP-7 (p523 ve p21 aracılığıyla) hem de TIMP-2 (p27 aracılığıyla) sikline bağımlı protein kinaz komplekslerinin etkisini bloke eder ve kısa süreli G1 hücre döngüsü durmasına neden olur (30-32). Bu biyobelirteçler orijinal olarak kritik hastalıkların klinik ortamında keşfedilmiştir ve akut kardiyovasküler ve/veya solunum sıkıntısı olan yoğun bakım ünitesi hastalarında klinik değerlendirme ile birlikte kullanım için FDA tarafından onaylanmıştır (33).

En aza indirmek için etkili bir tedavi yoktur.böbrek hasarı

Tübüler Fonksiyonun Biyobelirteçleri

Adenozin 5'-trifosfat (ATP) açısından zengin proksimal tübüllerin baskın işlevi, süzüntünün çoğunluğunu yeniden emmektir. Bu nedenle, glomerül tarafından filtrelenen ve proksimal tübüller tarafından işlenen veya yeniden emilen küçük moleküller, proksimal tübüler fonksiyonun etkili biyolojik belirteçleri olarak hizmet edebilir. İdrarda bu proteinlerin artan seviyeleri, tersinmez hücre ölümünden önce proksimal tübüllerde bir multiligand endositik reseptör olan megalin tarafından emiliminin azaldığını gösterebilir. Örneğin, sistatin C, tüm çekirdekli hücreler tarafından sabit bir oranda üretilen ve yalnızca glomerüler filtrasyon ile elimine edilen 13 kDa'lık düşük moleküler ağırlıklı bir proteindir. Renal tübüller tarafından ne salgılanır ne de geri emilir, ancak proksimal tübüler hücreler tarafından neredeyse tam katabolizmaya uğrar ve bu nedenle normal şartlar altında idrarda çok az görülür. Proksimal tübüllerde yeniden emilim bozukluğu, hayvanlarda ve insanlarda idrar sistatin C seviyelerinde belirgin artışlara yol açabilir (34, 35).

1-Mikroglobulin ( 1M), proksimal tübüler fonksiyon belirtecinin başka bir prototipik örneğidir. 1M, yaklaşık 27 ila 30 kDa'lık düşük moleküler ağırlıklı bir glikoproteindir ve lipokalin süper ailesinin başka bir üyesidir. 1M esas olarak karaciğer tarafından sentezlenir ve hem serbest formda hem de immünoglobulin A (IgA) ile bir kompleks halinde bulunur (36). 1M, glomerülden serbestçe süzülür ve megalin aracılığı ile tamamen yeniden emilir ve normal proksimal tübül tarafından katabolize edilir. Bu nedenle, 1M'lik idrar konsantrasyonundaki bir artış, proksimal tübüler hasarı veya işlev bozukluğunu gösterir ve renal tübüler hastalıkları olan hastalarda, idrar 1M düzeylerinin yükseldiği bulunmuştur. Benzer bir mekanizmayı takip eden 2-mikroglobulin ve retinol bağlayıcı proteinin aksine, 1M idrardaki bir dizi pH seviyesinde daha stabildir (37) ve bu da onu şu anda tübüler disfonksiyonun üstün bir üriner biyobelirteç haline getirmiştir.

L tipi veya kaldıraç tipi yağ asidi bağlayıcı protein (L-FABP), serbest yağ asitlerine seçici olarak bağlanan ve onları serbest yağ asitlerinin oksitlendiği ve katıldığı mitokondri veya peroksizomlara taşıyan bir 15-kDa proteinidir. hücre içi yağ asidi homeostazında. İlk olarak karaciğerde oleik asit ve bilirubin için bağlayıcı bir protein olarak izole edildi, şimdi çeşitli dokularda eksprese edilen birkaç farklı FABP türü olduğu bilinmektedir. Dolaşımdaki L-FABP'nin glomerüllerde filtrelendiği ve proksimal tübüler hücreler tarafından yeniden emildiği düşünülmektedir. Fare modellerinde sentezlenmemesine rağmen, L-FABP akut iskemik hasarı takiben insanların proksimal tübüllerinde eksprese edilir (38). Buna göre, yüksek L-FABP düzeylerinin hem yetişkinlerde hem de çocuklarda AKI'nin duyarlı ve spesifik bir belirteci olduğu gösterilmiştir (39, 40). L-FABP, karaciğer tarafından da eksprese edildiğinden, karaciğer hasarı, AKI sırasında bu biyobelirtecin artan idrar seviyelerine potansiyel bir katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, önceki klinik çalışmalar, serum L-FABP düzeylerinin idrar düzeyleri üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını ve karaciğer hastalığı olan hastalarda idrar L-FABP düzeylerinin sağlıklı deneklere göre anlamlı düzeyde yüksek olmadığını göstermiştir (39-42).

Tamm-Horsfall proteini olarak da bilinen üromodülin (UMOD), yalnızca Henle'nin kalın çıkan uzvunun hücreleri tarafından üretilen bir 85-kDa glikoproteinidir. Fizyolojik idrarda en bol bulunan proteindir ve çok sayıda sistein kalıntısı ile toplanma eğilimi gösterir ve hiyalin dökümlerinin ana bileşenidir (43). UMOD'un fizyolojik işlevi henüz aydınlatılamamış olsa da, tuz homeostazının düzenlenmesinde ve enfeksiyonların önlenmesi ve böbrek taşı oluşumunun önlenmesi dahil olmak üzere immünolojik böbrek koruması sağlanmasında rol oynamıştır. Hayvan modellerinde ve klinik ortamlarda yapılan çalışmalar, tübüler kütle ve fonksiyon için bir biyobelirteç olarak hizmet etme yeteneğini göstermiştir ve buna göre UMOD'un birçok böbrek hastalığı durumuyla ters ilişkili olduğu gösterilmiştir. Kanıtlar ayrıca UMOD'un Henle kulpunun çıkan kolunun intakt tübüler hücrelerinin miktarının doğrudan bir belirteci olduğunu ve dolayısıyla kalan fonksiyonel tübüllerin sayısı için bir belirteci temsil edebileceğini göstermektedir (44).

Böbrek biyobelirteçleri tespit için önemlidirböbrek hasarı

Böbrek İltihabının Biyobelirteçleri

Böbreklerdeki inflamatuar yolların aktivasyonu ve inflamatuar hücrelerin yaralanma bölgesine alınması, böbrek hasarına erken yanıttır; bu tür enflamatuar aracılar, interlökin-18 (IL-18), bir 18-kDa proinflamatuar sitokin ve IL-1 süper ailesinin bir üyesini içerir. Yaralanmaya erken bir yanıt olarak, bu inflamatuar sitokinin öncüsü olan pro-IL-18, renal tübül hücreleri ve makrofajlar içindeki kaspaz 1 tarafından parçalanır ve IL-18 tübüler lümene salınır ve sistemik dolaşım. Klinik öncesi çalışmalar, IL-18'in akut tübüler hasarın bir aracısı olduğunu ve renal parankimde hem nötrofil hem de monosit infiltrasyonunu indüklediğini göstermiştir (45, 46). Ek olarak, IL-18'in makrofaj aktivasyonunda önemli bir rol oynadığı, IL-18-eksik kemik iliği aşılanmış farelerde, IL-18 tam iliği olanlardan daha az AKI yaşadığı gösterilmiştir (47 ). Benzer şekilde, AKI'li IL-18 nakavt farelerde, tümör nekroz faktörü- (TNF- ), indüklenebilir nitrik oksit sentaz, makrofaj inflamatuar protein-2 ve monosit kemoatraktan protein-1 (MCP{{ 20}}) haberci RNA ifadesinin tümü azalır, bu da IL'nin -18 AKI üzerindeki temel inflamatuar aracılık etkilerini gösterir. Bağışıklık yanıtı, IL-6 ve IL-10 dahil olmak üzere çeşitli ek aracıları içerir. IL-6, akut böbrek hasarını takiben enflamatuar yanıtın düzenlenmesinde iyi karakterize edilen ve sistemik gibi diğer proinflamatuar adaylarla karşılaştırıldığında böbrek hastalarında üstün bir belirteç olduğu gösterilen ana proinflamatuar bir aracıdır. inflamatuar belirteç C-reaktif protein. Öte yandan, IL-10, IL'nin etkilerine karşı antagonistik olan, inflamasyonu modüle etme ve baskılama kritik işlevini yerine getiren prototipik bir anti-inflamatuar sitokindir-6.

Ek olarak, böbrek tübüler hücreleri de TNF- ve IL-1 dahil proinflamatuar sitokinlere yanıt olarak MCP-1 üretir (48). MCP-1, CC motifli hücre yüzeyi reseptörü kemokin reseptörü 2 (CCR2) (49, 50) ile etkileşim yoluyla kan monositlerini ve doku makrofajlarını çeken kemotaktik bir proteindir. Proinflamatuar uyaranlara yanıt olarak MCP-1, fibroblastlar, endotelyal hücreler, periferik kan mononükleer hücreleri ve epitel hücreleri dahil olmak üzere çeşitli insan hücre tiplerinde eksprese edilir (50–54). İdrar ve serum MCP-1 seviyeleri arasında korelasyon olmaması, idrar MCP-1'nin serum MCP'nin filtrasyonunun bir sonucu olarak değil, böbrek tarafından lokal olarak üretildiğini gösterir-1 (55–57) .

Düşük dereceli inflamasyonun dolaşımdaki belirteçleri olan çözünür TNF reseptörleri (TNFR1 ve TNFR2) de son zamanlarda böbrek hastalığının biyobelirteçleri olarak gösterilmiştir. Bu çözünür proteinler, TNF sinyal yollarının ayrılmaz bir parçası olan ve aterosklerotik ve böbrek hastalığının ilerlemesinde önemli roller oynadığı gösterilmiş olan, zara bağlı benzerlerinden dökülen reseptörlerin dolaşımdaki formlarıdır (58-60). Spesifik olarak, TNF yolu, hayvan modellerinde diyabetik nefropatinin gelişimi ve ilerlemesinde yer almıştır (61) ve çözünür TNFR2 füzyon proteini etanercept ile TNF inhibisyonu, albüminüri ve doku hasarını iyileştirmiştir (62). TNF reseptörleri, tip 1 tek transmembran glikoproteinlerin bir grubu olan TNF reseptör süper ailesine aittir. TNF-'nin TNFR'lere bağlanması, nükleer faktör kappa B (NF-κB) veya aktivatör protein 1 (AP-1) aktivasyonu yoluyla inflamatuar yanıtları ve apoptozu düzenler. İnsanlarda yapılan ilk çalışmalar, artan dolaşımdaki TNFR seviyelerinin diyabetik nefropatinin KBH evre 3 ve son evre böbrek hastalığına (SDBY) ilerlemesi ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir (59, 60, 63). Literatür ağırlıklı olarak diyabetik nefropatide kullanımlarını desteklese de, bu çalışmalarda diyabetik olmayan hastaların alt analizleri de böbrek hastalığının diğer etiyolojilerinde kullanımlarını doğrulamıştır (64).

Erken muayene ve tedavi böbrek hasarını tersine çevirme şansını artırabilir

Adaptif Onarım ve Fibrozisin Biyobelirteçleri

Enflamasyonu takiben, bir yaralanmayı onarıcı süreçler veya sonunda fibrozise yol açan inflamasyonun devam eden ilerlemesi izleyebilir. Bu sıkı şekilde düzenlenmiş adaptif onarım ve fibroz yolları, bu yollarda yer alan idrar biyobelirteçleri tarafından yakalanabilir. Farelerde kitinaz 3-Protein 1'i ve BRP'yi sevmemek-39 olarak da bilinen YKL-40, bir 40-kDa inflamatuar glikoproteindir. hücresel hasara karşı olumlu tepkileri modüle eder (65). Bu proteinin, inflamasyonu takiben adaptif onarım yanıtını işaret edebileceği varsayılmıştır. Örneğin hipoksik akciğer hasarında BRP-39/YKL-40'nin akciğer hasarını, iltihabı ve epitelyal apoptozu sınırladığı gösterilmiştir (66). Brp39 nakavt fareler üzerinde yapılan çalışmalar, makrofajdan türetilen BRP'nin-39, Akt (PKB, protein kinaz B olarak da bilinir) aktivasyonu yoluyla renal tübüler apoptozu sınırlamada kritik olduğunu ve böylece renal iskemik-reperfüzyon hasarını takiben sağkalımı iyileştirdiğini ortaya koymuştur ( 67).

Buna karşılık, diğer biyobelirteçler, fibrozisin ayırt edici özelliği olan hücre dışı matrisin birikimini yansıtır. Fizyolojik koşullar altında, böbrekler interstisyumda az miktarda kollajene sahiptir, oysa ilerleyici ve sürekli yaralanma geçirmiş böbrekler artan kollajen üretimi sergiler. Prokollajen tip III N-terminal propeptidi (PIIINP), tip III kollajenin sentezi ve birikimi sırasında salınan tip III prokollajenin 42-kDa amino asit terminal peptididir. İdrar PIIINP düzeylerinin buna göre böbrek fibrozunun erken evrelerinin biyolojik belirteçleri olduğuna inanılmaktadır. Çalışmalar, idrar PIIINP düzeylerinin proteinüri ile korele olmadığını ve bu nedenle muhtemelen bu peptidin intrarenal bir sentezini temsil ettiğini bulmuştur (68). Devam eden çalışmalar, böbrek onarımının modülasyonunda böbrek hasarının patofizyolojisinin gelişen anlayışına odaklanmıştır. Kalp ve beynin aksine, böbrek, iskemik ve toksik hakaretleri takiben içsel rejeneratif yeteneklere sahiptir. Onarımın hemen başlatılıp başlatılmadığı, böbrek hasarı sonrası sonuçlarda önemli bir rol oynayabilir. Bu nedenle, adaptif ve uyumsuz onarım süreci ve arasındaki denge, terapötik müdahale için önemli bir kavşak olabilir ve aktif araştırma çabalarının odak noktası olmuştur. Böbrek biyopsileri, invaziv ve nispeten zor prosedürlerdir ve bu nedenle, bu invaziv olmayan biyobelirteçlerle KBH'de erken fibrozisin miktarını belirlemek mümkün olabilir.

Örneğin, yaralanmaya tübüler yanıtı modüle etmede rol oynayan epidermal büyüme faktörü (EGF), (69, 70), dört kişilik bir çalışmada renal biyopsi transkriptome güdümlü keşif yaklaşımı yoluyla kronik böbrek hastalığının bir biyolojik belirteci olarak tanımlandı. çeşitli kohortlar (71). Gen ekspresyonu verilerinin tarafsız bir fonksiyonel analizi yoluyla, EGF'nin böbrek fonksiyonu düşüşüne dahil olduğu benzersiz bir şekilde tanımlandı. İntrarenal EGF mRNA ile birlikte, üriner EGF'nin biyopsi sırasında eGFR ile ve geleneksel risk faktörlerinden bağımsız olarak eGFR'deki uzunlamasına değişikliklerle sıkı bir şekilde ilişkili olduğu bulundu. Ayrıca, EGF, dört farklı kohortta CKD ilerleme son noktalarının geleneksel klinik prognostik belirteçlerine tahmin gücü ekledi. Özellikle umut verici bir biyobelirteç olarak, idrar EGF'nin böbreğe yüksek düzeyde özgül olduğu ve normalde plazmada minimum düzeyde bulunduğu gösterilmiştir (72). Bu nedenle, EGF'nin rejeneratif fonksiyonel rezervin bir biyolojik belirteci olabileceği ve hakaretlere cevap verme yeteneğini yansıtabileceği varsayılmıştır. Bu anlayışla uyumlu olarak, ekzojen EGF uygulaması, AKI hayvan modellerinde tübüler onarımı ve böbrek fonksiyonunun rejenerasyonunu arttırdı; ancak ilginç bir şekilde, proinflamatuar uyaranların varlığında EGF, hasarı daha da şiddetlendirmiştir (73). Ek olarak, idrar EGF'sinin interstisyel fibrozis (74), diyabetik nefropati (75), IgA nefropatisi (69, 76), erişkin polikistik böbrek hastalığı (77) ve pediatrik KBH (78) ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir.

Böbrek hasarı böbrek fibrozuna neden olabilir

KLİNİK UYGULAMALAR

Etiyoloji veya klinik ortamdan bağımsız olarak, böbrek hastalığına bağlı belirli bir GFR kaybı, serum kreatinin düzeylerindeki aynı artışlarla saptanır. Bununla birlikte, serum kreatinindeki bu yükselmelerin altta yatan yaralanma mekanizmaları ve sonuçları açısından anlamı, yükselmelerin meydana geldiği fizyolojik bağlama ve ortama bağlı olarak önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Tübüler sağlığın biyobelirteçleri, bu durumların nüanslarına ve karmaşıklıklarına daha fazla çözünürlük sağlama yeteneğine sahiptir; bunlar, saptamayı geliştirme, hastalığa yatkınlığı belirleme, subklinik böbrek hastalığını teşhis etme ve çeşitli kliniklerde advers olayların prognozunu öngörme yeteneğini göstermiştir. ayarlar. Herhangi bir tek biyobelirtecin hastalık durumunu karakterize etmek için yetersiz olabileceği giderek daha fazla takdir edilmektedir. Aksine, bu biyobelirteçler bağlama bağımlıdır. Buna göre, farklı biyobelirteçler, altta yatan yaralanma mekanizmalarının benzersiz yönlerini yansıtan farklı ortamlarda fayda göstermiştir (Şekil 3). Bu farklı biyobelirteç kategorileri arasındaki ilişkileri anlamak, bu hastalık süreçlerinin anlaşılmasını ve fenotipleme becerisini geliştirebilir ve dolayısıyla yeni terapötik bileşiklerin gelişimini bilgilendirebilir. Bu biyobelirteçlerin klinik bakımın ilerlemesinde umut vaat ettiği çeşitli klinik bağlamlardan elde edilen gözlemsel verileri vurguluyoruz.

Bu biyobelirteçler, kronik böbrek hastalığının klinik bakımını geliştirmede umut vaat ediyor

BÖLÜM için lütfen buraya tıklayın Ⅱ