Kanser Kökü Bağışıklıkla Buluşuyor: Mekanizmadan Tedaviye(Bölüm 2)

Daha fazla bilgi edinmek için lütfen iletişime geçindavid.wan@wecistanche.com

Çoklu kanser türlerinde makrofaj ve mikroglia yolakları ve/veyapro-tümörpolarizasyon, STAT3, nükleer faktör (NF)-kB ve PI3Ky yollarını içerir (Kaneda ve diğerleri, 2016; Qian ve Pollard, 2010). Bunlar arasında STAT3 transkripsiyon faktörü önemli bir rol oynar. Makrofaj STAT3, CSC'den türetilen IL-6, L-10 ve/veya eksozom kargo tarafından aktive edilir ve bu da genlerin yukarı regülasyonu ile sonuçlanırteşvik edici tümöranti-tümör sitokinleri kodlayan genlerin programlanması ve inhibisyonu (Malyshev ve Malyshev,2015). Ayrıca, STAT3 inhibisyonu, GBM'de (Gabru-siewicz ve diğerleri, 2018; Wu ve diğerleri, 2010; Yao ve diğerleri, 2016), mesane kanserinde (Kobatake ve diğerleri, 2020) CSC kaynaklı pro-tümör makrofaj polarizasyonunu ortadan kaldırır ve meme kanseri (Weng ve ark.,2019). NF-kB yolu, yumurtalık kanserinde CSC'nin neden olduğu pro-tümör makrofaj polarizasyonu için gereklidir (Deng ve ark.2015). Özetle, CSC ile indüklenen makrofaj polarizasyonu çalışması, spesifik kanserlerde belirgin ve terapötik olarak harekete geçirilebilir makrofaj yolakları tanımlamıştır (Tablo 1).

Cistanche hakkında daha fazla bilgi için buraya tıklayın

TAM'ler Kanser Hücre Kökünü ve CSC Niş Yansıtma CSC eylemlerini teşvik eder, TAM'ler CSC kökünü ve CSC nişini destekleyebilir (Şekil 3). Niş, CSC'nin kendini yenilemesi, repopülasyon potansiyeli ve tümör başlangıcının korunmasında özellikle önemlidir. Bu destekleyici mikro ortam, kanser hücreleri, bağışıklık hücreleri, mezenkimal kök hücreler (MSC'ler), fibroblastlar, endotel hücreleri ve hücre dışı matris (ECM) bileşenlerinden oluşur (Şekil 3; Plaks ve diğerleri, 2015). Bu çeşitli stromal hücre tiplerinden türetilen parakrin faktörleri, niş içinde CSC sapını teşvik etmede önemli roller oynar. Spesifik olarak meme ve kolon kanserlerinde, MSC'ler prostaglandin E2(PGE2), IL-6, IL-8 ve CXCL1(Liet al.2012) salgılayarak CSC niş oluşumuna katkıda bulunur. Fibroblastlar, POSTN salgılanması yoluyla meme kanseri CSC'leri için metastatik nişi indükleyebilir (Malanchi ve diğerleri, 2011). TAM'ler, "farklılaşmış" kanser hücrelerinin CSC benzeri özellikler kazanmasını ve meme kanserinde CSC kökünü korumasını sağlayan faktörler üretir (Lu ve diğerleri, 2014),oral skuamöz hücreli karsinom(Li ve diğerleri, 2019), renal hücreli karsinom (Yang ve diğerleri, 2016), hepatoselüler karsinom (HCC) (Wang ve diğerleri, 2016) ve pankreas kanseri (Mitchem ve diğerleri, 2013). Buna uygun olarak, koloni uyarıcı faktör 1 reseptörünün (CSF1R) ve CC motifli kemokin reseptörünün 2 (CCR2) inhibisyonu yoluyla TAM'lerin tükenmesi, fare modellerinde CSC'lerin tümör başlatıcı özelliklerini azaltır (Mitchem ve diğerleri, 2013). GBM'de, TAM desteği CSC nişinin pro-tümör fenotipine bağlıdır ve bir anti-tümör fenotipine yeniden programlama (amfoterisin Bor B3 vitamini kullanılarak) kanser hücresi kökünü ve tümörijenisitesini in vitro ve in vivo hafifletir ve bu tümörleri kemoterapiye duyarlı hale getirir (Sarkar ve diğerleri, 2014). ,2020). Bu bulgular, TAM'leri bir anti-tümör fenotipine doğru yeniden programlayarak CSC nişini bozmanın terapötik potansiyelini vurgulamaktadır.

TAM'lerin CSC biyolojisindeki önemi, CSC sapının korunmasında yer alan TAM'den türetilen faktörlerin artan bir listesi ile pekiştirilmektedir. Tablo 2, farklı kanser modellerinde bu tür faktörleri ve bunların sözde mekanizmalarını özetlemektedir. EMT, kanser hücrelerinin CSC benzeri özellikler kazanmasını ve CSC köklüğünü korumasını sağlayan önemli bir süreçtir (Biddle ve Mackenzie, 2012). Göğüs kanseri hücrelerinde, EMT, CSC'ler ve TAM'ler arasındaki fiziksel etkileşimlere aracılık eden CD90 ve EphA4'ün yukarı regülasyonu ile ilişkilidir (Lu ve diğerleri, 2014). Sonuç olarak, TAM'ler meme kanseri hücresi EMT'sini daha da hızlandırabilir, böylece IL-6, IL-8 ve IL-6, IL-8 ve IL-1 (Guo ve diğerleri,2019a; Let diğerleri,2014; Valeta-Magara ve diğerleri,2019). Benzer şekilde, biriken kanıtlar GBM'deki (Hide ve diğerleri, 2018), HCC'deki (Fan ve diğerleri, 2014; Wan ve diğerleri, 2014), pankreas kanserindeki (Nomura ve diğerleri, 2018; Saint diğerleri, 2015; Zhang ve diğerleri) TAM'lerin olduğunu göstermektedir. .,2019a) ve yumurtalık kanseri (Raghavan ve diğerleri, 2019) kanser hücresi EMT'sini teşvik edebilir ve/veya çeşitli CSC-destekleyici sitokinler (IL-1, IL-6 ve TGF dahil) salgılayabilir. -), böylece CSC sapını, tümör ilerlemesini ve terapi direncini teşvik eder. Sitokinlere ek olarak, TAM'ler, CSC sapını desteklemek için özel olarak benzersiz faktörler üretebilir. Örneğin, CCL5, pleiotrophin (PTN), globül-epidermal büyüme faktörü-Val (MFG-E8) ve CCL8, prostat kanserinde (Huang ve diğerleri, 2020), lenfomada (Wei ve diğerleri, 2019b) TAM'ler tarafından tercihen eksprese edilir ve salgılanır. ), kolorektal kanser (CRC) (Jinushi ve diğerleri, 2011) ve GBM (Zhang ve diğerleri, 2020), burada sırasıyla CSC sapını ve tümör ilerlemesini teşvik ederler. Son olarak, çözülebilir faktörlere ek olarak, TAM'ler doğrudan etkileşimler yoluyla CSC sapmasını teşvik edebilir. Spesifik olarak, meme kanseri, karaciğer ve lenf düğümü sinüzoidal endotel hücresi C tipinde lektin, köklüğü arttırmak için kanser hücreleri üzerindeki hidrofilik alt aile 3 üyeli A3 reseptörü ile etkileşime giren TAM'lerde yüksek oranda eksprese edilen bir transmembran proteindir (Liu ve diğerleri, 2019) . TAM'den türetilen faktörler ve TAM-kanser hücresi fiziksel etkileşimleri, kanser hücrelerinde gövdenin korunmasında çok önemli olan birkaç yolu aktive eder. Bu anahtar CSC yolları arasında STAT3, SHH ve NOTCH(Han ve diğerleri,2015; Hirata ve diğerleri,2014; Zhang ve diğerleri,2019b) ile PI3K/AKT, WNT/-catenin ve NANOG(Morgan ve diğerleri) bulunur. diğerleri,2018; Wang ve diğerleri, 2010b,2019a; Wei ve diğerleri,2013; Zhang ve diğerleri,2019c). Mevcut kanıtlar, TAM'den türetilen faktörlerin, CSC köklüğünü geliştirmek veya sürdürmek için bu yolları aktive ettiği görüşünü desteklemektedir (Tablo 2). Bunlar arasında, STAT3, gövde ile ilgili genlerin güçlü bir şekilde düzenlenmesi ve NF-kB gibi kök oluşumu teşvik eden yolların aktivasyonunun bir sonucu olarak en önemli görünmektedir (Galoczova ve diğerleri.2018). Buna göre, STAT3/NF-kB inhibisyonu, meme kanserinde TAM tarafından desteklenen gövdeyi ortadan kaldırır (Lu ve diğerleri, 2014; Val-eta-Magara ve diğerleri, 2019; Yang ve diğerleri, 2013), HCC (Li ve diğerleri, 2017; Wan ve diğerleri, 2014), prostat kanseri (Huang ve diğerleri, 2020), pankreas kanseri (Mitchem ve diğerleri, 2013; Nomura ve diğerleri, 2018) ve CRC (Jinushi ve diğerleri, 2011). WNT/ -katenin ve SHH yolları, bazı ortamlarda CSC sapını da destekleyebilir. Birçok tümör tipinde yaygın olan WNT sinyalinin anormal aktivasyonu, genellikle CSC durumunu ve CSC biyolojisinin bakımını tanımlar (de Sousa E Melo ve Vermeulen, 2016). Hücre kültürü ve fare model sistemleri, TAM'lerin CSC'lerde WNT/-katenin yolunu aktive ettiğini ve bu yolun inhibisyonunun, HCC'de (Chen ve diğerleri, 2019b), prostat kanserinde (Huang ve diğerleri., 2020) ve lenfoma (Wei ve diğerleri, 2019b). Benzer şekilde, SHH yolu, ya doğrudan ya da TGF- gibi kök ile ilgili diğer yollar ile etkileşim yoluyla CSC kökünün düzenlenmesinde yer almıştır (Takebe ve diğerleri, 2015). TAM destekli CSC sapı ile ilgili olarak, CRC SHH yoluna (Jinushi ve diğerleri, 2011), pankreas kanseri TGF- 1/SMAD2/3/NANOG yolunda (Zhang ve diğerleri,2019a), HCC üzerinde NOTCH yolu (Wang ve diğerleri, 2016), v-src sarkomunda meme kanseri (Schmidt-Ruppin A-2), viral onkogen homologu (kuş) (SRC) yolu (Lu ve diğerleri, 2014) ve glioma hücre dışı düzenlenmiş kinaz 1/2 (ERK1/2) yolu üzerinde (Zhang ve diğerleri.2020). Toplu olarak, bu bulgular STAT3/NF-kB ve WNT/-katenin'i TAM kaynaklı CSC sapından sorumlu anahtar yollar olarak vurgulamaktadır. Bununla birlikte, birçok kanserdeki yolların çeşitliliği, onları hedeflemek için bağlama özel stratejiler geliştirme ihtiyacının altını çizmektedir.

CSC-MDSC Çapraz Konuşma

CSC'lerin MDSC Biyolojisi Üzerindeki Etkisi

MDSC'ler, granülositik veya polimorfonükleer (PMN-MDSC) ve monositik (M-MDSC) alt grupları (Gabrilovich ve Nagaraj 2009) içeren heterojen bir miyeloid hücre popülasyonudur. PMN-MDSC'ler, tüm MDSC'lerin ve M-MDSC'lerin yüzde 80'inden fazlasını oluşturur. TAM'lere farklılaşabilir (Gabrilovich, 2017; Kumar ve diğerleri, 2016). MDSC'ler kemik iliğinde üretilir ve tümörlere dahil edilir.tümör kaynaklı kemokinler, örneğin CCL2 ve CCL5. TAM'lere benzer şekilde, MDSC'ler, tümör anjiyogenezinin, büyümesinin, metastazının ve immün baskılanmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar (Gabrilovich, 2017; Kumar ve ark. 2016). Artan kanıtlar ayrıca TME'de CSC'ler ve MDSC'ler arasındaki simbiyotik etkileşimleri ortaya çıkarmıştır; burada CSC'ler, farklı kanser türlerinde çözünür faktörlerin ve eksozomların salgılanması yoluyla MDSC infiltrasyonuna, genişlemesine ve aktivasyonuna katkıda bulunur (Şekil 4; Tablo 3). SCCHN'de, CD44 hücreleri ile karşılaştırıldığında, CD44* CSC'ler daha yüksek seviyelerde IL-8, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve TGF- salgılar ve birlikte kültürlendiklerinde daha büyük MDSC popülasyonlarını indükler. periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC'ler) (Chika-matsu ve diğerleri, 2011). GBM'de, GSC'ler yalnızca eksozomların salgılanması yoluyla PBMC'lerin M-MDSC'lere farklılaşmasını desteklemekle kalmaz (Do-menis ve diğerleri, 2017) aynı zamanda MDSC'leri de aktive eder makrofaj göçü inhibe edici faktörün (MIF) salgılanması yoluyla bağışıklık tepkilerini bastırmak için (Otvos ve diğerleri, 2016). Melanomda, CD133 artı CSC'lerde miR-92 ifadesi, x5 integrin/SMAD2 yolu aracılığıyla TGF- ifadesini yukarı doğru düzenleyen ve daha fazla PMN-MDSC ile sonuçlanan CD133- hücrelerine kıyasla azalır TME'de (Shidal ve diğerleri,2019). MDSC'ler CSC Stemness'ı Teşvik Ediyor

MDSC'ler TME'ye sızdığında, bir dizi kanser türünde farklı mekanizmalar yoluyla CSC kökünü karşılıklı olarak teşvik edebilirler(Şekil 4; Tablo 3). Yumurtalık kanserinde, MDSC'ler kanser hücrelerinde miR-101 ve GM-CSF ekspresyonunu indükler, bu da koruyucu gen C-terminal bağlayıcı proteinin yukarı regülasyonu yoluyla gövdeyi arttırır-2 (CtBP2)(Quiet al,2013) ve sırasıyla STAT3 yolunun aktivasyonu (Li ve diğerleri, 2020). Multipl miyelomda, PMN-MDSC'ler kanser hücrelerinde piwi ile etkileşen RNA piRNA'nın-823 ifadesini tetikler, bu da DNA metilasyonunu kolaylaştırmak için DNA metiltransferaz 3B'nin (DNMT3B) aktivasyonu yoluyla köklenmeyi destekler(Ai ve diğerleri,2019) ). Bu veriler, MDSC'lerin kanser hücresi kökünü teşvik etmedeki temel rolünü vurgulamasına rağmen, bu kanser türlerinde MDSC'den türetilen faktörlerin kimlikleri hala ortaya çıkmaktadır. Not olarak, STAT3 yine kökten sorumlu anahtar yollardan biri gibi görünmektedir. Göğüs ve pankreas kanserlerinde, MDSC'ler, gövdeyi teşvik etmek için STAT3 ve NOTCH yollarını aktive etmek için IL-6(her iki kanser türünde) ve nitrik oksit (meme kanserinde) salgılar (Panini ve diğerleri, 2014; Peng ve diğerleri, 2016) . Meme kanserinde, aktive edilmiş STAT3, NOTCH aktivasyonunu teşvik eder, bu da kalıcı STAT3 aktivasyonunu kolaylaştırır, böylece gövdeyi güçlendirmek için bir geri besleme döngüsü yaratır (Peng ve diğerleri, 2016). Saplılığa ek olarak, M-MDSC'den türetilen NOS2, kanser hücresi yayılmasını ve metastazını sağlayan STAT3 yolunun aktivasyonu yoluyla EMT'yi de teşvik edebilir (Ouzounova ve diğerleri, 2017). CRC'de PMN-MDSC'ler kanseri teşvik etmek için eksozomal S100A9 salgılayabilir hipoksik koşullar altında daha da güçlendirilen STAT3 ve NF-kB yollarının aktivasyonu yoluyla hücre sapı (Wang ve diğerleri, 2019b),

MDSC'nin neden olduğu gövdede NF-kB'nin oluşturulması. Gerçekten de, MDSC'ler, çeşitli kanser türlerinde (örneğin yumurtalık, servikal ve endometriyal kanserler; Komura ve diğerleri, 2020; Kuroda ve diğerleri, 2018; Yokoi ve diğerleri, 2019) ana PGE kaynağıdır. E-tipi prostanoid reseptör 4 (EP4)-Pl3K ve EP4-mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolakları yoluyla NF-B'yi aktive ederek kanser hücresinin köklenmesi (Wang ve diğerleri, 2015). Bu nedenle, MDSC-CSC etkileşimlerinin altında bir dizi faktör ve yol bulunur ve STAT3 ve NF-kB yine çok belirgindir.

CSC-T Hücre Karışması

CSC'lerin T Hücre Biyolojisi Üzerindeki Etkisi

Hesaplamalı analizler ayrıca kanser hücresinin kök yapısı veCD8t T hücreleriçok çeşitli kanser türlerinde (Miranda ve diğerleri, 2019). SCCHN, GBM ve melanomda, yüksek kök, kanserle ilişkili antijenlerin ve bağışıklık uyarıcı moleküllerin (örn., CD86, CD40, majör doku uyumluluk kompleksi [MHC] Il, antijen işleme ile ilişkili taşıyıcı, doku uyumluluğu lökosit antijeni [HLA]-A2, T hücreleri 1 tarafından tanınan melanom antijeni, apoptozun melanom inhibitörü, New York özofagus skuamöz hücreli karsinom 1 ve melanom- ilişkili antijen-A) ve bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin yüksek ifadesi (örneğin, PD-L1; Chikamatsu ve diğerleri, 2011; Schatton ve diğerleri, 2010; Wei ve diğerleri, 2010). Bu bağıntılarla tutarlı olarak, CSC'ler, deneysel olarak doğrulanmış birkaç mekanizma yoluyla T hücrelerinin bileşimini ve işlevini düzenler(Şekil 4; Tablo 4). İlk olarak, GBM'de GSC'ler, CD8 artı ve CD4 artı T hücresi aktivasyonunu ve çoğalmasını baskılayan TGF-, CCL2 ve galektin -3 üretir (Wei ve diğerleri, 2010). İkincisi, GSC eksozom tenascin-C (TNC), AKT/mTOR sinyalini aşağı regüle etmek ve T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu inhibe etmek için T hücreleri üzerindeki x5 1 ve a5 6 integrinlerini birleştirir (Domenis ve diğerleri, 2017; Mizaei ve diğerleri). al, 2018). Son olarak, prostat kanserinde, CSC'ler, T hücreleri üzerindeki x5 1 integrin ile etkileşim yoluyla CD8 plus ve CD4 plus T hücrelerinin aktivasyonunu ve proliferasyonunu inhibe etmek için TNC salgılar (Ja-chetti ve diğerleri, 2015).

T-reg hücreleri, bağışıklık sistemini baskılayan bir alt kümedir.CD4 artı T hücreleriçatallı kutu P3(FoxP3) ekspresyonu ve efektör T hücrelerinin inhibisyonu yoluyla tümör teşviki ile karakterize edilir (Togashi ve diğerleri, 2019). CSC'ler, T-reg hücrelerini çeşitli çözünür faktörler yoluyla çeker ve aktive eder(Şekil 4; Tablo 4), en önemlisi, T-reg hücre alımını ve genişlemesini kontrol eden TGF-. Örneğin, CSC'ler SCCHN'de (Chikamatsu ve diğerleri, 2011), GBM'de (Wei ve diğerleri, 2010) ve melanomda (Shidal ve diğerleri, 2019) yüksek seviyelerde TGF- üretebilir ve bu da T-reg hücresini teşvik eder. a5 integrin/annelerin dekapentaplejik homolog 2 (SMAD2) yoluna karşı aktivasyonu yoluyla işe alım ve genişleme, böylece T hücresi apoptozunu indükler ve T hücresi proliferasyonunu ve aktivasyonunu inhibe eder. Ek olarak, CCL1 (Xu ve diğerleri, 2017a), CCL2 (Wei ve diğerleri, 2010) ve CCL5 (You ve diğerleri, 2018) gibi birkaç CC kemokin ailesi üyesinin, CSC'ler tarafından yüksek oranda üretildiği gösterilmiştir. T-reg hücrelerinin TME'ye sızmasını uyarabilecekleri farklı kanser türleri. Birlikte, CSC tarafından salgılanan TGF- ve spesifik kemokinler, TME'de T-reg hücre alımı ve genişlemesinde kilit rol oynar. T Hücreleri CSC Kökünü Düzenler

Ortaya çıkan kanıtlar, T hücrelerinin farklı alt kümelerinin CSC kökünü düzenleyebileceğini göstermektedir(Şekil 4; Tablo 4). GBM'de, T-hücresi ile koşullandırılmış bir ortam, TNF- ve interferon(IFN)-r'nin salgılanması yoluyla GSC'nin kendini yenilemesini inhibe eder (Mirzaeiet al, 2018).NSCLC'de CD8 artı T hücreleri, düşük IFN- seviyeleri, PI3K/AKT/NOTCH1 yolunun aktivasyonu yoluyla CSC sapını destekler ve yüksek IFN-y seviyeleri, Janus kinaz 1 (JAK1)/STAT1/kaspaz yolunun aktivasyonu yoluyla kanser hücresi apoptozunu indükler(Song ve diğerleri, 2019 ). Pankreas kanserinde, infiltre Th2 hücreleri, kanser hücrelerinde JAK1/STAT6 yolunu aktive etmek için sitokinler-4 ve IL-13 üretir, bu da MYC güdümlü glikolizi arttırır (Dey ve diğerleri, 2020), CSC kökünü destekleyen bir anabolik süreç (Chen ve diğerleri, 2020b; Sancho ve diğerleri, 2015). Çözünür faktörlerin salgılanmasına ek olarak, T hücreleri, meme kanserinde doğrudan hücreden hücreye temas mekanizması yoluyla CSC kökünü düzenleyebilir, burada CD8 artı T hücreleri ve kanser hücreleri arasındaki aynı kökenli litik olmayan etkileşimler kanser hücresi kökünü destekleyebilir (Stein ve ark. al.,2019).

Efektör T hücrelerine ek olarak, T-reg hücreleri ve Th17 hücreleri de gövdeyi düzenleyebilir. Örneğin, AML'de T-reg hücreleri, PI3K/AKT/OCT4/NANOG yolunun aktivasyonu yoluyla lösemik kök hücrelerin köklüğünü desteklemek için IL-10 salgılar (Xu ve diğerleri, 2017b). T-reg hücrelerinin köklenmeyi teşvik edici etkisi, bilinmeyen-reg hücre çözünür faktörlerinin kök ile ilgili yolları yukarı regüle ettiği meme kanserinde de gözlenir: SOX2; NANOG; ve OCT4 (Xu ve diğerleri, 2017a). HCC'de, T-reg hücreleri, EMT'yi teşvik ederek CSC kökünü desteklemek için TGF- salgılar (Shi ve diğerleri, 2018a; Xu ve diğerleri, 2009), oysa CRC'de T-reg- hücreden türetilmiş TGF, kanser hücresi farklılaşmasını tetikler (Nakano ve diğerleri, 2019), bu da CSC'lerde TGF-'nin bağlama özgü eylemlerini önerir. Bu gözlemler, kanserde TGF-'nin bilinen oldukça bağlamsal işlevleriyle tutarlıdır(Massagué,2008). Th17, anti-tümör immün yanıtlarına aracılık eden T yardımcı hücrelerinin bir alt kümesi olmasına rağmen (Guery ve Hugues, 2015), Th17 hücrelerinden veya CD4 artı T hücrelerinden IL-17 ayrıca NF-kB'nin aktivasyonu yoluyla CSC kökünü teşvik eder ve yumurtalık ve pankreas kanserlerinde p38 MAPK yolları (Kiang ve diğerleri, 2015; Zhang ve diğerleri, 2018) ve mide kanserinde STAT3 yolu (Jiang ve diğerleri, 2017). Ek olarak, IL-17, hipoksik koşullar altında T-reg hücrelerinde yukarı doğru düzenlenebilir, bu da CRC'de CSC sapını besler (Yang ve diğerleri, 2011). Bu nedenle, farklı T hücresi alt kümeleri, çözünür faktörleri ve hücreden hücreye teması içeren çeşitli mekanizmalar yoluyla CSC'lerin korunmasına katkıda bulunur.

Engellemenin Terapötik PotansiyeliCSC-Bağışıklıkhücre karışması

CSC-TAM Çapraz Konuşmayı Hedefleme

Büyük klinik öncesi ve klinik çabalar, daha önce gözden geçirildiği gibi, CSC'lerin ve TAM'lerin farklı biyolojik özelliklerini ve önemli sinyal yollarını hedeflemeye çalışmıştır (Agliano ve diğerleri, 2017; Pathria ve diğerleri, 2019; Zhao ve diğerleri, 2018). Şekil 5'te özetlendiği gibi, CSC biyolojisini hedefleyebilen klinik deneyler, SHH, NOTCH, WNT/-katenin, STAT3 ve NANOG yolaklarının inhibitörlerini (Agliano ve diğerleri, 2017; Zhao ve diğerleri, 2018) ve anti-CD44'ü içerir. antikorlar (Menke-van der Houven van Oordt ve diğerleri, 2016). Bugüne kadar, SHH inhibitörü vismodegib, metastatik veya lokal olarak ilerlemiş bazal hücreli karsinom için onaylanmıştır (Sekulic ve diğerleri, 2012) ve makrofaj alımını hedefleyen ajanlar için klinik deneyler devam etmektedir (CR2, CXCR4, integrin alt birimi alfa 4 [ITGA4] ] ve ITGA5 inhibitörleri), polarizasyon (ücretli benzeri reseptör 4 [TLR4], TLR7, TLR9 ve CD40 aktivatörleri ve PI3Ky inhibitörü) ve hayatta kalma (CSF1R inhibitörleri; Gregoire ve diğerleri, 2020; Pathria ve diğerleri, 2019). Bununla birlikte, CSC hedefleme ajanlarının çekiciliğine rağmen, belki de gerçekten spesifik CSC hedeflerinin olmaması (Agliano ve diğerleri, 2017; Turdo ve diğerleri, 2019) ve ayrıca yüksek plastisite nedeniyle dramatik tepkiler gözlemlenmedi. Köklülüğün kaybolmasını ve yeniden kazanılmasını sağlayan CSC

değişen TME koşulları altında (Agliano ve diğerleri, 2017; Müller ve diğerleri, 2020; Plakset diğerleri., 2015). Benzer şekilde, CSF1R inhibisyonu gibi TAM hedefli tedaviler, kısmen buna bağlı olarak GBM'de yetersiz anti-tümör tepkileri göstermiştir. glioma hücrelerinde aktive edilmiş Pl3K sinyali ile verilen direnç (Quail ve diğerleri, 2016).

CSC'lerin ve TAM'lerin birbirine dolanmış ortak bağımlılıklarını ve belirli bağlamlardaki plastisitelerini daha kasıtlı olarak hedeflemenin daha sağlam yanıtlar verebileceğini tahmin etmek cazip geliyor. Örneğin, IL-6/STAT3 ve Pl3K, birçok tümör tipinde hem CSC gövdesinin hem de makrofaj pro-tümör polarizasyonunun düzenlenmesi için gereklidir; bu yolların inhibisyonu, anti-tümör aktivitesi göstermiştir (Agliano ve diğerleri, 2017; Kobatake ve diğerleri, 2020; Pathria ve diğerleri, 2019; Weng ve diğerleri, 2019). Ayrıca, yüksek CSC ve TAM imzalarına sahip hastaların seçilmesi, bu yolları hedefleyen ajanlara verilen yanıtları artırabilir (Agliano ve diğerleri, 2017; Pathria ve diğerleri, 2019). Bu tür denemeler, bu ajanların bu yolları ve bunlarla ilişkili tümör biyolojisini modüle edip edemediğinin farmakodinamik değerlendirmesinden daha fazla fayda sağlayabilir (Şekil 5). Son olarak, bu sistemin plastisitesi göz önüne alındığında, bu farmakodinamik çalışmalar, sinerjistik ajanların kombinasyon denemelerini daha fazla bilgilendirebilecek bu terapötik müdahalelere verilen adaptif yanıtların entegre omik analizleri ile tamamlanmalıdır.

CSC-TAM karışmasını bozmak için çekici bir strateji, CD47-sinyal düzenleyici protein alfa (SIRPa) yolunun bloke edilmesini içerebilir. CD47, CSC'lerde ve kanser hücrelerinde eksprese edilen ve "beni yeme" sinyali olarak işlev gören bir transmembran proteinidir (Cioffi et al.2015); CD47'nin SIRPa ile makrofajlar üzerindeki etkileşimi, TAM'ler tarafından fagositozun inhibisyonu ile sonuçlanır(Matozaki ve diğerleri, 2009). Anti-CD47 tedavisi, in vitro CSC fagositozunu arttırır ve in vivo tümör yükünü azaltır (Chan ve diğerleri, 2009; Cioffi ve diğerleri, 2015; Majeti ve diğerleri, 2009), bu terapi kemoterapi ile birleştirildiğinde daha da artar (Cioffi ve diğerleri, 2015). Monoklonal anti-CD47 antikorlarını (Hu5F9-G4, SFR231, CC-90002 ve IBlI188) ve küçük molekül inhibitörlerini (TTI-621 ve ALX148) test eden birkaç klinik çalışma devam etmektedir (Şekil 5 ; Gregoire ve diğerleri, 2020; Pathria ve diğerleri, 2019). CSC-TAM karışma merkezlerini bozmak için bir başka fırsat, her hücre tipini karşılıklı olarak destekleyen çözülebilir faktörleri hedeflemeye yöneliktir. Örneğin, CSC'ye özgü POSTN ve bununla ilgili yolun (Zhou ve diğerleri, 2015) veya TAM'den türetilmiş CCL5'in (Huang ve diğerleri, 2020) inhibisyonunun, CSC-TAM karışmasını engellediği, tümör büyümesini baskıladığı ve sağkalımı uzattığı gösterilmiştir. GBM ve prostat kanserinin fare modellerinde.

Daha geleneksel bir kayda göre, standart bakım kemoterapileri, şiddetli toksisite ve hızlı direnç gelişimi nedeniyle ileri metastatik hastalık için sınırlı umut vaat etmiştir. CSC'ler ve TAM'ler, ilaç direncinin geliştirilmesinde kritik roller oynadığından (Agliano ve diğerleri, 2017; De Palma ve Lewis, 2013), CSC-TAM karışmasının bozulması, kemoterapiye yanıtını iyileştirebilir. Bu çizgiler boyunca, kemoreztant tümörlerdeki CSC'ler, makrofajları bir apron-tümör fenotipine doğru eğrilterek pro-tümörijenik bir mikro ortam oluşturmak için sitokinler salgılar (Yama-shiniest al., 2014). Gerçekten de, TAM'lerin tükenmesi, CSC gövdesini azaltır, metastazı inhibe eder ve pankreas kanserinde kemoterapötik yanıtı iyileştirir (Mitchem ve diğerleri, 2013). Mekanik olarak, TAM'ler, CRC'nin CSC'lerinde STAT3 ve SHH yollarının aktivasyonunu tetikleyebilen MFG-E8'in salınması yoluyla CSC sapını ve kemo direncini destekler (Jinushi ve diğerleri, 2011). Bu nedenle, artan kanıtlar, hem yeni kanser tedavileri hem de kemoterapi etkinliğinin arttırılması için CSC-TAM devrelerini hedefleme potansiyeline işaret etmektedir.

hedeflemeCSC-MDSCkarışma

MDSC'lerin tümör büyümesini, metastazı, anjiyogenezi, CSC sapını ve immün baskılamayı teşvik etmedeki önemi, MDSC'leri inhibe eden test ajanlarını motive etmiştir (Fleming ve diğerleri, 2018). MDSC engelleme stratejileri işe alımı hedefler (örneğin, CCR5 ve CXCR2'nin inhibisyonu), tükenmeyi teşvik eder (örneğin, tirozin-kinaz inhibitörleri ve kemoterapötik ajanlar) ve immünosupresif aktiviteyi bloke eder (örneğin, STAT3, fosfodiesterazın inhibisyonu-5 ve sınıf I histon deasetilazlar; Fleming ve diğerleri, 2018). Bununla birlikte, MDSC hedefli tedavilerin geliştirilmesi, MDSC'lerin heterojenliği ve hücresel belirteçlerin eksikliği nedeniyle engellenmektedir (Lu ve diğerleri, 2019). Yani, MDSC'ler, farklı biyolojik fonksiyonlara sahip olan PMN-MDSC'ler ve M-MDSC'lerden oluşan heterojen olgunlaşmamış miyeloid hücrelerdir. Mevcut MDSC hedefli ajanlar, TME'deki hem MDSC alt gruplarını hem de diğer hücre tiplerini hedefleyebilir. Ek olarak, insan MDSC'leri için spesifik belirteçlerin olmaması ve eşdeğer murin MDSC'lerinin tanımlanması, çeviri araştırmalarını engellemiştir. Son olarak, MDSC yoğunluğu ve aktivasyon durumları TME'de dinamik olarak değişebilir.

Bu zorluklara rağmen, CSC-MDSC karışmasını hedefleyen çeşitli stratejiler dikkate alınmaya değerdir. Bir strateji, CSC bakımı ve MDSC infiltrasyonu/aktivasyonu için ikili olarak gerekli olan STAT3'ü hedeflemek olacaktır ve STAT3'ün inhibisyonu, kanser fare modellerinde bozulmuş CSC sapı ve MDSC infiltrasyonu/aktivasyonu ile ilişkili güçlü anti-tümör aktivitesi göstermiştir (Fleming ve ark. ,2018; Peng ve diğerleri, 2016). İkinci bir strateji, CSC-MDSC karışmasını teşvik eden çözülebilir faktörleri hedeflemek olacaktır. Örneğin, CSC'den türetilen MIF veya MDSC'den türetilen IL-6 inhibisyonu, GBM (Otvos ve diğerleri, 2016) ve meme kanseri (Peng ve diğerleri, 2016) fare modellerinde sağkalımı uzatır. Üçüncü bir strateji, eksozomla uyarılan CSC-MDSC simbiyozunun nötralizasyonunu içerecektir. Spesifik olarak, MDSC eksozomlarında S100A9'un yıkılması, STAT3 aktivasyonunu bozar ve CRC'nin fare modellerinde tümör büyümesini inhibe eder (Wang ve diğerleri, 2019b). Birlikte, bu çeşitli mekanik anlayışlar, CSC-MDSC karışmasını engelleme ve tümör büyümesini engelleme stratejisi olarak IL-6/STAT3 yolunun bozulmasına işaret ediyor. hedeflemeCSC-T Hücresikarışma

CSC'ler ve T hücreleri arasındaki simbiyotik etkileşimler ayrıca birkaç hassas terapötik strateji sunabilir. İlk olarak, meme kanserinde, CCL1 gibi CSC'den türetilen T-reg hücre destekleyici faktörlerin blokajının, tümör büyümesini ve T-reg hücre infiltrasyonunu önemli ölçüde inhibe ettiği gösterilmiştir (Xu ve diğerleri, 2017a). Benzer bir anti-tümör etkisi, tümör büyümesini ve CSC'yi önemli ölçüde bozan Th17 hücresinden türetilmiş IL-17 gibi T-hücresinden türetilmiş kök destekleyici faktörlerin inhibisyonu ile pankreas kanserinin bir fare modelinde gözlenmiştir. köklenme (Xiang ve diğerleri, 2015). İkinci yaklaşım, özellikle immün kontrol noktası inhibisyonu (ICI) olmak üzere T hücre bazlı immünoterapilerin potansiyelinden yararlanmaktır. ICl'lerin anti-tümör etkinliği, TME'de PD-L1 gibi bağışıklık kontrol noktası moleküllerinin ifadesi ile ilgilidir (Ravindran ve diğerleri, 2019). STAT3 ve NOTCH3/mTOR yollarının aktivasyonunu takiben (Lee ve diğerleri, 2016; Mansour ve diğerleri, 2020), CSC'ler, GBM, melanom, SCCHN, CRC dahil olmak üzere birçok kanser türünde CSC olmayanlara kıyasla daha yüksek PD-L1 seviyeleri ifade eder. , meme kanseri, mide kanseri ve yumurtalık kanseri, burada PD-L1 daha fazla CSC sapını destekleyebilir, böylece pozitif bir geri besleme döngüsüne neden olur (Gao ve diğerleri, 2019; Gupta ve diğerleri, 2016; Ravindran ve diğerleri, 2019; Wei et al.,2019a).Ayrıca, PD-L1 seviyeleri simbiyotik CSC-bağışık hücre etkileşimlerinin ardından yükseltilebilir. Örneğin, MDSC'ler, PI3K/AKT/mTOR yolunun aktivasyonu yoluyla CSC'lerde gövdeyi destekleyebilir ve PD-L1'i yukarı doğru düzenleyebilir (Komura ve diğerleri, 2020). Sonuç olarak, CSC'ler, STAT3 yolunun aktivasyonu yoluyla makrofajlarda PD-L1'i yukarı regüle etmek için eksozomlar salgılar (Gabrusie-wicket al, 2018). Birlikte, bu bulgular, bir fare mesane kanseri modelinde bir CSC aşısının anti-tümör aktivitesinin anti-PD1 terapi geliştirmesiyle desteklenen bir kavram olan IClagent'ların potansiyel kullanımına işaret eder (Shi ve diğerleri, 2018b). Üçüncü yaklaşım, CSC-bağışıklık hücre karışmasını ve bağışıklık kontrol noktalarını hedef alan kombinasyon terapilerinin geliştirilmesi olacaktır. Yoğun bakım üniteleri bazı kanser hastalarında dikkate değer yanıtlar üretir; bununla birlikte, hastaların çoğunda yanıt yoktur. Mekanistik çalışmalar, yoğun bakım ünitelerinin etkinliğinin büyük ölçüde TME'ye bağlı olduğunu göstermiştir(Murciano-Goroff et al.,2020). TAM'ler, MDSC'ler ve T-reg hücreleri, CSC'ler ile simbiyotik etkileşimler oluşturdukları, birbirleriyle etkileşime girdikleri ve T hücre fonksiyonunu baskıladıkları TME'deki en belirgin bağışıklık hücreleridir (Şekil 4). Mekanik olarak, TAM'ler ve MDSC'ler, bağışıklık kontrol noktası moleküllerinin (örneğin, PD-L1, PD-L2, CD80 ve CD86), bağışıklık bastırıcı sitokinlerin üretimi ile T hücresi aracılı anti-tümör bağışıklık tepkilerini baskılayabilir. (örneğin, IL-10 ve TGF-) ve immünosupresif T-reg hücrelerinin TME'ye alınması (Engblom ve diğerleri, 2016; Kumar ve diğerleri, 2016; Manto-vani ve diğerleri, 2017). Bu çalışmalar, geliştirilmiş ICl etkinliği için TAM veya MDSC hedefli tedavilerin vaadini vurgulamaktadır. Gerçekten de, artan sayıda kanıt, makrofaj fagositozunun aktivasyonu (Lian ve diğerleri, 2019; Liu ve diğerleri, 2018) veya TAM'lerin pro-tümörden anti-tümöre yeniden programlanması gibi makrofaj hedefli tedavilerin olduğunu göstermektedir. fenotip (Baer ve diğerleri, 2016; Guerriero ve diğerleri, 2017; Kaneda ve diğerleri, 2016; Zhu ve diğerleri, 2014), çoklu kanser fare modellerinde ICl'lerle sinerji oluşturur. Benzer şekilde, MDSC hedefli tedaviler, MDSC infiltrasyonunu inhibe ederek (Flores-Toro ve diğerleri, 2020; Highfillet diğerleri, 2014; Liao ve diğerleri, 2019; Zhao ve diğerleri, 2020) veya MDSC aktivasyonunu bloke ederek (Davis ve diğerleri, 2017; Liu ve diğerleri, 2020; Lu ve diğerleri, 2017), fare modellerinde yoğun bakım üniteleri ile güçlü bir sinerji göstermektedir. Bu klinik öncesi çalışmalar, birçok kanser türü için kombinasyon tedavisi denemelerine yol açmıştır (Hou ve diğerleri, 2020; Pathria ve diğerleri, 2019).

Son Sözler ve Geleceğe Bakış

Genetik paradigma, kanser hücrelerinde sürücü onkojenik olayları hedef alan birçok ajan üreterek kanser tedavisine yaklaşımımıza hakim olmuştur. Son yıllarda, bağışıklığı ve anjiyogenezi hedeflemenin başarısı, TME ekosisteminde faaliyet gösteren hedeflere olan ilgiyi artırdı. Bu derleme, tümör bakımında CSC'ler ve TAM'ler, MDSC'ler ve T hücreleri dahil olmak üzere bağışıklık hücreleri arasındaki karşılıklı etkileşimlerin altında yatan moleküler devreyi özel olarak kataloglamıştır. Bu çift yönlü karışma, CSC'ye yönelik bağışıklık hücresi alımı ve aktivasyonu ve bu bağışıklık hücrelerinin kanser hücresi kökünü teşvik etme ve destekleyici bir CSC nişi oluşturmadaki rolü dahil olmak üzere çeşitli seviyelerde kendini gösterir. CSC-bağışık hücre simbiyozunun moleküler karakterizasyonu, hem CSC'lerde hem de bağışıklık hücrelerinde aktive olan hayati yolların ikili hedeflenmesi dahil potansiyel terapötik stratejileri ortaya çıkarmıştır (örneğin, STAT3 ve PI3K, fiziksel CSC-bağışık hücre etkileşimlerinden sorumlu molekülleri bozar (örneğin, CD) 47-SIRPa) ve hem CSC'leri hem de bağışıklık hücrelerini karşılıklı olarak destekleyen çözünür faktörleri nötralize eder (örneğin, IL-6).CSC bağışıklığıhücre etkileşimleri ayrıca bu yeni moleküler mekanizmaların tümörijenez, metastaz ve kemoterapi direncini artırmadaki merkeziliğini ortaya çıkarmıştır. Bu nedenle, bu moleküler devreyi hedeflemek, CSC-bağışıklık hücresine bağımlı inkarları bozma ve geleneksel tedavilerin etkinliğini artırma potansiyeline sahiptir.

CSC-bağışık hücre karışması hakkındaki bilgimiz olgunlaşmakta olsa da, mekanik kavrayışları etkili ve sistematik olarak yeni terapötik müdahalelere dönüştürmek için birden fazla sorunun yanıtlanması gerekecektir. İlk olarak, CSC-bağışık hücre karışmasını araştıran birçok çalışma, hücre hattı ortak kültür modellerine veya tümör dokularından izole edilmiş hücrelere dayanmıştır; bu, in vivo modeller, genetik doğrulama ve soy izleme kullanılarak TME'nin dinamik analizlerini kullanan tamamlayıcı çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. ve canlı mikro pozitron emisyon tomografisi (microPET)/bilgisayarlı tomografi (CT) görüntüleme teknolojileri. Bu tür in vivo modeller, kaynak dokularının özelliklerini daha sadık bir şekilde özetlediği görünen organoid kültürlerle tamamlanabilir (Baker, 2018). Yani, kanser hücresi organoidleri ve bağışıklık hücresi ortak kültürleri, CSC'ler ve bağışıklık hücreleri arasındaki dinamik ve karşılıklı etkileşimleri incelemek ve CSC-bağışıklık hücre karışmasını hedefleyen terapötik ajanları test etmek için daha sağlam ve daha yüksek verimli model sistemleri olarak hizmet edebilir. İkincisi, hem CSC'lerin (kök ve kök olmayan durumlar arasında geçiş) hem de bağışıklık hücrelerinin (TAM'lerde fenotipik spektrum boyunca geçiş, MDSC'nin PMN'ye farklılaşması gibi hücre tipleri içindeki ve arasındaki geçişler dahil) dikkate değer plastisitesi ve heterojenliği. MDSC ve M-MDSC alt grupları ve M-MDSC'lerin TAM'lere farklılaşması), farklı tümör evrelerinde ve farklı kanser türlerinde farklı kritik CSC-bağışıklık hücre devrelerinin bağlama özgü doğasını ve ayrıca CSC'deki değişiklikleri tanımlamadaki zorlukları vurgular. - terapötik müdahalelerden kaynaklanan bağışıklık hücre etkileşimleri. Bu nedenle, CSC-bağışıklık hücre karışmasını hedeflemenin tam potansiyelinden yararlanmak, yeni alt popülasyonları tanımlamak ve CSC'lerin ve bağışıklık hücrelerinin fizyolojik durumlarını ve ayrıca bunların belirli tümör bağlamlarında ve belirli maruziyet altında karışmalarını tanımlamak için siRNA-seq'in kapsamlı bir şekilde kullanılmasını gerektirecektir. terapiler. Bu tür tek hücreli denetim, CSC-bağışıklı hücre ortak-bağımlılıklarını yöneten hedefleri ve mekanizmaları belirlemek ve doğrulamak için in vivo model sistemleri kullanan fonksiyonel ve genetik analizlerle tamamlanmalıdır. Dahil olan faktörlerin sayısı göz önüne alındığında, ikili olarak uyum içinde hareket eden kilit faktörleri hedef alan bispesifik antikorlar.CSC-bağışıklık hücresidevre düşünülmelidir. Üçüncüsü, birçok tümör tipinde, IL-6/IL-6R/STAT3 yolu, farmakolojik IL-6R/STAT3 yolunun inhibisyonu, tümör ilerlemesini bozar ve mesane kanseri, meme kanseri ve HCC fare modellerinde CSC sapını, TAM'leri ve MDSC'leri azaltır (Kobatake ve diğerleri, 2020; Peng ve diğerleri. , 2016; Wan ve diğerleri, 2014). Bununla birlikte, TME'deki diğer stromal hücreleri de hedeflediklerinden, bu ilaçların etkilerinin daha ayrıntılı araştırılması gerekmektedir. Yani, anti-tümör eylemler, CSC-bağışık hücre karışması ile ilgili olmayabilir ve/veya CSC'lere, TAM'lere ve MDSC'lere karşıt eylemlerle stromal hücreleri hedefleyebilir. Bu bağlamda, genetik olarak tasarlanmış fare modelleri, özellikle CSC'ler, TAM'ler, MDSC'ler ve/veya T hücrelerinde IL-6/L-6R/STAT3 yolunun sayısız rolünü incelemek için yararlı olacaktır. TME ekosistemindeki diğer hücreler. Son olarak, TAM'lere, MDSC'lere ve T hücrelerine ek olarak, TGGA veri kümeleri üzerindeki tarafsız analizler, yüksek kanser hücresi sapının azaltılmış NK hücreleri ile ilişkili olduğunu göstermiştir (Miranda ve diğerleri, 2019), bu da potansiyel CSC-NKhücre karışmasını ortaya koymaktadır. CSC'ler genellikle aktive edilmiş NK hücreleri tarafından öldürülmeye karşı hassastır; bununla birlikte, artan sayıda kanıt, CSC'lerin GBM, AML ve meme kanseri gibi bazı kanser türlerinde NK hücrelerine dirençli olabileceğini göstermektedir (Sultan ve diğerleri, 2017). Ortaya çıkan kanıtlar, NK hücrelerinin anti-CSC aktivitesinin büyük ölçüde TME'ye bağlı olduğunu ve NK hücre aktivasyonunun TAM'ler, MDSC'ler ve T-reg hücreleri tarafından baskılanabileceğini göstermektedir (Bruno ve diğerleri, 2019; Ghiringhel ve diğerleri, 2006; Kmeta). ve diğerleri, 2017). NK hücrelerine ek olarak, çok sınırlı kanıtlar, kanser hücresi sapının dendritik hücrelerin (DCS), B hücrelerinin (Hsuet al., 2018; Miranda ve diğerleri, 2019) ve nötrofillerin (Hira ve diğerleri) varlığı ile ilişkili olduğunu göstermektedir. ,2015; Hwang ve diğerleri,2019). Bununla birlikte, CSC'ler ve bu dört tip bağışıklık hücresi (NK hücreleri, B hücreleri, DC'ler ve nötrofiller) arasındaki karışmanın doğası büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu nedenle, bu tür karışmaları karakterize eden daha ileri çalışmalar ve bu dört hücre tipinin TAM'ler, MDSC'ler ve T hücreleri dahil olmak üzere diğer bağışıklık hücreleri ile ilişkisi, yeni ve daha etkili immünoterapilerin geliştirilmesinin yolunu açacaktır.

Özetle, CSC-bağışıklık hücre etkileşimlerini, kanserin birçok ayırt edici özelliğini içeren tümör gelişiminin itici güçleri ve terapötik müdahalelere yanıtın modülatörleri olarak ima eden kanıtlar sunduk. Bu etkileşimlerin terapötik potansiyelinden yararlanmak, bu simbiyotik ilişkinin altında yatan hedeflerin ve mekanizmaların titiz bir şekilde onaylanmasını ve ayrıca tümör bakımında temel hız sınırlayıcı roller oynadıkları spesifik biyolojik bağlamların daha derinden anlaşılmasını gerektirecektir. Bu hedefe başarılı bir şekilde ulaşılması, kanser hastalarına büyük fayda sağlayacaktır.