Alzheimer ve Parkinson Hastalığı Olan Hastaların Plazmasındaki Mikotoksinlerin BiyoizlenmesiⅠ

Özet: Çevresel kirleticilere maruz kalma, Parkinson hastalığı (PD) ve Alzheimer hastalığı (AD) gibi nörodejeneratif hastalık patogenezinde önemli bir rol oynayabilir. İspanya'da ilk kez, nörodejeneratif hastalık teşhisi konan hastalardan (44 PD ve 24 AD) ve La Rioja bölgesinden sağlıklı refakatçilerinden (25) alınan 19 mikotoksinin plazma seviyeleri analiz edildi.

Parkinson hastalığı ve Alzheimer hastalığına iyi gelen şifalı bitki için tıklayın

İncelenen mikotoksinler, aflatoksinler B1, B2, G1, G2 ve M1, T-2 ve HT-2, okratoksinler A (OTA) ve B (OTB), zearalenone, sterigmatocystin (STER), nivalenol, deoksinivalenol, 3-asetil deoksinivalenol, 15-asetil deoksinivalenol, de epoksi-deoksinivalenol, neosolaniol, diasetoksisirpenol ve fusarenon-X. Numuneler, potansiyel metabolitleri tespit etmek için -glukuronidaz/arilsülfataz ile muameleden önce ve sonra LC-MS/MS ile analiz edildi.

Only OTA, OTB, and STER were detected in the samples. OTA was present before (77% of the samples) and after (89%) the enzymatic treatment, while OTB was only detectable before (13%). Statistically significant differences in OTA between healthy companions and patients were observed but the observed differences might seem more related to gender (OTA levels higher in men, p-value = 0.0014) than the disease itself. STER appeared only after enzymatic treatment (88%). Statistical analysis on STER showed distributions always different between healthy controls and patients (patients' group >kontroller, p-değeri < 0.0001). Şaşırtıcı bir şekilde, STER seviyeleri kadınlarda yaşla pozitif olarak zayıf bir korelasyon gösterirken (rho=0.3384), OTA korelasyonu özellikle PH'li erkeklerde (rho=−0.4643) yaşla birlikte seviyelerde düşüş gösterdi.

Anahtar Kelimeler: mikotoksinler; okratoksin A; sterigmatosistin; insan maruziyeti; Parkinson hastalığı; Alzheimer hastalığı; nörodejeneratif hastalık

Önemli Katkı: Sağlıklı yetişkinlerden ve nörodejeneratif hastalık hastalarından (Parkinson ve Alzheimer) alınan plazmada 19 mikotoksin varlığına ilişkin veriler sunulmaktadır. Sadece okratoksin A (OTA) ve B ve sterigmatosistin (STER) tespit edildi. Kontrol ve hastalar arasındaki OTA düzeylerindeki farklılıkların cinsiyete (erkek > kadın) bağlı olduğu görülmektedir. STER için hastalarda daha yüksek seviyeler bulundu. STER seviyeleri kadınlarda yaşla pozitif korelasyon gösterirken, OTA özellikle PH'li erkeklerde yaşla birlikte azalmaktadır.

1. Giriş

Nörodejeneratif hastalıklar, yaşlanma ile ilişkili en sık görülen patolojilerden biridir, en yaygın olanı Alzheimer hastalığı (AD) ve ikinci en yaygın olanı Parkinson hastalığıdır (PH). AD, hafızada ve diğer bilişsel işlevlerde ilerleyici bir bozulmaya neden olan en yaygın bunama şeklidir. AD, patolojik olarak hiperfosforile Tau, hücre dışı amiloid kümeleri ve beyinde şiddetli nöronal kayıp içeren nörofibriler yumakların varlığı ile karakterize edilir [1].

PH klinik olarak bradikinezi, rijidite, istirahat tremoru ve postüral instabilite gibi motor semptomlar ve koku alma disfonksiyonu, kabızlık, depresyon, uyku bozuklukları, ağrı ve yorgunluk gibi motor olmayan semptomlarla karakterizedir. PH patolojik olarak substantia nigra pars compacta'daki dopaminerjik nöronların kaybı ve alfa-sinüklein protein agregatları içeren Lewy cisimciklerinin varlığı ile karakterize edilir [2].

Kapsamlı araştırmalara rağmen, AD ve PH vakalarının çoğunda nedenin altında yatan mekanizma bilinmemektedir. Baskın olarak kalıtsal Alzheimer hastalığı nispeten nadirdir ve hastaların yüzde 90'ından fazlasında AD etiyolojisi, genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu tarafından yönlendirilir [3]. PD vakalarının çoğu sporadiktir ve ailesel monogenik PD formları, PD vakalarının yaklaşık yüzde 10'unu temsil eder [4].

AD ve PD'deki nörodejenerasyonun kesin mekanizması açık olmasa da, muhtemelen çok sayıda çevresel, yaşa bağlı, genetik, epigenetik ve inflamatuar faktörü içeren karmaşık bir etiyoloji vardır [5,6]. AD etiyolojisinin çok faktörlü olduğu ve patogenezinin çevresel faktörler, yaşam tarzı ve genetik unsurlar dahil olmak üzere çok sayıda faktörün etkileşiminden etkilendiği yaygın olarak kabul edilmektedir [7,8].

Çevresel faktörler ile AH arasındaki ilişki son zamanlarda büyük ilgi görmüştür. Metaller [9], hava kirliliği [10], pestisitler [11] veya bakteri, küf ve virüsler [12] tarafından üretilen biyotoksinler [12] gibi belirli çevresel faktörlerin AD riskini artırdığı ve önemli bir rol oynadığı bildirilmiştir. çeşitli patolojik mekanizmalar yoluyla AD'nin başlaması ve ilerlemesinde [7,8,13]. PH durumunda, çevreye yüksek oranda maruz kalan organlarda (koku alma ve gastrointestinal sistemler) hastalığa diğer motor olmayan semptomların eşlik etmesi, PH etiyolojisinde çevresel faktörlerin rolüne ilişkin hipotezleri güçlendirmektedir. Pestisitler, metaller (demir ve kurşun), poliklorlu bifeniller, trikloretilen, perkloretilen gibi solventler ve ayrıca trafik partikülleri gibi birçok kimyasal PD ile ilişkilendirilmiştir [14,15].

Bunlar arasında, daha güçlü kanıtlar pestisitlere işaret etmektedir [16]. Gerçekten de, kırsal alanlarda yaşayan, mahsullerde, kuyularda ve kaynak sularında bulunan nörotoksinlere maruz kalan insanların PH geliştirme riskinin daha yüksek olduğu bilinmektedir [17,18]. Pestisitlerden çok önce kırsal alanlarda bulunan bir başka bileşik grubu da mikotoksinlerdir. Mikotoksinler, Aspergillus, Penicillium ve Fusarium gibi farklı mantar türleri tarafından üretilen ve dünya çapında başta tahıllar, yemişler ve sebzeler olmak üzere ekinleri kirleten doğal olarak oluşan kirletici maddelerdir.

Ekonomik tarımsal kayıplar çok büyük [19]; ancak asıl kaygı insan ve çiftlik hayvanlarının sağlığı ile ilgilidir. Hepatotoksik, nefrotoksik, immünotoksik, genotoksik ve karsinojenik özelliklerinin yanı sıra endokrin veya üreme sistemleri üzerindeki zararlı etkileri ile ilgili ciddi ve uzun vadeli hastalıklara neden oldukları bilinmektedir [20-22]. Gerçekten de, toksik etkileri nedeniyle, farklı gıda maddeleri, gıdalar ve yemler için maksimum limitler AB düzeyinde belirlenmiştir [23-25].

Günümüzde mikotoksin maruziyetini en aza indirmek için artan bir farkındalık vardır [22] çünkü (i) genel nüfus, mikotoksinlere büyük ölçüde diyet yoluyla maruz kalmaktadır ve dünya çapında gıda maddelerinde tespit edilebilir seviyelerin üzerindeki bir oluşum, yüzde 60-80'e varmaktadır [26], (ii) insan ve hayvan birden fazla mikotoksine (mikotoksin kokteylleri) maruz kalmaktadır ve (iii) iklim değişikliği bazı bölgelerde mikotoksin kontaminasyonu riskini artırabilir.

Bu farkındalık ayrıca, hayvanların ve insanların gerçek maruziyetini bilmek için insan biyoizleme (HBM) yoluyla biyolojik sıvılardaki mikotoksinlerin analizini gerçekleştirme ihtiyacının artmasına neden olmuştur. Gerçekten de HBM, gıdalardaki mikotoksin tayinini yönlendirmek için temel bir tamamlayıcı olarak tanıtılmaktadır [27,28]. Bahsedildiği gibi, bilimsel literatürde farklı mikotoksinlerin çeşitli zararlı etkilerini açıklayan veya gıdalardaki mikotoksin düzeylerini ölçen birçok yayın olmasına rağmen, insan numunelerinde mikotoksin miktarının belirlenmesi konusunda çok az şey yapılmıştır ve nörodejeneratif mikotoksinlerin etiyolojik ajanları olarak pratikte araştırılmamıştır. hastalıklar.

Çok az sayıda çalışma bu amaca odaklanmıştır. AD tanısı konan ve kronik inflamatuar yanıt sendromu (CIRS) ile ilişkili hastalardan alınan bazı vaka çalışmaları, hastalığın nedeni olarak küflü ortamlarda inhalasyon yoluyla doğrudan mikotoksin maruziyetine işaret etmiştir [29]. Bazı yazarlar ayrıca, AD ile ilgili bir süreç olan amiloid beta (A ) homeostazında bakteriyel lipopolisakkaritlerin ve fungal mikotoksinlerin dahil olmasıyla diyet ve nörodejenerasyon arasında bir bağlantı olduğunu öne sürmüşlerdir [30].

Daha yakın zamanlarda, grubumuz tarafından yürütülen in vitro ve in vivo çalışmalar [31], mikotoksin okratoksin A'ya (OTA) subkronik maruziyetin, striatal dopaminerjik innervasyon kaybı ve eşlik eden dopaminerjik hücre disfonksiyonu gibi PH'nin bazı temel patolojik özelliklerini indüklediğini göstermiştir. motor bozukluklar ve artmış fosforile alfa-sinüklein seviyeleri ile. Tüm bu bilgilerin yanı sıra sürekli HBM ihtiyacı, Kuzey İspanya'nın bir bölgesinden, sağlıklı donörlerde ve PD veya AD gibi nörodejeneratif hastalıkları olan hastalarda mikotoksin düzeylerini ölçmemize yol açtı: La Rioja.

Bu nedenle, bu çalışmada, insan sağlığı için büyük risk taşıyan 19 mikotoksin ve bazı metabolitlerinin seviyeleri, yüksek performanslı sıvı kromatografi-kütle spektrometrisi (LC-MS/MS) ile kantitatif olarak analiz edilmiştir: aflatoksinler B1 (AFB1), B2 (AFB2), G1 (AFG1), G2 (AFG2), M1 (AFM1), okratoksin A (OTA) ve B (OTB), sterigmatosistin (STER), deoksinivalenol (DON), 3-asetil deoksinivalenol ({ {15}}ADON), 15-asetil deoksinivalenol (15-ADON), de epoksi-deoksinivalenol (DOM-1), diasetoksisirpenol (DAS), nivalenol (NIV), fusarenon-X ( FUS-X), neosolaniol (NEO), zearalenone (ZEA), T-2 ve HT-2. Ayrıca, mikotoksinler metabolize edilebildiğinden, plazma numuneleri, incelenen mikotoksinlerin glukuronid veya sülfat eşlenik metabolitlerinin mevcudiyetini dolaylı bir şekilde incelemek için bir -glukuronidaz ve arilsülfataz karışımı ile muameleden önce ve sonra analiz edilmiştir.

Bu analiz, AD veya PD teşhisi konan hastalardan alınan plazma üzerinde ilk kez gerçekleştiriliyor. Sağlıklı donörlerden ve hastaların refakatçilerinden alınan veriler de dahildir. Hastaların yaşı ve deneyimli nörologlar tarafından teşhis edilen ve PH için Hoehn ve Yahr (HY) skalası ve AD için Global Bozulma Ölçeği (GDS) esas alınarak hastalık evresi örneklerle eşleştirildi.

Cistanche'nin mekanizması Alzheimer hastalığını ve Parkinson hastalığını tedavi eder

Cistanche, uzun yıllardır potansiyel sağlık yararları için kullanılan geleneksel bir Çin bitkisidir. Son araştırmalarda, Cistanche'nin nöroprotektif etkilere sahip olabileceği ve Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığının (PH) tedavisinde etkili olabileceği bulunmuştur.

Cistanche'nin AD ve PD'yi etkili bir şekilde tedavi etme mekanizması, ekinakozit, akteozid ve sistanosidler gibi aktif bileşenlerine atfedilir. Bu bileşiklerin, nörodejeneratif hastalıkların gelişimi ve ilerlemesi ile ilişkili beyindeki oksidatif stresi ve iltihabı azaltabilen antioksidan ve antienflamatuar özelliklere sahip olduğuna inanılmaktadır.

Cistanche ayrıca sinir hücrelerinin büyümesini teşvik edebilir ve nöronların büyümesinde ve korunmasında çok önemli bir rol oynayan bir protein olan beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) seviyelerini artırarak bilişsel işlevi geliştirebilir. Ek olarak, Cistanche'nin Alzheimer hastalığının ayırt edici özellikleri olan -amiloid plaklarını azalttığı ve beyinde Parkinson hastalığı ile ilişkili olan -sinüklein birikimini azalttığı gösterilmiştir.

Genel olarak, Cistanche'nin AD ve PD tedavisindeki potansiyel terapötik faydaları umut vericidir, ancak kesin etki mekanizmalarını aydınlatmak ve klinik ortamlarda etkinliğini ve güvenliğini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

devam edecek...

Beatriz Arce-López 1 , Lydia Alvarez-Erviti 2 , Barbara De Santis 3 , María Izco 2 , Silvia López-Calvo 4 , Maria Eugenia Marzo-Sola 4 , Francesca Debegnach 3 , Elena Lizarraga 1 , Adela López de Cerain 5,6 , Elena González-Peñas 1,† ve Ariane Vettorazzi 5,6,* ,†

1 Farmasötik Teknoloji ve Kimya Bölümü, Araştırma Grubu MITOX, Eczacılık ve Beslenme Okulu, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, ​​İspanya; barce@alumni.unav.es (BA-L.); elizarraga@unav.es (EL); mgpenas@unav.es (Örneğin-S.)

2 Moleküler Nörobiyoloji Laboratuvarı, La Rioja Biyomedikal Araştırma Merkezi (CIBIR), Piqueras 98, 3. Kat, 26006 Logroño, İspanya; laerviti@riojasalud.es (LA-E.); mizco@riojasalud.es (MI)

3 Mikotoksinler ve Bitki Toksinleri için Ulusal Referans Laboratuvarı, Istituto Superiore di Sanità, 00161 Roma, İtalya; barbara.desantis@iss.it (BDS); francesca.debegnach@iss.it (ÇD)

4 Servicio de Neurología, Hospital San Pedro, Piqueras 98, 26006 Logroño, İspanya; slcalvo@riojasalud.es (SL-C.); memarzo@riojasalud.es (MEM-S.)

5 Department of Pharmacology and Toxicology, Research Group MITOX, School of Pharmacy and Nutrition, Universidad de Navarra, 31008 Pamplona, Spain; acerain@unav.es 6 IdiSNA, Navarra Institute for Health Research, 31008 Pamplona, Spain