Doğal Ürünler Böbrek Hastalığını Tedavi Edebilir mi?
Mar 04, 2022
Yaşlanan böbrekte redoks sinyali ve doğal ürünler aracılığıyla terapötik müdahale fırsatı
İletişim: emily.li@wecistanche.com
Yuan-Yuan Chena,1, Xiao-Yong Yuc,1, Lin Chena , Nosratola D. Vazirib , Shuang-Cheng Mad,∗∗,
Ying-Yong Zhaoa,∗
aEczacılık Fakültesi, Yaşam Bilimleri ve Tıp Fakültesi, Northwest Üniversitesi, No. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, Çin
bNefroloji ve Hipertansiyon Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, California Irvine Üniversitesi, Irvine, CA, 92897, ABD
cNefroloji Bölümü, Shaanxi Geleneksel Çin Tıbbı Hastanesi, No. 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, Çin
dUlusal Gıda ve İlaç Kontrolü Enstitüleri, Devlet Gıda ve İlaç İdaresi, No. 2 Tiantan Xili, Pekin, 100050, Çin
Anahtar Kelimeler:cistanche, Cistanche faydaları, Redoks sinyali,Böbrek hastalığı, Yaşlanan böbrek,Böbrek hastalığı, Oksidatif stres,Doğal ürün, Terapi hedef.
ÖZET
böbrek hastalıklarıgenel popülasyonda yüksek morbidite ve mortaliteye sahip ciddi halk sorunlarıdır ve nedeni ne olursa olsun yaşlanmayla birlikte böbrek fonksiyonlarını ağır şekilde geciktirir. Hastalığın ilerlemesini önlemek veya kontrol altına almak için sayısız strateji atanmış olsa da, ne yazık ki şimdiye kadar, kısmen altta yatan patolojik mekanizmalara ilişkin yetersiz bilgiden dolayı, daha derin çalışmalara acilen ihtiyaç duyulduğunu gösteren etkili tedaviler yetersizdir. Bunlara ek olarak,doğal ürünleryeni ilaç keşfi için kullanılabilecek güçlü güvenlikleri ve etkinlikleri nedeniyle hastalık müdahalesi için alternatif bir kaynak olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Bu derlemede, öncelikle yaşlanan böbrek ve böbrekleri hedeflemeye uygun olabilecek aracılar üzerindeki yeni gelişmeleri ele alıyoruz.böbrek hastalıklarınikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz (NOX), dönüştürücü büyüme faktörü- (TGF- ), renin-anjiyotensin sistemi (RAS), nükleer faktör eritroid 2 ile ilgili faktörler 2 (Nrf2), peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör (PPAR), gelişmiş glikasyon son ürünleri dahil (AGE'ler) ve ayrıca mikroRNA'lar ve vitagenes. Not olarak, bazılarını vurgulayarak bitiriyoruz.doğal ürünlersayısız hastalığı olan hastalar için yeni tedavinin geliştirilmesini kolaylaştırma potansiyeline sahip olanböbrek hastalıkları.
OlarakDoğal ürün,cistancheböbrek fonksiyonlarını iyileştirmek ve böbrekleri korumak
1. Giriş
böbrek hastalıklarıdünya çapında yüksek prevalansa sahip önemli sağlık sorunları olmaya devam etmektedir ve ilerlemede çeşitli patofizyolojik süreçler rol oynamaktadır [1-3]. Oksidatif stres, reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumunun, sayısız böbrek bozukluğunun patogenezinde özellikle önemli bir rol oynayan antioksidan savunma sistemlerinin temizleme kapasitesini çok aştığı patolojik bir durumdur [4-6]. Mevcut tedavilerin az ve sınırlı etkinliği göz önüne alındığında,böbrekhastalıklar, mekanizmaya dayalı müdahaleyi kullanan ROS'un normalleştirilmesi, tutuklamaya yönelik umut verici bir alternatifi temsil ediyorböbrek hastalığıilerleme [7-11].
Artan kanıtlar, heksozamin yolu aktivasyonu, protein kinaz C upregülasyonu, poliol yolu değişikliği ve otonom sinir sistemi hiperaktivasyonu gibi ROS üretimine çok fazla ayrılan bir dizi fizyolojik sürecin daha önce ayrıntılı olarak yayınlandığını ortaya koydu [4,12,13]. Burada sadece kısaca, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz (NOX), dönüştürücü büyüme faktörü- (TGF-) dahil olmak üzere, kısalık uğruna böbreğin yaşlanma ve patolojik koşullarla düzenlenmesi ile yakından ilişkili olan ROS neslinin aracılarındaki son gelişmeleri kısaca vurguluyoruz. ), renin-anjiyotensin sistemi (RAS), nükleer faktör eritroid 2 ile ilgili faktörler 2 (Nrf2), peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör (PPAR ), ileri glikasyon son ürünleri (AGE'ler) ve ayrıca mikroRNA'lar ve vitajenler (Şekil 1). ROS, hastalığın ilerlemesi için büyük öneme sahiptir ve bu aracıların tam olarak anlaşılması, hastalığa karşı tedavilerin hızla gelişmesinin yolunu açacaktır.böbrek hastalıklarıredoks sinyalleşmesinde hayati roller oynadıkları için.
Şekil 1. Yaşlanan böbrekte başlıca moleküler mekanizmalar ve bunların redoks sinyalleşmesiyle olan etkileşimleri veböbrek hastalığı. Sayısız enzim, NOX ailesinin redoks sinyallemesinde güçlü bir şekilde yer alan hücre içi süperoksit ve hidrojen jeneratörlerine sahip olduğu ROS oluşumuna katkıda bulunur. RAS elemanları, NOX4 düzenlemesi yoluyla ROS üretiminde çok önemli bir rol oynayan TGF-/Smad sinyal aktivasyonu için büyük önem taşımaktadır. Ek olarak, AGERAGE sinyal yolu, NOX4'e aracılık ederek oksidatif stres ilerlemesinde de rol oynar. Not olarak, PPAR ve Nrf2, sırasıyla TGF-/Smad'i inhibe ederek ve antioksidan tepkileri teşvik ederek oksidatif strese karşı koruyucu potansiyel gösterir. AGT, anjiyotensinojen; ANG I, anjiyotensin I; ANG II, anjiyotensin II; AT1, anjiyotensin II tip 1 reseptörü; AT2, anjiyotensin II tip 2 reseptörü; ERK, hücre dışı sinyalle ilgili kinaz; H O, hem oksijenaz; MEK, mitojenle aktive olan protein kinaz/hücre dışı sinyalle ilgili kinaz; NQ01, NAD(P)H dehidrojenaz (Kinon) 1; SARA, alıcı aktivasyonu için küçük çapa.
Ek olarak, FDA tarafından onaylanan bazı ticari ilaçların, klinik kullanımlarını ciddi şekilde engelleyen, yeni ilaçlara ve stratejilere acilen ihtiyaç duyulduğunu ima eden ciddi yan etkiler gösterdiği bildirilmiştir [14-16]. Bu derlemede, 25-O-metilasyon F [17], porikoik asit ZA [18] ve salvianolik asit A [19] ile örneklendiği gibi yukarıda belirtilen aracıları hedefleyebilecek birçok doğal ürünü vurguluyoruz. tedavisi için yeni bir terapötik strateji sağlar.böbrek hastalıkları.
2. Yaşlanan böbrek ve böbrek hastalıklarında oksidatif stresle ilişkili yeni aracılar
2.1. NOX sinyali
NOX ailesinin, sağlıklı ve patolojik koşullar altında redoks sinyallemesinde güçlü bir şekilde yer alan hücre içi süperoksit ve hidrojen jeneratörlerine sahip olduğu ROS oluşumuna sayısız enzim katkıda bulunur [20-22]. NOX ailesi, damar sisteminde ROS üretimini hızlandıran NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 ve NOX5 olmak üzere beş izoformdan oluşur [23–27]. Bu senaryoda, konsepti NOX4'e kaydırıyoruz, çünkü NOX4 böbreklerde en bol olduğu için çeşitli böbrek bozuklukları için kritik bir itici güçtür [28-30].
Böbrekte fibrozis, neredeyse tüm progresif hastalıkların ortak yolunu temsil eden, kronik veya tekrarlayan yaralanmalara verilen yara iyileşme sürecinin patolojik uzantısıdır.böbrek hastalıklarıetiyolojiden bağımsız olarak ve sonuçta mimari bozulmaya ve fonksiyon kaybına yol açabilir [31,32]. Yara iyileşmesi genellikle, proliferatif fazın yanı sıra başlangıç inflamatuar fazı da dahil olmak üzere, geçici olarak örtüşen fakat fonksiyonel olarak farklı olan üç periyot boyunca ilerler.
ve olgunlaşma aşaması [31,33]. Fibrojenik sitokin tarafından şiddetlenen geçici hücre dışı matris, bozulmaya uğrar ve doku yeniden şekillenmesini kolaylaştırır, bu düzensizlik veya kalıcı kronik hasar, fibrotik bir lezyon oluşumu için yeterli fırsata izin verir [34-36]. Fibrozis daha önce geri dönüşü olmayan bir ilerleme olarak kabul edilmiş olsa da [37], ortaya çıkan kanıtlar, belirli koşulların altta yatan hastalık olduğunda fibrozisin çözülmesine izin verdiğini göstermiştir.
fibrogenezin önlenebilir nedenleri ortadan kaldırıldı [38-40]. NOX'ten türetilen ROS, kalp, karaciğer, akciğer ve böbrek gibi sayısız organ fibrozunda [41-43], özellikle böbrek proksimal tübüler epitel hücrelerinde en bol izoformlar olarak kabul edilen nefropatik ortamda NOX4 ile yakından ilgilidir [41-43]. 29]. Karnosik asit tedavisi ile NOX4 ekspresyonunun azalmasının, tek taraflı üreteral obstrüksiyona bağlı renal fibrozise karşı koruduğu kanıtlanmıştır.
çekici bir tedavi olarak NOX4 blokajı için büyük bir coşku [44]. Bununla birlikte, NOX4 delesyonunun fibrozis hızlanması ile de ilişkili olması nedeniyle, NOX4 supresyonunun fibrogenezi hafifletme üzerindeki rolü hakkında devam eden tartışmalar mevcuttu [45]. Ek olarak, ROS yükselmesi, hızlandırılmış yaşlanma için güçlü bir sinyal işlevi görebilir [46] ve NOX4, genç hayvan modellerinde yara iyileşmesini ve miyofibroblast farklılaşmasını kolaylaştırdığı ve yaşlı farelerde önemli fibrozu şiddetlendirdiği için ileri yaş ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi. Ayrıca, NOX4'ün fumarat hidratazı modüle ederek hiperglisemik ortamda glomerüler disfonksiyonun anahtar bir aracısı olarak hareket ettiği konusunda fikir birliği, diyabetik hastalığın ortaya çıkan bir mekanizması olarak giderek daha fazla kabul edilmektedir.böbrek hastalığı[47], diyabetik nefropati tedavisinde NOX4 inhibisyonunun önemini vurgulamaktadır [29].
NOX ayrıca redoks homeostazına aracılık ederek tümörijenezin başlaması ve ilerlemesinde [48,49] belirleyici bir rol oynadı. NOX4, transkripsiyonel ve translasyon sonrası mekanizmalar tarafından tetiklenen hipoksi ile indüklenebilir faktör ekspresyonunun ekspresyonu ve birikimi yoluyla renal tümör oluşumunu destekledi [50]. Not olarak, anjiyogenez tümör büyümesini hızlandırdı ve NOX4, anjiyojenezi modüle ederek renal tümör oluşumuna katkıda bulundu, bu da NOX4'ün terapötik kullanım için potansiyel bir hedef olduğunu gösteriyor [51]. Bununla birlikte, kanserde NOX4'ün ilgili çalışmaları henüz emekleme aşamasında olduğundan, böbrek tümörlerinde NOX4'ün daha derin bir mekanik anlayışı belirlenmeye devam etmektedir.
2.2. TGF- /Smad sinyali
İlgili araştırmaları düşündüğümüzde ve biriken bulguları özetlediğimizde, oksidatif stresin sayısız hastalıkta çok önemli bir rolü olduğu genel olarak kabul edilmektedir.böbrek hastalıklarıinflamatuar ortamın yanı sıra, yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesinde ROS eradikasyonunun potansiyelinin altını çizmektedir [52-54]. Dekapentaplejik (Smad) karşı TGF- ve reseptörü küçük annesi, miyofibroblast farklılaşması ve inflamatuar sitokin birikimi yoluyla böbrek fibrozu için kritik öneme sahiptir [55]. Ek olarak, giderek artan sayıda kanıt, TGF-'nin oksidatif strese dahil olduğunu ve NOX4'ün bir TGF-/Smad/ROS sinyalleme kaskadı yoluyla TGF- -indüklenen ROS oluşumundan en çok sorumlu olduğunu ortaya koydu [56,57]. İnsanlarda TGF- / NOX4 ile ilişkili fibrogenez çözünürlüğünün en ikna edici kanıtı akciğerde gözlendi. Montaj çalışmaları, idiyopatik pulmoner fibrozlu hastalarda [58] TGF-'ye yanıt olarak NOX4'ün yukarı regüle edildiğini ve proteazomal bozunmanın artması [59] veya küçük enterferans yapan RNA'nın [60] aracılık ettiği NOX4 inhibisyonu ile terapötik tedavinin fibrogenezin ilerlemesini azaltabileceğini vurguladı. . Ne yazık ki, şimdiye kadar, böbrek fibrozunun insanlarda ve hayvan modellerinde TGF- ve NOX4'ün altında yatan mekanizma belirsizliğini koruyor ve böbrek komplikasyonlarını önlemek veya bunlardan yararlanmak için daha derin bir açıklama esastır.
2.3. RAS
İntrarenal hücrelerde aşırı ROS'un bir başka ciddi sonucu, RAS ve bununla ilgili elementlerin aktivasyonudur [61], bunun daha iyi anlaşılması, hastalığı olan hastalar için etkili terapötik stratejilerin kullanılmasını kolaylaştırabilir.böbrek hastalığı. RAS, renal fibrozisi tetikleme potansiyeline sahiptir ve RAS aktivasyonu, doğrudan ROS tarafından indüklenir veya AGE'lerin oluşumu aracılığıyla aracılık edilir. Renin, anjiyotensinojen, anjiyotensin dönüştürücü enzim, anjiyotensin II, anjiyotensin II tip 1 reseptörü ve anjiyotensin II tip 2 reseptörleri dahil olmak üzere tüm RAS bileşenleri böbrek dokularında bulunur ve fibroz, TGF ekspresyonunu uyararak fibrojenezi bozmak için anjiyotensin II'nin kontrolünü ele geçirebilir. veya Smad2 ve Smad3'ü fosforile edici [55]. Kayda değer bir şekilde, anjiyotensin reseptör blokerleri veya anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri tarafından RAS blokajı, renal fibrojenezin ilerlemesini hafifletmede etkili olduğu kanıtlanan ilk etkili anti-fibrotik ilaçtı [62].
Ek olarak, oksidatif stres böbrek hasarının patogenezinde de rol oynar [63] ve TGF- -'nin neden olduğu RAS aktivasyonu, hastalığın ilerlemesinde büyük bir etki gösterir [64]. Hayvan modellerinde anjiyotensin II'nin neden olduğu böbrek hasarı ve fibrozun çözülmesi, RAS sinyalleme kaskadının kısıtlanmasının, hastalığı olan hastalar için hayatta kalmayı mümkün kıldığı gerçeğine ek kanıt sağlar.böbrek hastalıkları [65].
cistancheböbrek hastalığını tedavi etmek ve böbrekleri korumak için
Oksidatif stres/RAS ekseni ayrıca diyabetik nefropatiye katkıda bulunur [4], diyabetik nefropatili hastaların tedavisinde oksidatif stres/RAS eksen blokajının önemini vurgular. Özellikle, oksidatif stres modülasyonunun altında yatan mekanizmaların dikkatli bir şekilde anlaşılması, oksidan türleri dinamik olarak değiştiğinden klinik uygulamaya ulaşmadan önce bir ön koşuldur. Ayrıca, RAS, özellikle anjiyotensin II/anjiyotensin II tip 1 reseptör ekseni için, ROS üretimi yoluyla yaşlanmayla birlikte böbrek hasarını hızlandırdı [66] ve hastalığın önlenmesine ilişkin yeni bilgiler sağladı.
2.4. Nrf2 sinyali
İndüklenebilir bir transkripsiyon aktivatörü olan Nrf2, genellikle redoks homeostazının yanı sıra varyant detoksifikasyon yanıtlarının ana aracısı olarak kabul edilir ve oksidatif streslerden veya ksenobiyotikten sito-koruma sağlar [67,68]. Anti-oksidan tepkiler, Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1 (Keap1) ile kombinasyon halinde Nrf2 sinyal yolu ile modüle edilir, bu da hem oksijenaz 1, glutatyon gibi oksidatif stresi dengelemek için bir dizi antioksidan faktörün yüksek ekspresyonu ile sonuçlanır. S-transferaz ve c-glutamilsistein sentetaz vb [69]. Bazal koşullar altında, Nrf2 ağırlıklı olarak, Nrf2 ubiquitination [70] ile pozitif olarak ilişkili bir baskılayıcı molekül olan Keap1'e bağlanma yoluyla geçici olarak aktif olmayan bir kompleks olarak sitoplazmada bulunurken, Keap1 alkilasyonu, Nrf2 sentezinin birikmesini ve çekirdeğe translokasyonunu kolaylaştırır. oksidatif ortamda [70-73]. Çekirdek içinde, Nrf2, elektrofil yanıt elemanları veya antioksidan yanıt elemanları olarak bilinen antioksidan ve detoksifiye edici moleküllerden sorumlu genlerin düzenleyici dizileriyle birleşir.
CKD'nin neden olduğu inflamasyon ve oksidatif streste Nrf2 bozukluğunun rolü göz önüne alındığında [74], Nrf2 ekspresyonunu arttırmayı amaçlayan farmakolojik gelişimin yalnızcaböbrek hastalıklarıfakat aynı zamanda oksidatif stresin patogenezde özellikle önemli bir rol oynadığı sayısız başka patoloji engeli de vardır [4,75]. Ek olarak, Xiao ve ark. Nrf2 restorasyonunun ve Keap1 inhibisyonunun, diyabetli hayvan modellerinde mitofaji tarafından indüklenen tübüler hasarı önemli ölçüde iyileştirdiğini vurgulayarak, Nrf2'nin böbrek hasarı için potansiyel bir terapötik hedef olabileceğinin altını çizdi [76]. Keap1-null fare, Nrf2 aktivitesini araştırmak için ideal bir modeldir, çünkü Keap1, normal koşullarda Nrf2 sinyal yolunu sıkı bir şekilde bastırırken, Keap1-null fareleri sıklıkla, ciddi şekilde kısıtlayan Nrf2 hiperaktivasyonu nedeniyle özofagus hiperkeratozundan ölür. Nrf2 araştırması. Neyse ki, ortaya çıkan fare modeli, özofagus Nrf2-kusurlu ve sistemik Keap1-null fareler, Keap1 eksikliği nedeniyle yüksek Nrf2 ekspresyonu sergiler, ancak juvenil letalite veya özofageal hiperkeratoz olmadan, sitoprotektifin daha iyi anlaşılması için büyük bir coşku uyandırır. savunma sistemleri [77].
Ek olarak, yaşlanmadaki kalıcı fibrozisin Nox4 ve Nrf2 arasındaki redoks dengesizliği ile ilişkili olabileceğini vurgulayan çok sayıda çalışma vardır [78,79]. Nox4-Nrf2 redoks homeostazı kaybı yoluyla ileri yaşla birlikte patolojik fibroz prevalansı arttı ve yaşlı fareler, terapötik müdahalede Nox4-Nrf2 restorasyonunun önemini vurgulayarak fibrozisin tersine çevrilmesi için bozulmuş bir potansiyel gösterdi. [80,81]. Bununla birlikte, Nrf2 koruması, kalıcı fibrozu engellemede makul olsa da, renal fibroz üzerine ilgili çalışmaların ciddi bir eksikliği vardır ve bunların klinik kullanımları çok büyük bir zorluk olmaya devam etmektedir.
2.5. PPAR sinyali
PPAR, önemli anti-inflamatuar etkilerin yanı sıra çeşitli metabolik süreçlerde kritik roller oynayan ligand bağımlı bir transkripsiyon faktörüdür [82]. Ortaya çıkan kanıtlar, PPAR'ın redoks dengesinde yer aldığını [83] ve PPAR agonistinin oksidatif strese karşı koruyucu potansiyel gösterdiğini [84] öne sürdü. PPAR, kusurluluğu nefropatiyi/renal fibrozisi şiddetlendiren renal metabolik homeostazın korunmasında büyük önem taşıyordu ve bu da farmasötik kullanım için PPAR korumasının izlenebileceğini gösteriyordu. Ek olarak, PPAR, TGF- 1 ile de etkileşime girdi. TGF- 1, vasküler düz kas hücrelerinde miR-130a/301b yoluyla PPAR'ı aşağı regüle edebilirken, PPAR, TGF- 1/Smad3'e aracılık ederek glikoz metabolizmasını inhibe etti, bu da PPAR'ın umut verici bir hedef olduğunu ve özel bir vaatte bulunduğunu ima etti. fibrogenezi sonlandırmak için [62].
Yukarıda belirtilen faktörler dışında, esas olarak böbrekte eksprese edilen bir yaşlanma karşıtı protein olan Klotho, PPAR'ın hedef genidir ve PPAR'ın gelişimi ve ilerlemesi ile yakından ilişkilidir.böbrek hastalıkları[85], bu da ileri yaşı kaçınılmazdan daha önlenebilir hale getirir. Yaşlanan böbrek, varyant böbrek hasarına [86] karşı hassastır ve PPAR'lar, aşağıdakiler de dahil olmak üzere yaşa bağlı sayısız inflamatuar yanıt için araçsal olmuştur.böbrek hastalıkları[87]. Hayvan modellerinde böbrek hasarı barındırma olasılığı daha yüksektir veya Klotho kaybı ve Klotho koruması olan hastalarda böbreği çeşitli patolojik ortamlara karşı koruyabilir [85], bu da terapötik strateji geliştirmede Klotho müdahalesinin önemini vurgular. Bununla birlikte, PPAR agonistlerinin böbrek hasarını tersine çevirdiği veya önlediği gösterilmiş olmasına rağmen, bu moleküllerin güvenlik ve etkinliğini daha fazla aydınlatmak için kullanımlarını ciddi şekilde geciktiren randomize klinik çalışmaların hala azlığı vardır.
2.6. Yaşlar
AGE'ler ve AGE'ler için reseptör (RAGE), renal inflamasyon ve oksidatif stres ile ayrılmaz bir şekilde ilişkilidir [88]. Kronik veya sürekli hiperglisemi, glikoz ile örneklendiği gibi bir dizi karbonhidratın glikasyon olarak bilinen fizyolojik bir süreçte lipitlere ve proteinlere enzimatik olmayan kovalent bağlanmasına yol açmıştır [89]. Kısa vadede oluşan glikasyon ürünleri, AGE'ler olarak tanınan çapraz bağlı yapılar oluşturmak için birleşebilir. Bu modifiye edilmiş lipidler ve proteinler, RAGE ile yakından ilişkiliydi ve ROS üretimi ve nükleer faktör-κB (NF-κB) aktivasyonunun içinden geçtiği bir sinyal kaskadı tetikledi. Ek olarak, NF-κB, RAGE ekspresyonunu da yukarı regüle edebildiğinden, daha fazla sitokin ve ROS sentezini hızlandırdığından bir kısır döngü vardır [90].
Sayısız çalışma, oksidatif stresin diyabetik nefropatinin ana etiyolojisi olduğunu vurgulamıştır [4] ve AGE-RAGE sinyal yolu, beş hücresel ve moleküler sistemden biri olarak kabul edilen ROS oluşumunu şiddetlendirerek [91] patogenezde çok önemli roller oynamıştır. diyabetik komplikasyonlarda redoks sinyalleme mekanizmaları [4]. Ek olarak, AGE inhibisyonu veya RAGE nakavt, redoks moleküler mekanizmaların neden olduğu böbrek hasarını ve ayrıca sayısız proinflamatuar sitokin üretimini [92] önemli ölçüde azaltabilir, diyabetik nefropatiyi önlemek veya kullanmak için AGE-RAGE-ROS ekseni müdahalesinin araştırılabileceğini ima eder. oksidatif stresi hafifleterek. Ne yazık ki, şu ana kadar, ROS üretimi üzerindeki AGE/RAGE'nin kesin süreci, ciddi ölçüde sınırlı araştırmalardan dolayı anlaşılması güç kalmıştır, ancak AGE-RAGE sinyalinin NOX aktivasyonuna çok katkıda bulunduğunu düşündüren artan sayıda kanıt vardır [19].
Yukarıda belirtilen faktörlerin dışında, AGE aşırı ekspresyonu, obezite [93] ve ileri yaş [94] gibi böbrek bozukluklarının diyabetik olmayan ilerlemesi ile de ilişkilendirilmiştir. RAGE nakavt, potansiyel bir terapötik yaklaşım olarak RAGE blokajının önemini vurgulayarak hasarın iyileşmesini kolaylaştırabilir [94,95]. RAGE'nin azaltılmasının farelerde obeziteye ve yaşlanmaya karşı koruma sağlamada araçsal olduğu gerçeği makul olsa da, mevcut hayvan modelleri genellikle ilgili insan hastalıklarını tam olarak özetleyemediği ve bu nedenle de hastalığa yol açan umut verici tedaviler olduğu için daha derin çalışmaların belirlenmesi gerekmektedir. lanetleme regresyonu, insanlarda doğrudan stratejiye dönüşmeyebilir.
2.7. mikroRNA'lar
Fonksiyonel çalışmalar, mikroRNA düzensizliğinin, aktivatör veya baskılayıcı olarak hareket eden mikroRNA'lar ile sayısız hastalıkta nedensel olduğunu göstermiştir ve mikroRNA'ların hastalık ilerlemesindeki rollerine ilişkin içgörü, mikroRNA'ları terapötik modalitelerin çekici hedefleri haline getirmiştir [96-99]. Burada sadece böbrek bozukluklarında önemli rol oynayan mikroRNA-21, -205 ve -153 vurgulanmaktadır.
Çok sayıda çalışma, mikroRNA-21'nın, böbrek tarafından örneklendiği gibi, ATP üretimi ve inflamatuar sinyalleşmenin yanı sıra ROS üretimi için belirgin öneme sahip olan metabolik yolaklara aracılık ederek birçok organda fibrozis patogenezine katkıda bulunduğunu göstermiştir [100]. -21 inhibisyon veya nakavt, böbrek hasarına yanıt olarak fibrogeneze karşı koruma sağlayabilir [101]. Ayrıca, fibrozis ile ilişkili mikroRNA-21, allojenik böbrek transplantasyonunun hayvan modellerinde en fazla düzenlenmiş mikroRNA'lardı, antagonizması kronik böbrek allogreft düzensizliği üzerinde faydalı etkilere sahipti, mikroRNA susturma işleminin böbrek hastalarında umut verici bir terapötik seçenek olabileceğini vurgulamak. kronik renal allogreft disfonksiyonunun ilerlemesini durdurarak transplantasyon [102]. Bununla birlikte, mikroRNA-21'nın hem aşırı ekspresyonunun hem de baskılanmasının, bazal ve ayrıca maksimum mitokondriyal solunumu hızlandırabileceğine dair ortaya çıkan fikir birliği, önceki araştırmalardan oldukça farklı olan, giderek daha fazla tanınmaktadır [103]. Toplu olarak, şimdiye kadar, klinik kullanımda mikroRNA'nın-21 optimal düzeyi hakkında çok az sayıda ilgili çalışma vardır ve insanlardaki mikroRNA-21 susturmanın terapötik etkinliği, şiddetli sınırlı araştırmalar
Hücrelerde mikroRNA-205 azalması, takviyesi böbrek hasarını hafifleten oksidatif strese duyarlıydı, bu da mikroRNA-205'nın akut böbrek hasarı ve kronik hastalıklar için yeni bir terapötik hedef olabileceğini düşündürdü.böbrek hastalığı[104]. Şaşırtıcı bir şekilde, mikroRNA-205'nın oksidatif stres altındaki renal tübüler hücrelerde çalışıldığı tek zamandır ve mikroRNA'nın-205 böbrek hasarını tersine çevirmedeki etkinliği henüz belirlenmemiştir. Liu et al. sıçan böbreklerinde ortaya çıkarılan Pb ile indüklenen redoks sinyali, ilk kez Nrf2 sinyal yolu aktivasyonu ve microRNA-153 supresyonu yoluyla üzüm çekirdeği prosiyanidin özü tedavisi ile zayıflatıldı [105], Pb ile indüklenen regresyonun önlenmesi ve gerilemesi hakkında yeni bilgiler sağladı. nefrotoksisite. Ne yazık ki, üzüm çekirdeği prosiyanidininin böbrek hasarını azaltmadaki anti-oksidasyonu bir dizi çalışmada daha fazla doğrulanmış olmasına rağmen, mikroRNA-153 inhibisyonunun potansiyeli nadiren kapsanmıştır, bu da klinik kullanımlarını ciddi şekilde engellemiştir [106].
2.8. Vitagenes
Oksidatif stres böbreğin yaşlanmasına katkıda bulunabilir veböbrek hastalıklarıbağbozumu sistemi modüle ederek. Vitagene sistemi, sitoprotektif ısı şoku proteinlerinin üretilmesinden sorumludur ve olağanüstü bir hücre içi redoks sistemi olarak hareket ederek oksidatif strese karşı koruma sağlar [107]. Redoks sinyali, bilişsel bozulmaya çok şey ayırır [108,109] ve yaşa bağlı değişiklikleri kısıtlamayı amaçlayan hedefli terapötikler, sağkalım yararının yanı sıra klinik sonuçları da kolaylaştırabilir [110,111]. Artan kanıtlar, silahlarımızı ileri yaşa karşı daha fazla savaş kazanmak için geleneksel stratejilerin ötesine önemli ölçüde genişleten ısı şoku proteinlerinin [112] yol açtığı yaşlanma ve nörodejeneratif hastalıklara aracılık etmede vintagelerin beklenmedik rolüne ışık tuttu.
Serbest radikallerin neden olduğu hücresel hasarı azaltarak nörodejeneratif hastalıklarda eski restorasyon ve uzun süreli sağkalım arasındaki belirgin ilişkiyi göz önünde bulundurarak [112-114], terapötik olarak vintageleri hedef alan antioksidan modalitelerde yeni bir paradigmaya işaret ettiğini varsaymak oldukça mantıklıdır. redoks sinyali ve yaşlanan böbrek arasındaki anlayışımıza yardımcı olabilir. Ne yazık ki, şimdiye kadar, bu konuda yeterli vintaj bilgisi eksikliği var.böbrek hastalıklarıçünkü vintajların anti-oksidatif etkilerine ilişkin baskın görüş, nörodejeneratif hastalıklara karşı ağır basmaktadır. Bu nedenle, böbrek bozukluklarının müdahalesi için terapötik gelişime yönelik daha derin araştırmaların ilerlemesi beklenmektedir.
3. Yaşlanan böbrek ve böbrek hastalığında doğal ürünler için terapötik fırsatlar
Doğal ürünlerve bunların ilgili ikincil metabolitlerinin, ilaç keşfi ve farmasötik kullanım için verimli bir zemin olduğu kanıtlanmıştır [31,62,115]. Ayrıca, genomik, proteomik ve metabolomik ile biyoinformatik temelli güçlü analitik platformlardaki son gelişmeler, sayısız biyoaktiviteyi ortaya çıkarmak için her yerde kullanılmıştır.doğal ürünler[116–119]. Büyüyen bir çalışma grubu bunu destekledidoğal ürünlermevcut ticari ilaçların yan etkileri riskler getirdiği ve kullanımlarını ciddi şekilde kısıtladığı için tekrar gözden geçirilmelidir. 1981'den 2014'e kadar FDA tarafından onaylanan ilaçların yaklaşık yarısı,doğal ürünlerve türevleri [120]. Bu senaryoda, izole edilmiş bir dizi bileşik gösteriyoruz.doğal ürünlerYaşlanan böbrek hastalarında terapötik potansiyelleri olan veböbrek hastalığıyukarıda belirtilen aracılara müdahale ederek (Tablo 1).
Diyabetik nefropati, son dönem etiyolojisinde derinden rol oynar.böbrek hastalığıve ilerlemesini sınırlamak için terapötik stratejiler sınırlı kalmaktadır [16,121]. Diyabetik nefropatinin ilerlemesine katkıda bulunan moleküler sinyal mekanizmaları aydınlatılmış olsa da, klinik deneylerde gelecek vaat eden çeşitli nefroprotektif ajanlar başarısız oldu ve patolojik yolakların yetersiz anlaşılmasının altını çizdi [122]. Ek olarak, oksidatif stres diyabetik nefropatinin patogenezinde önemli roller oynamıştır ve oksidatif stresin tam olarak anlaşılması, diyabetik nefropatiye karşı terapötik ajanların ilerlemesinin yolunu açabilir [4]. önemli bulgularıdoğal ürünlerdiyabetik nefropatiye karşı tanımlanmıştır [123,124]. Scutellarin [125] ve ayrıca Schisandrin B [126] ve Myrciaria cauliflora özleri [127], Nrf2'yi aktive ederek veya RAS sinyal yolunu inhibe ederek diyabetik nefropatiyi hafifletebilir. Moutan Cortex, diyabetik nefropatili sıçanlarda TGF- yoluyla böbrek düzensizliğine karşı terapötik etkilere sahipti [128]. Ayrıca, AGE-RAGE, diyabetik nefropatinin ilerlemesinde de yakından rol oynamıştır ve Ishige Okamura'dan izole edilen bir polifenol olan difloretohidroksikarmalol, diyabetik hastalarda potansiyel bir terapötik ajan olarak izlenebilecek olan HEK hücrelerinde AGE oluşumunu önleyerek böbrek hasarını hafifletmiştir. nefropati [129]. Hou et al. Salvianolik asit A'nın, AGE-RAGE-NOX4'ü ilk kez doğrulanmış güvenlikle sınırlayarak diyabetik nefropatiyi önlediğini gösterdi [19], bu da AGE-RAGE inhibisyonu ve diyabetik nefropati gerilemesi ile ilgili sayısız bileşiğin geri çekilmesinden bu yana ilaç keşfindeki ilerlemeleri çarpıcı biçimde hızlandırdı. yetersiz güvenliği nedeniyle klinik deneyler [130]. Resveratrol [131,132], kaempferitrin [133] ve chrysin [134] diyabetik nefropatinin hayvan modellerinde AGE/RAGE veya Nrf2-Keap1 yoluyla böbrek hasarını azaltabilir. Ek olarak resveratrol, hayvan modellerinde diyabetik renal fibrozise [135], yaşlanan böbreğe [66] ve böbrek hasarına [136,137] karşı korumada da önemli bir rol oynamıştır. Bununla birlikte, resveratrolün klinik uygulaması, olumsuz farmakokinetik ve biyokimyasal özellikler nedeniyle muazzam bir zorluk olmaya devam ederken, resveratrol konjugatları, insan nöroblastomunda resveratrolden daha etkili olduğu kanıtlanan farmasötik kullanımın geliştirilmesinde yeni bir paradigmaya işaret edebilir. SH- SY5Y hücreleri [138].
cistancheböbrek hastalığını tedavi edebilir ve böbrek fonksiyonunu iyileştirebilir
Fibrozis, aşırı inflamasyon ve epitel hasarına yanıt olarak kronik bir süreçtir ve neredeyse tüm ilerleyici nefropatilerin ortak sürecini temsil eder [34]. Nrf2-Keap1, fibroz çözünürlüğü için büyük önem taşır ve Nrf2 aktivitesini geri kazanmayı amaçlayan kurkumin, 5/6 nefrektomili hayvan modellerinde fibrogenezi etkili bir şekilde azaltabilir [139]. TGF- ve RAS da fibrozisin patogenezinde hayati roller oynar [32]. Mou et al. Schisandrin B'nin TGF sinyalini ilk kez inhibe ederek renal fibrozisi geciktirebileceğini gösterdi [126] ve önceki çalışmalara ek kanıt sağladı. Önceki çalışmalarımız, Alisma Orientale (Sam.) Juzep gibi bazı idrar söktürücü geleneksel Çin ilaçlarının olduğunu ortaya çıkardı. [140–142] ve Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149], fibroz üzerinde iyi terapötik etkiler gösterdi. Porikoik asit ZG ve ZH, porikoik asit ZF ile karşılaştırıldığında, TGF-/Smad3 ve anjiyotensin II'yi modüle ederek renal fibrozise karşı güçlü inhibitör etkiler sergilemiştir; bu, karboksil gruplarındaki ve ilk altı üyeli halkadaki farklı kimyasal yapılarından kaynaklanabilir [150]. Ek olarak, geleneksel RAS engelleyicinin eksik etkinliği göz önüne alındığında,böbrek hastalıkları, birden fazla RAS bileşenini aynı anda hedefleyen yeni tedaviler geliştirmek büyük önem taşımaktadır. Porikoik asit ZA, renin, anjiyotensinojen, anjiyotensin dönüştürücü enzim, anjiyotensin II tip 1 reseptörü ve TGF-/Smad yolunun yukarı regülasyonunu inhibe ederek tübülointerstisyel fibrozu önemli ölçüde hafifletti [18]. Sekolanostan tetrasiklik triterpenoidler porikoik asit ZC ve ZD, aynı anda tüm RAS bileşenlerini lanostan tetrasiklik triterpenoid porikoik asit ZE'den hedefleyerek renal fibrozise karşı etkili bir şekilde korunmuştur; RAS inhibitörleri [151]. Ayrıca, Alisma Orientale'den izole edilen 25-O-Methylalisol F, NRK-52E hücreleri üzerinde kayda değer proliferatif veya sitotoksik etki olmaksızın birden fazla RAS bileşenini hedefleyerek tübülointerstisyel fibrozu hafifletebilir ve bu da yeni türlerin gelişimine yeni bir bakış açısı sağlar. fibrozis ve RAS blokajına karşı terapötik müdahale [17].
Doğal ürünlerayrıca geri zekalı kronikböbrek hastalığı[152], böbrek yetmezliği [153,154] ve nefrotoksisite [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge birdoğal ürünbin yıllık klinik uygulama ile [156]. Salvia miltiorrhiza özütü, NOX/ROS ve TGF-/Smad sinyal yolları [157] yoluyla adenin kaynaklı kronik böbrek yetmezliğini önemli ölçüde hafifletebilir, bu dadoğal ürünlerkronik böbrek yetmezliğine karşı gelecekteki çalışmaya. Poria cocos'tan izole edilen Porikoik asit A, kronik olarak azaldıböbrek hastalığı[158] ve akut böbrek hasarının kronik hale geçişiböbrek hastalığıNrf2 sinyalleşme kaskadını düzenleyerek [159]. Polyporus umbellatus'un önemli bir bileşiği olan Ergone, tübüler hasarı durdurdu ve TGF sinyal dönüştürücüsünü bloke ederek tübülointerstisyel fibrozu daha da önledi [160]. Ayrıca, ağır metal kirliliğine atfedilebilen sayısız hastalığın yükü küresel bir sağlık sorunu haline gelmektedir [161]. ilişkisini araştırmayı amaçlayan çalışmalardoğal ürünleryanı sıra oksidatif stres ve metal kaynaklıböbrek hastalıklarıilaç kullanımının gelişmesine yardımcı olabilir. Liu et al. üzüm çekirdeği prosiyanidin özütünün, mikroRNA'yı bastırarak-153 ve Nrf2 sinyal yolunu ilk kez aktive ederek, Pb'nin neden olduğu nefrotoksisite için yeni terapötik hedefler sağlayarak Pb'nin neden olduğu oksidatif stresi azaltma potansiyeline sahip olduğunu gösterdi [105]. Ne yazık ki, Salvia miltiorrhiza ve üzüm çekirdeği prosiyanidin özleri, kronik böbrek yetmezliği ve nefrotoksisitesi olan hastalar için hayatta kalmayı mümkün kılmış olsa da, aktif maddeler ve klinik kullanımı ciddi şekilde kısıtlayan potansiyel yan etkileri hakkında yeterli bilgi eksikliği vardır.
Cistanche faydalarıböbrekler
4. Sonuç açıklamaları
Böbrek hastalığıetiyolojiden bağımsız olarak yaşlanma ile böbrek fonksiyonunu ciddi şekilde engelleyen küresel bir yüktür ve patolojik mekanizmaların tam olarak anlaşılması hastalığın çözülmesine izin verebilir. Oksidatif stres, sayısız böbrek bozukluğunun patogenezinde çok önemli bir rol oynarken, altta yatan mekanizmaların açıklığa kavuşturulması belirsizliğini koruyor, bu da daha derin çalışmalara acilen ihtiyaç duyulduğunu gösteriyor. Bu derlemede, yaşlanan böbreğin mediyatörlerindeki bazı önemli gelişmelere değindik veböbrek hastalığıNOX, TGF- , RAS, Nrf2, PPAR , AGE'lerin yanı sıra mikroRNA'lar ve vitajenler dahil olmak üzere terapötik hedeflemenin geliştirilmesine uygun olabilir.
Mevcut ticari ilaçların ciddi yan etkileri dikkate alındığında,doğal ürünlerilaç keşfi için yükselen bir alternatif kaynak olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Bir dizi vurguluyoruzdoğal ürünlerYaşlanan böbrekte belirgin terapötik etkileri olan veböbrek hastalıklarıYukarıda belirtilen faktörlere müdahale ederek. Poria cocos'tan izole edilen bir dizi porikoik asit ve Salvia miltiorrhiza özü, insan böbrek proksimal epitel hücrelerinde incelenmiştir. Ek olarak, difloretohidroksikarmalolün terapötik etkisi, insan embriyonik böbrek hücre dizilerinde de araştırıldı. Özellikle, porikoik asitler, terapötik dozajda HK-2 hücreleri üzerinde kayda değer bir sitotoksik etki göstermedi vedoğal ürünlerözellikle anti-fibrotik çalışmalar alanında umut verici bir ilaç keşfi hazinesi olarak. Ayrıca, metabolomik güdümlü fraksiyonasyon araçlarıyla gösterilen teknik ilerlemelerdeki son başarı, biyoaktif yapının biyoaktif yapısının yenilenmiş bir coşkuyu beraberinde getirdi.doğal ürünlerağırlıklı olarak ilaç geliştirme maliyetini azaltan veri tabanlarının [162] yardımıyla fraksiyonlamada taranabilir. Ek olarak, genel olarak ters farmakokinetiğin, çeşitli kaynaklardan ilaç keşfindeki anahtar soruların açıklığa kavuşturulmasına yardımcı olduğu kabul edilmektedir.doğal ürünlerKanıtlanmış klinik faydaları [163] ile, önemli bir kısmından beri klinik pratikte aktif bileşenlerin hızını önemli ölçüde kolaylaştırır.doğal ürünlerekstrakt olarak kullanılır. Bununla birlikte, mevcut hayvan modellerinin insan hastalıklarını yeterince özetleyemediği gerçeği göz önüne alındığında, diğer hastalıkların mevcut etkili tedavisidoğal ürünlerhayvan modellerinde olabilir
doğrudan insanlarda terapilere çevrilmemiştir ve klinik uygulamadan önce bir ön koşul olan ilgili çalışmaların belirlenmesi gerekmektedir.
şüphesiz,doğal ürünyeni ilaç keşfi için değerli bir hazinedir, ancak bazı sorunlar onların gelişimini ciddi şekilde kısıtlar. En zor engel, insanlarda klinik uygulamaya ulaşmayı zorlaştıran, iyi tasarlanmış, randomize, plasebo kontrollü çalışmaların azlığıdır. Ek olarak, güvenlikdoğal ürünlerberi bir diğer önemli konudoğal ürünleresas olarak özler veya reçeteler olarak kullanılırken, aktif bileşenler nadiren kapsanır. olduğu gerçeği göz önüne alındığındadoğal ürünleruygun klinik kanıtlara kadar insanlarda kullanılamaz, farmakolojik kullanımı biyoaktif bileşenlerin tanımlanmasıyla birleştirmek için yoğun bir itici güç vardır. Bu engeller ortadan kaldırıldıktan sonra,doğal ürünleryeni ilaçlardan yararlanmak için alternatif bir kaynak olarak elinizin altında olacaktır.
cistancheböbrek hastalığının tedavisine yardımcı
Çatışan çıkarların beyanı
Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan eder.
Teşekkür
Bu çalışma Ulusal Doğa Bilimleri tarafından desteklenmiştir.
Çin'in Kuruluşu (No. 81673578, 81872985, 81603271).
Referanslar
[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton ve diğerleri, Kronik böbrek hastalığı, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.
[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov, ve diğerleri, Kronik böbrek hastalığını tanımlayan özelliklerin genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına ilişkin moleküler bilgiler, Nat. Komün. 9 (1) (2018) 4800.
[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke, et al., Diyaliz dışı kronik böbrek hastalığında fiziksel fonksiyon ve fiziksel aktivitenin tüm nedenlere bağlı ölüm ve olumsuz klinik sonuçlarla ilişkisi: sistematik bir derleme, Ther Adv Chronic Dis 9 (11 ) (2018) 209–226.
[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Diyabetik nefropati: oksidatif stresin rolü var mı? Ücretsiz Radic. Biol. Med. 116 (2018) 50–63.
[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez, ve diğerleri, Bozulmuş otofaji, böbrekte lizozomal depo hastalığı ve epitel disfonksiyonu arasında köprü kurar, Nat. Komün. 9 (1) (2018) 161.
[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge ve diğerleri, Renal denervasyon, azalmış NADPH ve ksantin oksidaz aktivitesi ile bağlantılı bir kardiyovasküler ve böbrek hastalığı modelinde hipertansiyon ve böbrek fonksiyon bozukluğunu hafifletir, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.
[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn, ve diğerleri, Diacerein, obez insüline dirençli sıçanlarda inflamasyonu ve oksidatif stresi azaltarak böbrek hasarını hafifletir, Free Radic. Biol. Med. 115 (2018) 146–155.
[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen, ve diğerleri, Gen ve protein ifadeleri ve metabolomikleri, aktif redoks sinyali sergiler ve Wnt/ -katenin yolu, kronik böbrek hastalığı olan Redox Biol hastalarında metabolit disfonksiyonu ile ilişkilidir. 12 (2017) 505–521.
[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia, ve diğerleri, Glukozamin yoluyla artırılmış O-GlcNAc sinyali, sıçanlarda kontrast kaynaklı akut böbrek hasarını takiben oksidatif stresi ve apoptozu hafifletir, Free Radic. Biol. Med. 103 (2017) 121–132.
[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen ve diğerleri, Metabolomics, kronik böbrek hastalığı ilerlemesinde aktifleştirilmiş redoks sinyali ve lipid metabolizması işlev bozukluğuna ilişkin içgörüler, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.
ve benzeri.
