Silikozda Biyoizleme Maruziyeti ve Erken Tanı: Güncel Literatürün Kapsamlı Bir İncelemesi

Soyut: Silikozis, mesleki olarak kristalin silikaya maruz kalmaya atfedilebilen akciğer fibrozunun özel bir şeklidir. Mesleki olarak kristalin silikaya maruz kalma aynı zamanda kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), kanser ve akciğer enfeksiyonları, özellikle de akciğer tüberkülozu riskini de artırır. Silikozis tanısı halihazırda daha önce maruz kalan işçilerde lezyonların görünür ve geri döndürülemez olduğu durumlarda standart göğüs röntgeni ile teşhis edilmektedir. Bu nedenle, X-ışını opasitelerinin ortaya çıkmasından önce, daha erken aşamalarda silikozu tespit edebilecek spesifik ve invaziv olmayan belirteçlerin bulunması gerekli olacaktır. Bu anlatı incelemesinde, pro- ve antiinflamatuar sitokinler (TNF (Tümör nekroz faktörü-), IL-1 (İnterlökin{ {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (Clara hücresi 16, epitelyal hücre yıkımının dolaylı bir belirteci), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, an alveolar epitel hasarının dolaylı belirteci), neopterin (hücresel bağışıklığın bir göstergesi) ve MUC5B geni (Mucin 5B, mukusta jel oluşturan müsin). Çalışmalar yukarıda belirtilen tüm belirteçlerin silikozda erken teşhis veya ilerlemenin değerlendirilmesi açısından yüksek potansiyele sahip olduğunu ve radyolojiye umut verici alternatifler temsil ettiğini göstermiştir. Sunulan biyobelirteçlerin doğruluğunu daha iyi değerlendirebilmek için bu biyobelirteçlerin mesleki öykü, histopatolojik inceleme, görüntüleme bulguları ve solunum fonksiyon testleri ile ilişkili olarak geniş hasta gruplarında değerlendirilmesi için çok merkezli bir çalışmaya ihtiyaç olduğunu düşünüyoruz.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

Anahtar Kelimeler: silikoz; biyobelirteçler; erken tanı; izleme; meslek geçmişi

1. Giriş

Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >%10) ve maruz kalma süresi en az 5 yıl olmalıdır [1]. Silikozis gelişimi kronik ve ilerleyici bir süreçtir; bu nedenle bir kez meydana geldiğinde geri döndürülemez. Solunum yollarının önceden var olan patolojisi (akciğer tüberkülozu, kronik rinit, bronşit vb.), genetik polimorfizmler, alkol alımı, sigara içme ve fiziksel aktivite gibi, oluşma riskini artıran çeşitli bireysel özellikler ve davranışlar vardır. ,4].

2. Mesleki Maruziyet

Kristalin silika, silikoz gelişiminde rol oynayan etiyolojik ajandır. Yerkabuğunda bulunan ve iki farklı formda bulunan bir mineraldir: kristal (kuvars) ve amorf (diatom) [1]. Hem kristal hem de amorf formlar, yüksek sıcaklıklarda (800–1000 ◦C) tridimite dönüşür, bu da daha yüksek sıcaklıklara (1100–1400 ◦C) maruz kaldığında kristobalite dönüşür. . Bu üç form (kuvars, tridimit, kristobalit), fibrojenik potansiyeli belirtilen sırayla artan silikozun ana etiyolojik ajanlarıdır. Romanya'da kuvars için maruz kalma sınır değerleri 1 mg/m3 iken tridimit ve kristobalit için bu değer 0,5 mg/m3'tür [1,2,4]. Ulusal Mesleki Güvenlik ve Sağlık Enstitüsü (NIOSH), herhangi bir allomorfik şekil için maruz kalma sınırının 0,5 mg/m3'ten az olmasını önermektedir [6]. Ulusal Halk Sağlığı Enstitüsü'ne göre Romanya'da silikoz, 2019'da yeni vaka sayısında önemli bir düşüş kaydetti: 2018'deki 149 vakaya kıyasla 87 vaka ve genel hastalık yapısında ikinci sırada yer aldı. Daha sonra, 2021'de genel vaka sayısında hafif bir artış gözlemlendi: 2020'deki 30'a kıyasla 55. 1998 ile 2021 arasında yeni silika vakalarının ortalama değeri yılda 294,3 idi [7]. Epidemiyolojik çalışmalar kristalin silika maruziyetinin silikoz, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve akciğer kanserine bağlı artan mortalite ve morbidite oranlarıyla [8] ilişkili olduğunu göstermiştir [9]. Dünya çapında 2019 yılında 655,7 bin engelliliğe göre ayarlanmış yaşam yılı silikozise atfedilmiştir [10]. 2017 yılında dünya çapında 23.695 silikozis vakası rapor edildi. 1990 ve 2017 yılları arasında bazı coğrafi bölgelerde (çoğunlukla Avrupa'da) silikoz vakalarının sayısında bir azalma rapor edilmiştir, ancak Kuzey ve Güney Afrika, Çin ve Sahra Altı Afrika gibi bazı bölgelerde artış eğilimi rapor edilmiştir [11]. NIOSH aşağıdaki faaliyetleri risk altındaki meslekler olarak tanımlamaktadır: (1) cam, çömlek, seramik, tuğla, beton ve yapay taş imalatı, (2) aşındırıcı püskürtme, (3) dökümhane işleri, (4) hidrolik kırma, (5) taş kesme ve taş tezgah, (6) kaya delme, (7) taşocakçılığı, (8) tünel açma, (9) inşaat, (10) madencilik, (11) petrol ve gaz çıkarma ve (12) dişçilik [6]. Toplumun ve teknolojik süreçlerin evrimi göz önüne alındığında, hekimlerin silikoz tanısına özellikle dikkat etmeleri gerekir; hem belirli ülkelerde (örneğin madencilik, dökümhaneler) bazıları kaybolmuş olsa bile eski sanayilerde daha önce maruz kalanlarda, hem de yeni kurulanlarda silikoz. yeni ortaya çıkan meslekler (örneğin kot kumlama, yapay taş tezgah) [9,12].

cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor

3. Malzemeler ve Yöntemler

Bu makale mesleki olarak kristalin silikaya maruz kalan hastalar için kullanılan çeşitli teşhis, izleme ve öngörücü biyobelirteçleri değerlendirmek ve sunmak için tasarlanmış anlatısal bir derlemedir. Bu inceleme için Pubmed, Scopus, ScienceDirect ve Google Scholar gibi çeşitli veritabanlarından mevcut literatür seçilmiştir. Şekil 1'de (n=138 274 makale) gösterildiği gibi kapsamlı bir analizin ardından, Tablo 1'de sunulan ve silikozun erken tanısını ve ilerlemesini değerlendirmek için belirteçleri incelemeyi amaçlayan 33 çalışmayı seçtik. Sitokinler (TNF- (tümör nekroz faktörü-), IL-1 (İnterlökin-1), IL-10, IL-6), CC16 (Clara hücresi 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), MUC5B (Mucin 5B) geni ve neopterin, daha fazla araştırma için ilgi çekici noktalar olarak seçildi. Yukarıda belirtilen belirteçlerin adlarını ve ardından "silikozis", "iltihaplanma", "anti-inflamatuar", "bağışıklık düzensizliği", "fizyopatoloji", "evrim", "erken tanı", "genetik polimorfizmler" ve "genetik polimorfizmler" terimlerini kullandık. farklı permütasyonlarda "tedavi". Her bir madde için yukarıda açıklanan arama motorlarını ve ulusal literatürü kullanarak biyolojik mekanizmaları özetledik. Daha sonra çeşitli biyobelirteçleri silikozun erken tanısı ve gelişimindeki potansiyel değerleri açısından değerlendiren bir dizi klinik ve deneysel çalışma sunduk. Daha yeni çalışmalar tercih edilmesine rağmen zaman aralığını sınırlamadık.

Şekil 1. Literatür araştırmasının akış şeması. Literatür araştırmasının akış şeması.

Tablo 1. Anlatı incelemesinde yer alan 33 makalenin ekstraksiyon tablosu (TNF—Tümör nekroz faktörü, OR-Odds oranı, CI—Güven aralığı, IL—İnterlökin, CC16—Clara hücresi 16, BALF—Bronko-alveolar lavaj sıvısı, FEV1 —1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim, VC—Vital kapasite, ELISA—Enzime bağlı immünosorbent tahlili, KL-6—Krebs von den Lungen 6, SP-D—Serum yüzey aktif madde proteini D, MMP—Matriks metaloproteinaz, MUC5B—Müsin 5B, CWP — Kömür işçilerinin pnömokonyozu, NF-κB — Nükleer faktör kappa B, iNOS — İndüklenebilir nitrik oksit sentaz, IHC — İmmünohistokimya, TEM — Transmisyon elektron mikroskobu).

Tablo 1. Devam.

Tablo 1. Devam.

4. Sağlık Etkileri

Silikozis en sık görülen pnömokonyozdur ve radyolojik bulgulara göre iki kategoriye ayrılır: basit (<10 mm diameter opacities) and complicated (>10 mm çaplı opasiteler). Silikozisin patogenezi üç teoriye dayanmaktadır: makrofaj yıkımı, fibrozise yol açan inflamasyon ve immünolojik mekanizmalar.

Makrofaj tahribatı inflamasyonun, fibrozisin ve immünolojik süreçlerin başlangıcı için temel oluşturur. Kristalin silika parçacıkları makrofajlar tarafından fagosite edilir ve kronolojik sırayla şu şekilde ortaya çıkan bir dizi olaya yol açar: (1) lizozomların etkisi altında fagozom duvarının yırtılması, (2) içeriğin makrofaj sitoplazmasına salınması, (3) ) makrofajın parçalanması, (4) parçacıkların ve enzimlerin hücre dışı sıvıya salınması, (5) sürecin yeniden başlaması. Solunabilir boyuttaki silika ile aktive edildikten sonra makrofajlar inflamatuar süreci, kollajen hipersentezini ve immünolojik süreçleri başlatacaktır (Şekil 2) [1,4].

Şekil 2. Sunulan biyobelirteçlerin silikoz patogenezindeki rolü

Hastalığın histopatolojik başlangıcında radyolojik bulgular olmadığı (histopatolojik başlangıç ​​ile radyolojik olarak görülebilen lezyonlar arasında bir gecikme olduğu) göz önüne alındığında [1,3], erken tanı için yararlı olabilecek potansiyel biyobelirteçler önerilmiştir. Şimdiye kadar özel literatürde vurgulandığı gibi, yukarıda bahsedilen en alakalı biyobelirteçleri özetledik.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Biyobelirteçler

5.1. TNF

Yabancı maddelere karşı ilk savunma hattı olan alveoler makrofajlar, silikanın solunması ile hücre ölümüne ve hücre dışı silika salınımına yol açar. Silika daha sonra diğer makrofajlar tarafından yakalanır ve iltihaplanma sürecini sürdüren tekrarlayan bir döngüye yol açar. Makrofajlar, sitotoksik oksidanlar, araşidonik asit metabolitleri ve TNF- ve IL-1 dahil inflamatuar sitokinler gibi bir dizi aracıyı serbest bırakır. Bu medyatörler, inflamatuar hücrelerin akışını başlatır ve bunların alveol duvarına infiltrasyonunu indükleyerek proteolitik enzimler ve toksik oksijen türevlerini serbest bırakır, hücre hasarına ve hücre dışı matriks tahribatına yol açar [45]. TNF, esas olarak aktive edilmiş makrofajlar tarafından üretilen, aynı zamanda diğer hücreler tarafından da üretilen bir glikoproteindir: mast hücreleri, lenfositler, fibroblastlar, granülositler ve NK (doğal öldürücü) hücreler [46]. TNF'nin etkileri arasında nötrofillerin, makrofajların, B ve T lenfositlerin aktivasyonu ve immünoglobulin sentezinin uyarılması yer alır. Ayrıca nekroz veya apoptoz yoluyla tümör hücresi ölümünü indükler ve diğer sitokinlerin sentezini uyarır: IL-1, IL-6 ve IFN (İnterferon). TNF- hücre dışı matriks ve kollajen sentezinin sentezini ve birikmesini uyarır, dolayısıyla fibroz gelişimini teşvik eder [13]. Bu nedenle TNF-, makrofajları aktive ederek, inflamatuar proteinlerin (sitokinler) üretimini uyararak ve T lenfositlerini uyararak inflamatuar sürecin sürdürülmesinde önemli bir rol oynar [4]. TNF- silikozda, inflamatuar hücrelerin akışının tetiklenmesi ve diğer sitokinlerin salınmasının tetiklenmesi de dahil olmak üzere birçok önemli role sahiptir [13]. Çalışmalar, TNF- düzeylerinin silikoz ile ilişkili klinik belirtilerin başlangıcından önce yükseldiğini ve bu durumun TNF-'yi erken tanı için değerli bir seçenek haline getirdiğini göstermiştir [14,47]. 30 kontrol (sağlıklı bireyler), silikaya maruz kalan 28 birey (klinik hastalığı olmayan) ve 30 silika deneğini içeren bir çalışmadan sağlanan veriler, silikaya maruz kalan işçilerde TNF-plazma seviyelerinin yükseldiğini gösterdi (p < 0.05) ve silikoz hastalarında sağlıklı denek grubuna göre anlamlı derecede yüksek (p < 0.01), bu da TNF-'nin silikoz patogenezinde katkıda bulunduğunu kanıtlamaktadır [13]. Silika kaynaklı fibroz gelişimine dirençli olan TNF eksikliği olan farelerden elde edilen kanıtlar, TNF'nin pulmoner fibroz gelişiminde önemli bir rol oynadığı fikrini desteklemektedir [16]. İnsanlarda monosit ve makrofaj kültürleri üzerinde IL{31}} ve TNF-'nin lokal salınımının hastalık patogenezi ile tutarlı olduğu gösterilmiştir [39]. NF-kollajeni (fibriller olmayan), F-kollajeni (fibriller) ve P4H (Prolil 4-hidroksilaz) gen tepkisini (fibrojenik gen ekspresyon seviyeleri) değiştiren spesifik TNF inhibitörleri kullanılarak, kuvars-kollajende tedavi edilen eksplant kültürlerinde, kontrollerle karşılaştırıldığında, TNF'nin aşırı ekspresyonu ve silika kaynaklı sünger kollajen üretimi vardı [36]. Anti-TNF, NF-κB'yi (nükleer faktör kappa B), sinyallemeyi, oksidatif stresi ve TNF-'yi düşürerek silikanın neden olduğu pulmoner inflamasyonu azaltabilir; bu, anti-TNF'nin silikanın neden olduğu akciğer hasarını tedavi etmek için kullanılabileceğini düşündürmektedir [37]. Geçmiş çalışmalar, TNF-'nin promoter polimorfizmlerini inflamatuar ve enfeksiyona yatkın durumlarda ortaya koymaktadır [4]. Şu anda, TNF polimorfizmi ile ilişkili enfeksiyonlara ve silikozise duyarlılık arasında belgelenmiş bir bağlantı yoktur, [23,48] ancak silikozisli hastaların akciğer tüberkülozuna duyarlılığı göz önüne alındığında, doğrudan bir ilişkinin mümkün olup olmadığı hala açık değildir [4]. Bir meta-analiz, TNF -308 (11 çalışma) ve -238 (8 çalışma) polimorfizmlerinin silikoza duyarlılık ile ilişkili olduğunu belirtmektedir [17]. Bulgularımız diğer TNF polimorfizmlerinin de silikoz ile bağlantılı olduğunu göstermektedir. Corbett ve ark. TNF-polimorfizmleri -238 ve -376 ile ciddi silikoz arasında güçlü bir bağlantı tespit etmiştir [18]. Bir çimento fabrikasında çalışan denekler üzerinde yapılan bir araştırma, TNF -308 gen lokuslarında genetik varyasyona sahip bireylerin silikoz gelişimine daha duyarlı olduğunu ortaya çıkardı. Bu bulgular, TNF -308 gen varyasyonuna sahip denekler tarafından üretilen daha yüksek miktarda TNF- ile desteklenmiştir (p=0.004) [19]. Genel olarak çalışmalar, silikaya maruz kalan işçilerde hastalığın klinik belirtileri olmaksızın artan TNF seviyelerinin erken silikoz tanısı için potansiyel bir biyobelirteç olabileceğini gösterdi. Bu sonuçların yorumlanmasında halen daha fazla değerlendirilmesi gereken iki konu bulunmaktadır. İlk olarak, TNF'nin silikoza ve karmaşık bir form geliştirmeye (progresif masif fibrozis) yatkınlığı belirlediği gösterildiğinden, TNF'yi silikoz için bir biyobelirteç olarak belirten tüm çalışmalarda TNF polimorfizmlerinin genotiplemesi dikkate alınmalıdır. İkinci olarak, TNF/TNF-'nin güncellenmiş sınıflandırması kullanılmalıdır. TNF başlangıçta iki moleküle atfedilmiştir; monosit türevi bir tümör nekroz faktörü olan TNF- ve lenfosit türevli bir tümör nekroz faktörü olan TNF-- [46]. Daha sonra Yedinci Uluslararası TNF Kongresi'nde (17–21 Mayıs 1998; Hyannis, Massachusetts) "TNF-" adı "lenfotoksin-" olarak değiştirildi. Eş zamanlı olarak "TNF-", resmi sitokin adı olarak yeniden belirlenen orijinal terim "TNF" ile aynı anlama sahip gereksiz bir terim haline geldi [49]. Her ne kadar 20 yıldan fazla bir süre önce yeniden adlandırılmış olsa da, TNF, çok sayıda güncel bilimsel çalışmada TNF- olarak kullanılmaya devam ediyor ve bu da yazarların hangi molekülden bahsettiği konusunda bir tür yanlış anlaşılmaya yol açıyor. Deneysel bir çalışmada, anti-TNF tedavisi silikayla ilişkili inflamasyonun azaltılmasında umut verici bir potansiyel gösterdi. Ancak klinik çalışmalar eksik ve bu noktada silikozun etkinliği konusunda bir sonuca varamıyoruz.

5.2. IL-1

Solunabilir boyuttaki kristalin silika ile aktive edilen makrofajlar aracılar üretir ve inflamatuar süreci başlatır. IL-1, TNF- ve IL-6 gibi diğer proinflamatuar sitokinlerle sinerjistik etkiler üretir. Aktive edilmiş makrofajlar (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) ​​tarafından salgılanan sitokinler, sırasıyla T lenfositlerini çekecek ve aktive edecek, bu da B lenfositlerinin uyarılmasına yol açacaktır. ikincisi (IL-11 ve IL{{10}} yoluyla) ve immünolojik tepkinin başlatılması. Silika parçacıklarının akciğer dokusunda kalıcılığı, tüm bu hücrelerin kronik aktivasyonunu indükleyerek inflamatuar sürecin devam etmesini sağlar [4]. Deneysel hayvan çalışmaları ve klinik denemeler, TNF- ve IL{13}}'nin silikozda fibrotik aracıların düzenlenmesinde önemli olduğunu göstermektedir. IL-1 ve TNF- üretimindeki bireyler arası farklılıklar, silikoz ve karmaşık formuna ilerlemenin, konağın bu proteinleri üretmeye yönelik genetik yatkınlığıyla bağlantılı olduğu fikrini desteklemektedir; çünkü inflamatuar hastalıklarda, bazı alelik varyantların bu proteinleri ürettiği bulunmuştur. aşırı ifade edilmek. Örneğin, IL-1 gen polimorfizmi (IL-1RA +2018), maruz kalan bireylerde silikoz duyarlılığı ve ciddiyeti ile bağımsız ve ilişkili etkiler sergiler; dolayısıyla silikoz oluşumu yalnızca şunlara bağlı değildir: maruz kalmanın yoğunluğu, süresi ve süresinin yanı sıra sitokin polimorfizmi üzerinde de etkilidir [24,39]. Bu sonuçlar, Yücesoy B ve ark.'nın bulgularıyla uyumludur; burada IL-1RA +2018, orta ve şiddetli silikozlu hastalarda önemli ölçüde artmıştır; bu, bu varyantın esas olarak hastalık duyarlılığını etkilediğini düşündürmektedir [39] . Bir Türk seramik fabrikasında kristalin silikaya maruz bırakılan 99 denekten oluşan bir grup üzerinde yürütülen bir çalışma, 81 denekten oluşan kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, IL{26}} dahil olmak üzere serumda incelenen interlökin seviyelerinin önemli ölçüde arttığını gösterdi. Üstelik yaşlı deneklerde, genç deneklere kıyasla daha yüksek serum IL-1 değerleri vardı [20]. Kandaki IL-1 düzeyleri ile kristalin silikaya maruz kalma arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmalar, sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında silika grubundaki opasitelerin bolluğu arasında önemli korelasyonlar gösterdi (p < 0,05) [21,38]. IL-1 ve IL-1 arasındaki homoloji %27 olmasına rağmen, [50] aynı reseptöre, IL-1R1'e (IL-1 tip 1 reseptörü) bağlanırlar, ve aynı biyolojik fonksiyonları indükler [50,51]. Dolayısıyla silikozda IL-1, kollajen birikiminde ve PDGF (trombosit türevli büyüme faktörü) aktivitesinin modülasyonunda rol oynar [40]. Ayrıca, kemirgen akciğer dokusundan örneklenen hücre kültürleri üzerinde yürütülen bir çalışma, kristalin silikaya maruz kaldıktan sonra IL-1'nin alveoler makrofajlar tarafından hızla salındığını, IL-1 üretimini uyardığını, dolayısıyla akciğer iltihabını teşvik ettiğini gösterdi. [41]. Sonuçlar, TNF'nin yanı sıra IL-1 polimorfizm genotiplemesinin, özellikle IL-1RA +2018'nin silikoza duyarlılık ve ciddiyetle ilişkili olabileceğini gösterdi. Silika hastalarında IL{54}} seviyeleri ile radyolojik opasitelerin yoğunluğu arasındaki korelasyon yalnızca bir çalışmada rapor edilmiştir ve diğer gruplarda da doğrulanması gerekmektedir. Bu nedenle, hastalığın izlenmesinde IL-1'nin ve maruz kalan bireylerin tarama protokolünde IL-1'nin sonunda uygulanması ve spesifik IL-1'nin belirlenmesi için daha büyük denek grupları üzerinde daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. silikoz gelişmesiyle bağlantılı polimorfizmler.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

5.3. IL-10

Anti-inflamatuar sitokinler, pro-inflamatuar sitokin tepkisini ayarlayan bir grup immün düzenleyici moleküldür. İmmün tepkiyi kontrol etmek için sitokinler belirli spesifik sitokin inhibitörleri ve çözünebilir sitokin reseptörleri ile birlikte hareket eder. En önemli antiinflamatuar sitokinlerden biri IL-10'dir. IL-10, çeşitli bağışıklık hücrelerinin farklılaşmasının ve çoğalmasının önemli bir denetleyicisidir ve inflamatuar reaksiyonları hafifletir ve hatta bastırır [52]. Silikozda IL-10 yükselir ancak ikili bir etkisi vardır: bir tarafta IL-10, IL-1, IL{{9 üretimini baskılayarak inflamatuar yanıtın genliğini sınırlar. }} ve monositlerde ve makrofajlarda TNF- [53]. Öte yandan IL-10, fibrotik süreci indükleyerek pnömokonyoz lezyonlarının yayılmasına katkıda bulunur. Kurniawidjaja LM, iltihaplanma sürecinin, antiinflamatuar rolü olan IL-10 üretimini uyardığı hipotezinden yola çıktı. TNF-over IL-10 oranı değerlendirildi ve sonuçlar, 1'den küçük bir oranın silikoz gelişimi üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olduğunu gösterdi. En olası açıklama, IL-10'nin anti-inflamatuar etkisinin, TNF-'nin inflamatuar etkisinden daha ağır basmasıydı. TNF-/IL-10 oranı üniteler üstü ise, IL-10, TNF-'nin proinflamatuar etkisini baskılayamaz; bu da silikoz risk faktörünün bu orandan türetilmesi gerektiğini ve bu orandan türetilmesi gerektiğini düşündürür. TNF- ve IL-10'nin bağımsız değerlerinden. TNF-/IL-10 oranı değerleri arasındaki anlamlı fark, TNF- genetik varyasyonundan bağımsızdı [49].

5.4. IL-6

IL{{0}} çok işlevli bir sitokindir ve iltihaplanma ve bağışıklıkta önemli bir rol oynar. Akciğer hastalıklarında, bronkoalveolar lavaj sıvısında, akciğer dokusunda ve kanda yüksek seviyelerde IL-6 bulunur. IL-6, inflamatuar hücreler üzerindeki adezyon moleküllerinin hücre ekspresyonunu indükleyerek inflamatuar hücrelerin akciğer infiltrasyonunu kolaylaştırır ve Th2 sitokinlerin ekspresyonunu modüle ederek fibrozisin düzenlenmesinde rol oynar [54]. IL-6, IL-1 ve TNF- üretimini kontrol eder ve akut faz tepkisinin birincil aracısı olarak bilinir ve aynı zamanda antiinflamatuar etkilere de sahiptir. TGF-'nin (dönüştürücü büyüme faktörü-) varlığında, IL-6, düzenleyici T hücrelerinin gelişimini engeller ve IL-17'yi üreten Th17 farklılaşmasını destekler [16]. Braz NFT ve diğerleri. ve Blanco-Pérez JJ ve diğerleri. çeşitli sitokinleri araştırdı; Her iki çalışmanın en önemli bulgularından biri, silikoz hastalarında ve kristalin silikaya maruz kalanlarda, maruz kalmayan sağlıklı bireylere göre daha yüksek serum IL-6 düzeylerinin bulunmasıydı [15,16]. Yakın zamanda yapılan bir klinik çalışmada, bir grup silikozis hastası, silikozis için potansiyel bir tedaviyi (asetilsistein + tetrandrin) ve bunun serum IL{21}} ve TNF- düzeyleri üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere iki kategoriye ayrıldı. Tetrandrin, N-asetilsistein ile birlikte gözlem grubundaki hastaları tedavi etmek için rutin olarak kullanılırken, kontrol grubu standart, semptomatik tedavi aldı. Terapiden önce, iki grubun IL-6 ve TNF- (p > 0.05) kan seviyeleri arasında gözle görülür bir fark gözlenmedi. Tedaviden sonra yukarıda belirtilen sitokinlerin seviyeleri her iki grupta da azaldı, ancak gözlem grubunda azalma oldukça düşüktü (p < 0.05). Asetilsistein ile birlikte tetrandrin, silikozda klinik terapötik etkinin arttırılmasına ve inflamasyonun ciddiyetinin azaltılmasına birlikte iyi katkıda bulunabilir. Klinik terapötik etki, FVC (zorlu hayati kapasite), FEV1 (1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim) ve RR (solunum hızı) belirlenerek değerlendirildi. FVC, FEV1 ve RR tedaviden sonra iyileşme gösterdi ancak göğüs röntgeni veya bilgisayarlı tomografi ile korelasyon yapılmadı. Bu sonuçlara dayanarak, yazarlar periferik kan IL{34}} ve TNF- düzeylerinin silikoz yönetimi için önemli olduğu ve bunların tespitinin bir takip prosedürü olarak X-ışınlarının sayısını azaltabileceği sonucuna varmıştır [22]. TNF- ve IL-1 ile birlikte IL-6'nin de uzun süredir lipopolisakkarit tarafından üretilen proinflamatuar bir sitokin olduğu düşünülüyordu. IL-6 sıklıkla sistemik proinflamatuar sitokin aktivitesinin bir işareti olarak kullanılır. IL-6, diğer birçok sitokin gibi proinflamatuar ve antiinflamatuar özelliklere sahiptir ve akut faz protein tepkisi IL-6 tarafından güçlü bir şekilde indüklenir. IL-6, IL-10 ve TGF- gibi antiinflamatuar sitokinlerin üretimi üzerinde azaltılmış bir etkiye sahiptir ve proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasını azaltır. IL-1Ra (IL-1 reseptör antagonisti) üretimini ve çözünür TNF reseptör salınımını artırmanın yanı sıra IL-6, glukokortikoid sentezini de arttırır. IL-6 ayrıca GM-CSF (granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör), IFN- ve MIP-2 (makrofaj inflamatuar protein-2) gibi proinflamatuar sitokinlerin sentezini de önler. [55]. IL{65}}, opasitelerin radyolojik olarak görülemediği başlangıç ​​aşaması da dahil olmak üzere silikoz teşhisinde umut verici sonuçlar gösterdi. Bununla birlikte, IL{66}} diğer birçok inflamatuar reaksiyonda (enfeksiyonlar, diğer parçacıklara maruz kalma, vb.) yanıt olarak salgılanan bir sitokindir ve bu koşulların, bu biyobelirtecin önemine ilişkin bireysel değerlendirmede hariç tutulması gerekir. Halihazırda teşhis edilmiş silikotik hastalarda, IL'nin dinamikleri göğüs röntgeni sayısını azaltabilir ve hastalığın yönetiminin izlenmesinde kullanılabilir.

5.5. CC16

Clara hücre proteini (CC16), Clara hücreleri tarafından salgılanan ve adını 16 kD'lik moleküler ağırlığından alan bir proteindir. Esas olarak distal solunum yolunda, daha spesifik olarak terminal bronşiyollerde bulunur [25,42,56]. Bu proteinin anti-inflamatuar, antioksidan, anti-fibrotik ve immünsüpresif bir rolü vardır [25,57]. Hava yolu inflamasyonu, Clara hücrelerinin sayısında bir azalmaya yol açabilir ve azalmanın derecesi, zamanla epitel hücre hasarını yansıtabilir [58]. Hatta birçok çalışma CC16'nın akciğer epitelyal yıkımının periferik bir biyolojik belirteci olduğunu öne sürmüştür [25-28]. Farklı seviyelerde Clara hücre hasarı, özellikle antiinflamatuar kapasite olmak üzere fonksiyonda azalmaya yol açabilir. Potansiyel bir neden, silika tozunun akciğerlerde iltihabi hasara neden olma yeteneği olabilir; Bu iltihaplanma, uzun süreli maruz kalmayla birlikte giderek arttığından, hücresel hasar yoluyla Clara hücrelerinin salgısının azalmasıyla sonuçlanır. Aktive edilmiş fagositler ve serbest radikaller tarafından salınan toksinler de bu yıkıma katkıda bulunacaktır [26]. Bir çalışma, küçük opasitelere sahip silikoz grubundaki BALF'de (Bronko-alveolar lavaj sıvısı) CC16 düzeylerinde azalma olduğunu göstermiştir (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL) ve bu yöntemle elde edilen sonuçlar, ELISA sonuçlarına kıyasla %100 duyarlılık ve %95 özgüllük gösterdi [29]. Bu bulgular, daha az gelişmiş coğrafi bölgelerde bile silikayla ilgili tüm mesleki maruziyetlerde bir tarama yöntemi olarak kolayca uygulanabilecek, çok daha uygun maliyetli ve tekrarlanabilir bir yöntem olan CC16 tespitine yeni bir yaklaşım önermektedir. Tüm bulgular, silika hastalarında serum ve BALF CC16 düzeylerinin, silikaya maruz kalmayan gruplara göre anlamlı derecede düşük olduğunu gösterdi. Ayrıca serum CC16 düzeylerinin silikoz evresine göre azaldığı ve FEV1/VC oranıyla korele olduğu bildirildi. Yarı kantitatif yanal akış tahlili ile CC16 tespiti, silikaya maruz kalan bireylerde ELISA ile karşılaştırıldığında duyarlılığı ve özgüllüğü daha iyi değerlendirmek için daha büyük denek gruplarına uygulanmalıdır.

5.6. KL-6

MUC-1 (Mucin 1) olarak da bilinen KL-6, yüksek moleküler ağırlığa sahip müsin benzeri bir glikoproteindir ve tip 2 pnömositlerde (çoğunlukla sitoplazma ve membranda) eksprese edildiği gösterilmiştir. [59,60], Clara hücreleri ve bronş bezleri [61]. Günümüzde serumdaki artan KL-6 düzeylerinin aktif alveolar epitelyal hasarın varlığını yansıttığı bilinmektedir [62]. KL-6, fibroblastların göçünü ve çoğalmasını teşvik edebilir ve programlanmış hücre ölümünü (apoptoz) engelleyebilir. Dolayısıyla KL-6 pulmoner fibrozise yol açabilir [63]. Mesleki olarak toz veya liflere pnömokonyoz olarak maruz kalmayla ilişkili pulmoner fibrozda tip 2 pnömositlerin çoğalması ile salınan KL-6, serum KL-6 konsantrasyonunun artmasına yol açar. Bu nedenle, interstisyel akciğer hastalığı olan hastalarda fibrotik süreçleri uyarabilir ve bir anti-KL-6 antikor tedavisine ihtiyaç duyulma olasılığını artırabilir [64]. Farelerde yapılan bir çalışma, 45 günlük kristalin silika maruziyetinden sonra pulmoner fibrozisin gözlemlenebilir hale geldiğini ve serumdaki KL-6 seviyesinin fibrotik lezyonların ciddiyeti ile pozitif korelasyon gösterdiğini gösterdi [43]. İnsan denekler üzerindeki veriler, pnömokonyozlarda serum KL-6 konsantrasyonlarının sağlıklı kontrollere veya maruz kalan bireylere göre daha yüksek olduğunu göstermiştir [30]. Bu nedenle, özellikle silikayla ilgili sonuçlar azdır. KL-6 genel olarak mesleki kaynaklı fibroz ve akciğer fibrozisi için potansiyel bir biyobelirteçtir. Silikozis tanısındaki rolü henüz tanımlanmamıştır.

5.7. MUC5B Geni

MUC5B geni, insanlarda ve farelerin mukusunda jel oluşturan ana müsin olan MUC5B proteinini kodlar. Böylece MUC5B akciğerlerin, tükürüğün ve servikal mukusun yağlanmasına ve viskoelastisitesine katkıda bulunur [65]. Çalışmalar, distal hava yollarında MUC5B'nin aşırı ekspresyonunun etkili mukosiliyer taşımayı desteklemek için gereken dengeyi bozduğunu ve dolayısıyla mukus fonksiyonunu etkilediğini gösterdi. MUC5B'nin pulmoner fibroz gelişimindeki etkisi iki hipotez önermektedir. Birincisi, solunabilir toza ve mikropartiküllere maruz kalmak ve ardından bunların akciğerlerde tutulması, mukosiliyer fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. İkincisi, tutulan maddelerin neden olduğu inflamasyon, fibrotik mikrolezyonlar yoluyla kollajen birikiminin başlangıcını temsil edebilir. MUC5B aşırı ekspresyonuna bağlı pulmoner fibrozis oluşumuna ilişkin başka bir teori, akciğer klirensindeki azalma ve mukus viskozitesindeki artışla desteklenmektedir [66]. Farelerde yapılan bir çalışma, silika parçacıklarının yalnızca MUC5B ifadesinde bir değişikliğe değil, aynı zamanda silia fonksiyon bozukluğuna ve aşırı mukus salgısına da yol açabileceğini gösterdi. Bu bulguların doğrudan silikoz ile bağlantılı olup olmadığını daha iyi anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır ve aynı zamanda MUC5B polimorfizmleri ve bunların silika ile ilişkili fibrozise duyarlılık üzerindeki etkileri hakkındaki verileri de içermelidir [44]. Çin popülasyonu üzerinde yapılan bir çalışma, MUC5B rs2672794 gen polimorfizminin kömür madencisindeki pnömokonyoz ile doğrudan ilişkili olduğunu, dolayısıyla MUC5B rs2672794 CC genotipinin pnömokonyoz gelişme riskini artırabileceğini göstermektedir [31]. MUC5B, rolü açısından kapsamlı olarak incelenen bir gen olduğundanAkciğer fibrozisi nedeniyle gelecekteki çalışmalarda silika maruziyeti nedeniyle insanlarda gen ekspresyonunun modifikasyonu dikkate alınmalıdır.

5.8. Neopterin

Pteridin sınıfına ait bir pirazinopirimidin molekülü olan Neopterin, plazma veya serumda çözünür ve hücresel bağışıklığın çok önemli ve erken bir göstergesidir. IFN tarafından uyarılan dendritik hücreler, makrofajlar ve monositler neopterin üretir. Neopterin, immünolojik uyarı, kalıcı enfeksiyon, hücre aracılı bağışıklık ve oksidatif stres için yararlı bir prognostik biyobelirteçtir [67]. IFN- tarafından indüklenen neopterin salgılanması, sitotoksik oksidanların üretimiyle bağlantılıdır ve bu da neopterini yalnızca hücresel bağışıklığın değil, oksidatif stresin izlenmesi için de aday haline getirir [32]. Serum neopterin seviyeleri silika maruziyetine bağlı etkinin ve diğer mesleki bozuklukların bir göstergesi olarak kullanılabilir. Silikozis hastalarının serumunda yüksek neopterin seviyeleri, bunun hücresel bağışıklık ve hastalık patogenezinde devam eden makrofaj aktivasyonu üzerindeki etkisi olasılığını arttırmaktadır [34]. Neopterin, kristal silikanın sağlık üzerindeki en erken etkilerini tanımlamak için potansiyel bir biyobelirteç olarak düşünülebilir [32]. Ancak klinik pratiğe uygulanabilmesi için neopterin dışında oksidatif stres parametrelerinin araştırıldığı ileri çalışmalara ihtiyaç vardır (32). Kristalin silikaya maruz kalan işçiler üzerinde yapılan bir çalışmada, maruz kalan kişilerde sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha yüksek seviyeler bulunmuştur (p < 0.05). Sonuçlar ayrıca, maruz kalan deneklerdeki artan neopterin değerlerinin öncelikle solunabilir fraksiyondaki kristalin silikanın varlığından etkilendiğini ve bireysel özelliklerden veya maruz kalma süresinden etkilenmediğini gösterdi [35]. Bununla birlikte, çalışmanın analizi, deneklerin kristalin silikaya ortalama maruziyeti dikkate alınmadan, yöntemin eksik bir tanımıyla başlıyor. Çalışma, özellikle uzun süreli maruz kalma konusunda sınırlı bilgi sağlıyor. Veriler yalnızca belirli bir zaman noktasında ölçülen solunabilir fraksiyona dayanmaktadır, ancak bazı durumlarda deneklerin maruziyeti 20 yıldan fazla olmuştur. Başka bir çalışmada, maruz kalan kişiler ile sağlıklı bireyler arasında serum ve idrar neopterin düzeylerinde önemli istatistiksel farklılıklar elde edildi. Silikaya maruz kalan işçilerde idrar ve serumdaki neopterin seviyeleri gözle görülür şekilde yükselmiştir. Kan, idrar ve diğer vücut sıvılarındaki artan neopterin seviyeleri hücresel immün aktivasyon seviyesini gösterebilir ve oksidatif stres miktarını tahmin edebilir [33]. Genel çalışmalar, neopterinin silikozun erken tespiti için bir biyobelirteç olarak büyük potansiyele sahip olduğunu, ancak daha iyi doğruluk için oksidatif stres parametrelerinin de ölçülmesi gerektiğini gösterdi.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

6. Sonuçlar

Silikozis halen tüm dünyada en önemli endüstriyel sağlık sorunlarından biridir. Silikozis tanısının yalnızca geç ve geri dönüşü olmayan radyolojik değişikliklere dayanarak konulduğu mevcut bağlam göz önüne alındığında, silikaya maruz kalan hastaların tarama protokolünde spesifik biyobelirteçlerin bulunmaması giderek daha gerekli hale gelmektedir.

Sunulan sonuçları klinik uygulamaya ve erken silikoz tanı protokolüne entegre etmek için, silikoz hastalarında sitokin profilini ve fonksiyonel polimorfizmleri araştıracak daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu sonuçlar mesleki geçmiş (maruziyet süresi, alıkonma süresi, maruz kalma süresi ve yoğunluğu), histopatolojik inceleme, görüntüleme bulguları ve solunum fonksiyon testi sonuçlarıyla ilişkilendirilmelidir. Ayrıca, bu sonuçlar klinik bağlamda yorumlanmalı ve endüstriyel bronşit gibi silika ile ilişkili solunum yolu hastalıklarını ve olası alevlenmeleri dışlamalıdır. Her ne kadar tüm bulgular silikozun erken tanısı için muazzam bir potansiyel gösterse de, immünokromatografi ile CC16 tespiti en ümit verici gibi görünmektedir ve yöntemin gelecekte klinik uygulamaya dahil edilmesi için duyarlılığını ve özgüllüğünü çok daha geniş bir ölçekte göstermek için daha büyük denek gruplarına uygulanmalıdır. ve tarama protokolleri.

Referanslar

1. Rascu, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului Solunum Cihazı; Silikoza; Ghid Pentru Studentsi ve Medici; Universitara Carol Davila: Bükreş, Romanya, 2019; sayfa 76–99, ISBN 978-606-011-103-0.

2. Hoy, RF; Chambers, modern dünyada DC Silika ile ilgili hastalıklar. Alerji 2020, 75, 2785–2797. [CrossRef] [PubMed]

3. Uluslararası Çalışma Örgütü. Pnömokonyoz Radyografilerinin ILO Uluslararası Sınıflandırmasının Kullanımına İlişkin Kılavuz, Revize Edilmiş Baskı 2011, Cenevre. Çevrimiçi olarak mevcuttur: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (20 Kasım 2022'de erişildi).

4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; Silikoza; Universitara Iuliu Hatieganu: Cluj-Napoca, Romanya, 2008; Cilt 1, sayfa 590–630, ISBN 978-973-693-298-4.

5. Muhammed, AMO; Paleologos, EK Jeo-Çevre Mühendisliğinin Temelleri; Kirleticilerin kara ortamı üzerindeki akıbeti ve etkileri; Elsevier Butterworth-Heinemann: Oxford, Birleşik Krallık, 2018; sayfa 239–281, ISBN 978-012-805-145-0.

6. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri. Ulusal Mesleki Güvenlik ve Sağlık Enstitüsü (NIOSH). İşyeri Güvenliği ve Sağlığı Konuları. Kristalin silika. Çevrimiçi olarak mevcuttur: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (20 Kasım 2022'de erişildi).

7. Ulusal Halk Sağlığı Enstitüsü. Romanya'da Mesleki Morbidite. Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (22 Kasım 2022'de erişildi).

8. Laney, AS; Weissman, DN Kömür madeni tozunun neden olduğu solunum hastalıkları. J. İşgal. Çevre. Med. 2014, 56 (Ek S10), S18–S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; Ras, cu, A.; Otobüs,natu, S, .S. Silikoziste radyolojik opasitelerin tanısal zorlukları – Olgu sunumları. İşgal. Med. 2022, 72, 424–427. [CrossRef] [PubMed]

10. Chen, S.; Liu, M.; Xie, F. 1990'dan 2019'a kadar silikoz için küresel ve ulusal yük ve mortalite ve sakatlığa göre ayarlanmış yaşam yıllarının eğilimleri: Küresel Hastalık Yükü araştırması 2019'dan sonuçlar. BMC Pulm. Med. 2022, 22, 240. [CrossRef]

11. Shi, P.; Xing, X.; Xi, S.; Jing, H.; Yuan, J.; Fu, Z.; Zhao, H. Farklı etiyolojilerin neden olduğu pnömokonyozun küresel, bölgesel ve ulusal görülme sıklığındaki eğilimler: Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2017'den bir analiz. Occup. Çevre. Med. 2020, 77, 407–414. [ÇaprazRef]

12. Cam, DC; Dimitriadis, C.; Hansen, J.; Hoy, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, yapay taş tezgah üstü imalatta MR Silika maruziyeti ve olumsuz solunum sonuçları tahminleri. Ann. İş. Fuar. Sağlık 2022, 66, 5–13. [ÇaprazRef]

13. Jiang, Halkla İlişkiler; Cao, Z.; Qiu, ZL; Pan, JW; Zhang, N.; Silikozisli hastalarda Wu, YF Plazma TNF- ve MMP-9 seviyeleri. Avro. Rev. Med. Farmakol. Bilim. 2015, 19, 1716–1720.

14. Blanco-Pérez, JJ; Blanco-Dorado, S.; Rodríguez-García, J.; Gonzalez-Bello, ME; Salgado-Barreira, Á.; Caldera-Díaz, AC; Pallarés-Sanmartín, A.; Fernandez-Villar, A.; González-Barcala, FJ Silikaya maruz kalan işçilerde prognostik biyobelirteç olarak inflamatuar aracıların serum seviyeleri. Bilim. Temsilci 2021, 11, 13348. [CrossRef]

15. Braz, NF; Carneiro, AP; Avelar, NC; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teixeira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA Sitokinlerin ve çözünür reseptörlerin silikaya maruz kalan işçilerin yaşam kalitesi ve fonksiyonel kapasitesi üzerindeki etkisi. İşgal. Çevre. Med. 2016, 58, 272–276. [ÇaprazRef]

16. Yücesoy, B.; Vallyathan, V.; Landsittel, DP; Simeonova, P.; Silikozis ve diğer pnömokonyozlarda parlaklık, MI Sitokin polimorfizmleri. Mol. Hücre Biyokimyası. 2002, 234, 219–224. [ÇaprazRef]

17.Zhang, M.; Peng, LL; Ji, XL; Yang, HB; Zha, RS; Gui, GP Tümör nekroz faktörü gen polimorfizmleri silikoz ile ilişkilidir: Sistemik bir inceleme ve meta-analiz. Biosci. Temsilci 2019, 39, BSR20181896. [CrossRef] [PubMed]

18. Corbett, EL; Mozzato-Chamay, N.; Butterworth, AE; De Cock, KM; Williams, BG; Kilise Bahçesi, GJ; Conway, DJ Tümör nekroz faktörü-alfa gen promoterindeki polimorfizmler, siyah Güney Afrikalı madencilerde ciddi silikoza yatkınlık oluşturabilir. Am. J. Solunum. Kritik. Bakım Med. 2002, 165, 690–693. [CrossRef] [PubMed]

19. Kurniawidjaja, LM Silikozis ve Endonezya'daki çimento fabrikası işçilerinde TNF-alfa lokusu-308, TNF-alfa ve IL-10 sitokini üzerindeki genetik varyasyondan etkilenen ilerlemesi. Pak. J. Biol. Bilim. 2014, 17, 419–423. [CrossRef] [PubMed]

20. Anlar, HG; Bacanlı, M.; 'Irita¸s, S.; Bal, C.; Kurt, T.; Tutkun, E.; Hınç Yılmaz, O.; Başaran, N. Türkiye'deki Seramik İşçilerinde Mesleki Silika Maruziyetinin Oksidatif Stres ve Bağışıklık Sistemi Parametreleri Üzerine Etkileri. J. Toksikol. Çevre. Sağlık A 2017, 80, 688–696. [ÇaprazRef]

21. Lee, JS; Shin, JH; Lee, JO; Lee, WJ; Hwang, JH; Kim, JH; Choi, İnorganik Tozlara Maruz Kalan Pnömokonyoz Hastalarında IL-I, IL-6, IL-8, TNF- ve MCP-1'nin BS Kan Düzeyleri. Toksikol. Res. 2009, 25, 217–224. [CrossRef] [PubMed]

22. Sun, J.; Şarkı, P.; Wang, Y.; Chen, Y. Silikozis tedavisinde asetilsisteinin tetrandrin tabletlerle kombine edilmesinin klinik etkinliği ve serum IL-6 ve TNF- üzerindeki etkisi. Tecrübe. Orada. Med. 2019, 18, 3383–3388. [ÇaprazRef]

23. Salum, KCR; de Castro, MCS; Moreira, VB; Nani, ASF; Kohlrausch, FB İnterlökin 1 ve 1 gen varyasyonları silikaya maruz kalan kişilerde tüberküloz ile ilişkilidir. Am. J. Ind. Med. 2020, 63, 74–84. [ÇaprazRef]

24. Zhou, Y.; Kang, Y.; Zhang, Z.; Liu, J. IL-1RA polimorfizmi ve üst düzey pnömokonyoz duyarlılığı: Bir Meta-analiz. Uluslararası J. Clin. Tecrübe. Med. 2014, 7, 2204–2208.

25. Liu, J.; Şarkı, HY; Zhu, BL; Pan, LP; Qian, XL Silika Tozu Maruziyetinin Çinli İşçilerde Serum Clara Hücre Proteini 16 Düzeyleri Üzerindeki Etkisi. Biyomed. Çevre. Bilim. 2019, 32, 47–50. [ÇaprazRef]

26.Zhang, S.; Jia, S.; Şarkı, J.; Tan, Q.; Yu, G.; Guo, X.; Zhang, H. Silikozisin çeşitli aşamalarındaki bronkoalveoler lavaj sıvısında CC16 ve IL-12'nin klinik önemi. Ann. Palliat. Med. 2020, 9, 3848–3856. [ÇaprazRef]

27. Naha, N.; Muhammed, JCJ; Pagdhune, A.; Sarkar, B.; Sarkar, K. Club hücre proteini 16, silikozun erken tespiti için bir biyobelirteç olarak. Hint J. Med. Res. 2020, 151, 319–325. [ÇaprazRef]

28. Şarkar, K.; Dhatrak, S.; Sarkar, B.; Ojha, Kaliforniya; Raghav, P.; Pagdhune, A. Proxy belirteç olarak serum kulüp hücresi proteini 16 kullanılarak silika tozuna maruz kalan işçilerin periyodik olarak taranması yoluyla silikoz ve siliko-tüberkülozun ikincil önlenmesi. Sağlık Bilimleri Temsilci 2021, 4, e373. [CrossRef] [PubMed]

29. Nandi, SS; Lambe, YUKARI; Şarkar, K.; Sawant, S.; Deshpande, J. Silikoz/siliko-tüberkülozun erken tespiti için mesleki silika tozuna maruz kalan işçilerin taranmasına yönelik hızlı bir bakım noktası CC16 kiti. Bilim. Temsilci 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]

30. Xue, C.; Wu, N.; Li, X.; Qiu, M.; Du, X.; Ye, Q. Asbestoz ve silikozlu hastalarda tanısal biyobelirteçler olarak Krebs von den Lungen-6, yüzey aktif madde protein D ve matris metaloproteinaz-2'ın serum konsantrasyonları: Bir vaka kontrol çalışması. BMC Pulm. Med. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]

31. Ji, X.; Wu, B.; Jin, K.; Luo, C.; Han, R.; Chen, M.; Hou, Z.; Fan, J.; Ni, C. MUC5B promotör polimorfizmleri ve Çin popülasyonunda kömür işçilerinde pnömokonyoz riski. Mol. Biyol. Temsilci 2014, 41, 4171–4176. [CrossRef] [PubMed]

32. Muhammedi, H.; Dehghan, SF; Golbabaei, F.; Ansari, M.; Yaseri, M.; Roshani, S.; Divani, R. Kristalin Silikaya Mesleki Maruz Kalmada Biyobelirteç Olarak Serum ve İdrar Neopterin Düzeylerinin Değerlendirilmesi. Ann. Med. Sağlık Bilimleri Res. 2016, 6, 274–279. [CrossRef] [PubMed]

33. Altındağ, ZZ; Baydar, T.; İsimer, A.; Şahin, G. Neopterin, mesleki silika maruziyetinin değerlendirilmesinde yeni bir biyobelirteç olarak. Uluslararası Arch. İşgal. Çevre. Sağlık 2003, 76, 318–322. [ÇaprazRef]

34. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Neopterinin silikoz için biyobelirteç olarak potansiyel rolü. Trakia J. Sci. 2005, 3, 37–41.

35. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Serbest kristal silikon dioksit içeren inorganik toza maruz kalan işçilerde serum neopterini. Cent. Avro. J. Med. 2009, 4, 104–109. [ÇaprazRef]

36. Pozzolini, M.; Scarfi, S.; Gallus, L.; Ferrando, S.; Cerrano, C.; Giovine, M. Silika kaynaklı fibroz: Erken metazoanlardan eski bir yanıt. J. Exp. Biyol. 2017, 220, 4007–4015. [ÇaprazRef]

37.Zhang, H.; Sui, JN; Gao, L.; Guo, J. İnfliximab ile zayıflatılmış silika kaynaklı akciğer fibrozunun deri altı uygulaması. Uluslararası J. İşgal. Med. Çevre. Sağlık 2018, 31, 503–515. [CrossRef] [PubMed]

38.Zhou, T.; Rong, Y.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Guo, J.; Cheng, W.; Wang, H.; Chen, W. Solunabilir silika tozunun proinflamatuar yanıtları ile toza maruz kalan işçiler arasındaki olumsuz sağlık etkileri arasındaki ilişki. J. İşgal. Çevre. Med. 2012, 54, 459–465. [ÇaprazRef]

39. Schmidt, JA; Oliver, CN; Lepe-Zuniga, JL; Yeşil, İ.; Gery, I. Silika ile uyarılan monositler, interlökin 1 ile aynı olan fibroblast proliferasyon faktörlerini serbest bırakır. İnterlökin 1'in silikoz patogenezinde potansiyel bir rolü. J. Clin. Yatırım. 1984, 73, 1462–1472. [CrossRef] [PubMed]

40. Srivastava, KD; Rom, WN; Jagirdar, J.; Evet, TA; Gordon, T.; Tchou-Wong, KM Farelerde silika kaynaklı iltihaplanma ve apoptozda interlökin-1beta ve nitrik oksit sentazın önemli rolü. Am. J. Solunum. Kritik. Bakım Med. 2002, 165, 527–533. [CrossRef] [PubMed]

41.Rabolli, V.; Badissi, AA; Devosse, R.; Uwambayinema, F.; Yakub, Y.; Palmai-Pallag, M.; Lebrun, A.; De Gussem, V.; Couillin, I.; Ryffel, B.; ve ark. Alarmin IL-1, silika mikro ve nanopartiküllerinin neden olduğu akut akciğer iltihabında ana sitokindir. Parça Fiber Toksikol. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

42.Zhang, H.; Wang, R.; Wang, H.; Zhang, W. Silika ile tedavi edilen sıçanların akciğer dokularında ve bronkoalveolar lavaj sıvısında Clara hücre proteini ve yüzey aktif madde protein-D ekspresyonlarının ekspresyonundaki dinamik değişiklikler. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]

43.Xu, B.; Zhang, H.; Xu, J.; Zhang, T.; Hu, C.; Zhou, H.; Shao, S. Silika ile tedavi edilen farelerde pulmoner fibrozis ile KL-6 düzeyi arasındaki korelasyon. Çene. J. Halk Sağlığı 2014, 30, 1536–1538. [ÇaprazRef]

44. Yu, Q.; Fu, G.; Lin, H.; Zhao, Q.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Şi, Y.; Zhang, L.; Wang, Z.; Zhang, Z.; ve ark. Silika parçacıklarının C57BL/6 farelerinin solunum yollarındaki mukosiliyer yapı ve MUC5B ekspresyonu üzerindeki etkisi. Tecrübe. Akciğer Res. 2020, 46, 217–225. [ÇaprazRef]

45. Rimal, B.; Greenberg, AK; Rom, WN Silikoziste temel patogenetik mekanizmalar: Güncel anlayış. Curr. Görüş. Pulm. Med. 2005, 11, 169–173. [ÇaprazRef]

46. ​​Turner, MD; Nedjai, B.; Hurst, T.; Pennington, DJ Sitokinler ve kemokinler: Hücre sinyali ve inflamatuar hastalığın kavşağında. Biyokim. Biyofiz. Acta 2014, 1843, 2563–2582. [ÇaprazRef]

47. Slavov, E.; Miteva, L.; Prakova, G.; Gidikova, P.; Stanilova, S. Silikoziste sitokinler içeren TNF-alfa ile IL-12p40-arasındaki korelasyon. Toksikol. Ind. Health 2010, 26, 479–486. [CrossRef] [PubMed]

48. Qu, Y.; Keskin.; Cao, D.; Wu, F.; Liu, J.; Lu, G.; Zhang, Z.; Xia, Z. Alveoler makrofaj tepkisine bağlı genlerdeki genetik polimorfizmler ve Çinli demir madencilerinde silikoz ve akciğer tüberkülozu riski. Uluslararası J. Hyg. Çevre. Sağlık 2007, 210, 679–689. [CrossRef] [PubMed]

49. Grimstad, Ø. Tümör Nekroz Faktörü ve Dayanıklı. JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaneko, N.; Kurata, M.; Yamamoto, T.; Morikawa, S.; Masumoto, J. Genel patolojide interlökin-1'in rolü. Enflamasyon. Yenileyici. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]

51. Voronov, E.; Dotan, S.; Krelin, Y.; Şarkı, X.; Elkabets, M.; Carmi, Y.; Binici, P.; Cohen, I.; Romzova, M.; Kaplanov, I.; ve ark. Tümör Mikro Ortamında IL-1 ve IL-1'nin Benzersiz ve Yedekli İşlevleri. Ön. İmmünol. 2013, 4, 177. [CrossRef]

52.Zhang, JM; An, J. Sitokinler, iltihaplanma ve ağrı. Uluslararası Anesteziol. Klin. 2007, 45, 27–37. [ÇaprazRef]

53. Chen, Y.; Li, C.; Lu, Y.; Zhuang, H.; Gu, W.; Liu, B.; Liu, F.; Güneş, J.; Yan, B.; Weng, D.; ve ark. IL-10-CD1dhiCD5+ Üreten Düzenleyici B Hücreleri Silikoz Hastalarında Bağışıklık Homeostazisinin Düzenlenmesinde Kritik Bir Rol Oynayabilir. Ön. İmmünol. 2017, 8, 110. [CrossRef]

54. Tripathi, SS; Haushila, PP; Bholanath, P. Silikoziste sitokinlere ve reseptörlere genel bakış. J. Başvuru. Eczane. Bilim. 2011, 1, 1–5.

55. Opal, SM; DePalo, VA Anti-inflamatuar sitokinler. Göğüs 2000, 117, 1162–1172. [ÇaprazRef]

56. Manning, CM; Johnston, CJ; Hernady, E.; Miller, JN; Reed, CK; Lawrence, BP; Williams, JP; Finkelstein, JN Viral enfeksiyon nedeniyle akciğer radyasyon hasarının alevlenmesi: Clara hücrelerinin ve Clara hücre salgı proteininin rolü. Radyat. Res. 2013, 179, 617–629. [ÇaprazRef]

57. Briana, DD; Gourgiotis, D.; Boutsikou, M.; Baka, S.; Marmarinos, A.; Liosi, S.; Hassiakos, D.; Malamitsi-Puchner, A. Tam süreli gebeliklerde Clara hücre proteini: Rahim içi büyüme kısıtlamasının etkisi. Pediatr. Pulmonol. 2010, 45, 1186–1191. [CrossRef] [PubMed]

58. Şarkı, Y.; Xiaoguang, L.; Chen, L.; Fan, Z.; Kang, X.; Bai, L.; Wang, Y.; Liu, J. Sıçanlarda hemorajik şok resüsitasyonundan sonra akciğer hasarında AQP5 ve CC16 proteininin ekspresyonu ve önemi. Çene. J. Emerg. Med. 2017, 26, 1397–1401. [ÇaprazRef]

59. Kohno, N.; Inoue, Y.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Fujino, S.; Yokoyama, A.; Hiwada, K.; Ueda, N.; Akiyama, M. Küme 9 olarak sınıflandırılan KL-6-ilişkili müsinler arasındaki serodiyagnostik değerlerdeki fark. Int. J. Cancer 1994, 8 (Ek S8), 81–83. [ÇaprazRef]

60. Kobayashi, J.; Kitamura, S. KL-6: İnterstisyel pnömoni için bir serum belirteci. Göğüs 1995, 108, 311–315. [CrossRef] [PubMed]

61. Ohnishi, H.; Yokoyama, A.; Kondo, K.; Hamada, H.; Abe, M.; Nishimura, K.; Hiwada, K.; Kohno, N. İnterstisyel akciğer hastalıkları için serum belirteçleri olarak KL-6, yüzey aktif madde protein-A, yüzey aktif madde protein-D ve monosit kemo-çekici protein-1'in karşılaştırmalı çalışması. Am. J. Solunum. Kritik. Bakım Med. 2002, 165, 378–381. [CrossRef] [PubMed]

62. Kohno, N.; Awaya, Y.; Oyama, T.; Yamakido, M.; Akiyama, M.; Inoue, Y.; Yokoyama, A.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Hiwada, K. KL-6, interstisyel akciğer hastalığı olan hastalardan alınan bronkoalveolar lavaj sıvısındaki müsin benzeri glikoprotein. Am. Rev. Solunum. Dis. 1993, 148, 637–642. [ÇaprazRef]

63. Ohshimo, S.; Yokoyama, A.; Hattori, N.; Ishikawa, N.; Hirasawa, Y.; Bir insan MUC1 müsini olan Kohno, N. KL-6, akciğer fibroblastlarının çoğalmasını ve hayatta kalmasını destekler. Biyokimya. Biyofiz. Res. İletişim 2005, 338, 1845–1852. [ÇaprazRef]

64. Wakamatsu, K.; Nagata, N.; Kumazoe, H.; Oda, K.; Ishimoto, H.; Yoshimi, M.; Takata, S.; Hamada, M.; Koreeda, Y.; Takakura, K.; ve ark. İdiyopatik pulmoner fibrozlu hastalarda seri serum KL-6 ölçümlerinin prognostik değeri. Solunum Araştır. 2017, 55, 16–23. [ÇaprazRef]

65. Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi. MUC5B Müsin 5B, Oligomerik Mukus/Jel Oluşturan [Homo Sapiens (İnsan)]—Gene. Çevrimiçi olarak mevcuttur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (20 Kasım 2022'de erişildi).