Karboksilesterazların Aracılık ettiği Bitki-ilaç Etkileşimleri: Sistematik Bir İnceleme

Daha fazla bilgi için:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Disiplinlerarası Bütünleştirici Tıp Araştırmaları Enstitüsü, Şanghay Geleneksel Çin Tıbbı Üniversitesi, Şanghay, Çin.

2 Temel tıp bilimi Okulu, Şanghay Geleneksel Çin Tıbbı Üniversitesi, Şanghay, Çin.

Öne Çıkanlar

Bu derleme, insan karboksilesterazlarının (hCE'ler) aracılık ettiği bitki-ilaç etkileşimlerindeki (HDI'ler) son gelişmeleri özetledi. hCE'lerin ilaç metabolizmasındaki kilit rolleri, inhibitör kapasiteleri ve çeşitli bitkisel ekstraktların ve bitkisel oluşumların hCE'lere karşı inhibisyon mekanizması iyi bir şekilde özetlenmiştir. Ayrıca, bu alandaki zorluklar ve gelecek perspektifleri yazarlar tarafından vurgulanmaktadır. Burada sunulan tüm bilgi ve bilgiler, farmakologların bitkisel bileşenler ve hCE'ler arasındaki etkileşimleri daha iyi anlamalarının yanı sıra klinik klinisyenlerin hCE'lerle ilişkili ilaç toksisitesini hafifletmek veya klinik olarak ilgili hCE'lerin oluşmasını önlemek için bitkisel ilaçları makul bir şekilde kullanmaları için çok yardımcı olacaktır. -aracılı İGE'ler.

Cistanche bir çeşit Herba ilacıdır ve birçok işlevi vardır.

Soyut

Esterazlar, ester veya amid bağları içeren klinik ilaçların ~ %10'unun metabolizmasına katılır, ancak esterazların aracılık ettiği ilaç/bitki-ilaç etkileşimleri (DDI'ler veya HDI'ler) derinlemesine incelenmemiştir, Karboksilesterazlar (CE'ler), en çok Memelilerin metabolik organlarında bol miktarda eksprese edilen esterazlar, çeşitli endojen ve ksenobiyotik esterlerin hidrolizinde çok önemli bir rol oynar. Bu iki enzimin, çeşitli endojen esterlere ve ester içeren ilaçlara karşı hidrolitik aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur. Son çalışmalar, hCE'ler üzerindeki güçlü inhibisyonun, CE'lerin substratlarının hidrolizini yavaşlatabileceğini göstermiştir. farmakokinetik özelliklerini etkileyebilen ve dolayısıyla potansiyel DDL'leri veya HD'leri tetikleyebilen. Son on yılda, CE'lere karşı güçlü inhibitör etkileri olan birçok bitki özü ve bitkisel içerik bulunmuştur ve bunların bitki-ilaç etkileşimleri (HDl'ler) üzerindeki potansiyel riskleri de çok dikkat çekmiştir. Bu derleme, hCE'lerin aracılık ettiği bitki-ilaç etkileşimlerindeki son ilerlemeye odaklandı. hCE'lerin ilaç metabolizmasındaki rolleri, inhibitör kapasiteleri ve çeşitli bitkisel ekstraktların ve bitkisel yapıların hCE'lere karşı inhibisyon mekanizması iyi bir şekilde özetlenmiştir. Ayrıca, bu alandaki zorluklar ve gelecekteki perspektifler yazarlar tarafından vurgulanmıştır, Bu derlemede sunulan tüm bilgi ve bilgiler, farmakologların bitkisel bileşenler ve hCE'ler arasındaki metabolik etkileşimleri daha derin anlamalarının yanı sıra klinik klinisyenler için de çok yardımcı olacaktır. makul kullanımbitkiselilaçlarhCE'lerle ilişkili ilaç toksisitesini hafifletmek veya klinik olarak ilgili hCE'lerin aracılık ettiği HDI'lerin ortaya çıkmasını önlemek için.

Anahtar Kelimeler: İnsan karboksilesterazları(CEs), hCE1. hCE2,bitki-ilaç etkileşimleri. Doğal inhibitörler

Arka fon

İlaç metabolize eden enzimler (DME'ler), lipofilik molekülleri suda kolayca atılabilen daha fazla suda çözünür metabolitlere dönüştürerek ilaçların veya diğer ksenobiyotik bileşiklerin metabolik klirensinde önemli bir rol oynar.böbrekveya biliyer klirens. DME'lerin inhibisyonu veya indüklenmesi, terapötik ilaçların farmakokinetik özelliklerini etkileyebilir ve bu nedenle klinik olarak ilgili ilaç/bitki-ilaç etkileşimlerini (DDI'ler veya HDI'ler) tetikleyebilir[1-4]. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) gibi düzenleyici kurumlar, onaydan önce temel insan DME'leri üzerinde geliştirilmekte olan ilaçların inhibisyon potansiyellerinin değerlendirilmesine ilişkin endüstri için kılavuzlar yayınlamıştır [5, 6]. İlaç metabolizması, faz I ve faz II reaksiyonlarına ayrılır. Faz I reaksiyonlarında, polar gruplar oksidasyon, indirgeme ve hidroliz yoluyla moleküllere verilir. Faz II reaksiyonlarında, faz I metabolitleri veya ana bileşiklerin kendileri, glukuronik asit, sülfat, glutatyon veya amino asitler dahil olmak üzere hidrofilik kısımlarla konjugasyon reaksiyonlarına girer. Faz I reaksiyonlarında yer alan bilinen tüm DME'ler arasında, sitokrom P450 enzimleri (CYP'ler) ilaç metabolizmasında çok önemli bir rol oynar, ardından ester veya amid bağları içeren klinik ilaçların yaklaşık yüzde 10'unun metabolizmasına katkıda bulunan esterazlar gelir. Geçtiğimiz on yılda, CYP'lerin aracılık ettiği DDI'lar veya HDI'ler birkaç incelemede iyi bir şekilde özetlenmiştir, ancak esterazların aracılık ettiği ilaç/bitki-ilaç etkileşimleri derinlemesine incelenmemiştir [5].

Esterazlar, bir katalitik üçlü içinde anahtar bir serin nükleofilini içeren korunmuş bir katalitik mekanizmayı paylaşan serin hidrolaz enzim ailesine aittir. Adlarından da anlaşılacağı gibi, esterazlar, ester/amid bağları ile çok sayıda bileşiğin karşılık gelen alkol ve karboksilik aside hidrolizini katalize eder ve böylece ksenobiyotik metabolizma, lipid homeostazı, kanser, diyabet gibi çok çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde çok önemli roller oynar. ve obezite [7,8]. Memelilerde, karboksilesterazlar (CE'ler), çeşitli endojen ve ksenobiyotik esterlerin hidrolizinde çok önemli bir rol oynayan metabolik organda (karaciğer, bağırsak ve böbrek gibi) en bol bulunan esterazlardır ve üzerinde kapsamlı olarak çalışılmıştır. son on yıl [9]. İnsan vücudunda, insan karboksilesteraz 1 (hCE1) ve insan karboksilesteraz 2(hCE2), ester ilaçları (oseltamivir, klopidogrel, irinotekan ve kapesitabin gibi) ve çevresel toksik maddeler dahil olmak üzere çeşitli ester ksenobiyotiklerin hidrolitik metabolizmasından sorumlu iki anahtar aracıdır. piretroidler gibi)[9, 10]. İnsan CE1 ve insan CE2, yüzde 47 amino asit dizisi özdeşliğini paylaşır, ancak bu iki enzim son derece farklı substrat dağılımı ve özgüllüğü sergiler. Genel olarak hCE1, insan hepatositlerinde ve adipositlerinde bol miktarda eksprese edilirken, karaciğerde daha az miktarda bulunur.böbrek, monositler,akciğer, bağırsak, testis, kalp ve makrofajlar. Aksine. hCE2 esas olarak ince bağırsakta ve kolonda eksprese edilir ve ayrıca böbrek, karaciğer, kalp, beyin ve testiste de saptanabilir. İnsan CEl ve CE2 ayrıca farklı substrat spesifiklikleri sergiler. Genel olarak hCEl, enalapril, oseltamivir, imidapril, klopidogrel, meperidin, D-luciferin metil ester ve yasadışı uyuşturucu eroin ve kokain gibi küçük bir alkolik grup ve büyük, hacimli bir asil grubu ile ester substratlarını hidrolize etmeyi tercih eder [9]. . Buna karşılık, CE2, irinotekan, prasugrel, kapesitabin, flutamid ve floresein diasetat gibi nispeten büyük bir alkol grubu ve küçük bir asil grubu ile esterleri hidrolize etmeyi tercih eder [8].

hCE'ler üzerindeki inhibisyon, hCE'lerin substrat ilaçlarının in vivo hidrolizini yavaşlatabilir ve böylece farmakolojik ve toksikolojik etkilerini modüle edebilir. Örneğin, çoğunluğu hepatik hCE1 tarafından inaktif bir metabolite hızla hidrolize edilebilen, en sık reçete edilen antiplatelet ajanlardan biri olan klopidogrel, yalnızca küçük bir kısmı 2-okso- oluşturmak üzere CYP'ler tarafından aktive edilebilir. klopidogrel, ardından aktif metabolite [11-14] dönüşüm. hCE1 inhibitörleri ile birlikte uygulama, klopidogrelin hidrolitik yolunu kısmen bloke edebilirken, aktif metabolitin CYP aracılı biyoaktivasyon yoluyla oluşum hızları artacaktır, bu da klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti artırabilir ve antitrombosit etkilerini artırabilir. Ayrıca, bir hCE2 substrat ilacı olan irinotekan, ince bağırsakta SN-38(irinotekanın hidrolitik metaboliti) aşırı üretimi nedeniyle ciddi gecikmiş ishali tetikleyebilir, güçlü hCE2 inhibitörleri ile birlikte uygulama CPT'yi iyileştirebilir{{11 }} hastalarda yaşamı tehdit eden diyare ile ilişkilendirildi ve böylece hastanın yaşam kalitesini iyileştirdi [15-18]. Bu amaç akılda tutularak, irinotekan kaynaklı toksisiteyi hafifletmek veya hCE2 substrat ilaçlarının yarı ömürlerini uzatmak için birçok hCE2 inhibitörü geliştirilmiştir.

CE'lerin hem insan sağlığı hem de ksenobiyotik metabolizmasındaki kilit rolleri, endojen metabolizmayı modüle etmek veya ester ilaçları uygulanan hastaların sonuçlarını iyileştirmek ve ayrıca DDI'lerin veya HDI'lerin potansiyel risklerinden kaçınmak için CE inhibitörlerinin keşfine büyük ilgi uyandırır. Geçtiğimiz on yılda, yüksek verimli taramayı ve CE modülatörlerinin karakterizasyonunu ve hCE'lerle ilişkili DDI'lar veya HDI'ler [19-22] üzerindeki araştırmaları güçlü bir şekilde kolaylaştıran izoforma özgü optik prob alt tabakalarından oluşan bir panel geliştirilmiştir. Bu yeni geliştirilen optik prob substratlarının yardımıyla, bitkisel ekstraktların ve bileşenlerinin hCE'ler üzerindeki inhibitör etkileri iyi araştırılmıştır [9]. Asya ülkelerinde kliniklerde çeşitli hastalıkların tedavisinde bitkisel ilaçların yaygın olarak kullanıldığı göz önüne alındığında, bitkisel ilaçlar ve klinik ilaçların birlikte kullanılmasından önce bitkisel yapıların hCE'ler ile metabolik etkileşimlerinin araştırılması gerekmektedir. Okuyucunun hCE'lerle ilişkili HDI'ler hakkındaki bilgisini geliştirmek amacıyla, hCE'lerin ilaç düzenlemesindeki rolleri, bitkisel ilaçların inhibitör etkileri, inhibisyon potansiyelleri ve bitkisel yapıların hCE'lere karşı etki mekanizması bu kitapta iyi bir şekilde özetlenmiştir. gözden geçirmek. Bu derlemede sunulan tüm bilgi ve bilgiler, bitkisel bileşenler ve hCE'ler arasındaki etkileşimlerin derinlemesine anlaşılmasının yanı sıra klinik klinisyenler için, hCE'lerle ilişkili ilaç toksisitesini hafifletmek veya klinik olarak ilgili durumların ortaya çıkmasını önlemek için bitkisel ilaçları makul şekilde kullanma konusunda çok yardımcı olacaktır. hCE'lerin aracılık ettiği İGE'ler.

İnsan CE'leri substrat ilaçları

İnsan CE'leri, çeşitli ester/amid içeren farmasötik ürünlerin hidrolizini verimli bir şekilde katalize eden serin hidrolaz süper ailesinden anahtar enzimlerdir [23-25]. hCE'lerin işlevinin ilacı etkileyebileceği yaygın olarak kabul edilmektedir.metabolizmave klinik sonuçlar. Bu derlemede, hCE1 ve hCE2'nin bilinen substrat ilaçlarını özetledik ve hCE'lerin işlevlerinin çağdaş farmakoterapiyle olan ilişkisini vurguladık [26, 27].

En önemli faz I ilaç metabolize edici enzimlerden biri olan hCE1, toksin detoksikasyonu ve ilaç metabolizmasında rol oynar (Tablo 1). Bir yandan hCE1, birçok ön ilacın (temokapril, oseltamivir, sakubitril vb.) metabolik aktivasyonuna aracılık eder. )[27. Öte yandan hCE1, bazı esterlenmiş ilaçların (klopidogrel, metilfenidat ve kokain vb.) metabolik inaktivasyonunu ve temizlenmesini destekler. Yakın tarihli bir araştırma, yeni bir umut verici antikanser sınıfının olduğunu bildirdi.

fosfo-steroid olmayan bileşikler,anti-iltihaplıilaçlar (fosfor-NSAID'ler) de hCEl tarafından inaktive edilir ve hCEl inhibitörleri bu fosfo-NSAID'lerin hem in vitro hem de in vivo etkinliğini artıracaktır. hCE2'ye gelince, örneğin CPT-11 ve LY2334737(Tablo 1)[28] gibi birkaç anti-tümör ön ilacının aktivasyonundan sorumlu olduğu bildirilmiştir. Aslında, ilaçlar, genetik faktörler ve hastalık durumu dahil olmak üzere birçok faktörün, hCE1 ve hCE2'nin hem ekspresyonunda hem de işlevinde bireylerde ve dokularda farklılıklara neden olabileceği ve ayrıca hCE'lerin substrat ilaçlarının klinik sonuçlarını etkileyebileceği bildirilmiştir [29].

Genetik faktör, CE'lerin substrat ilaçlarının klinik sonuçlarını etkileyen kapsamlı olarak çalışılan faktörlerden biriydi [44, 45]. Son on yılda, NCBI SNP veri tabanında çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rapor edilmiştir. Bilinen SNP'lerin alel ve haplotip frekansları, farklı etnik gruplar arasında önemli farklılıklar göstermiştir. Örneğin, D260fs ve G143E varyantları, Kafkas popülasyonlarında iki önemli fonksiyonel SNP iken, bu iki CES1 genetik polimorfizmi bir Kore popülasyonunda bulunmadı. Şimdiye kadar, CES1 ve CES2'nin çağdaş farmakoterapiye verilen yanıtlardaki bireysel farklılıkla ilişkili olabilen birçok fonksiyonel genetik varyantı rapor edilmiştir [10,46-49]. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe etmek için yaygın olarak kullanılan bir ön ilaçtır. Oral uygulamayı takiben, klopidogrelin yüzde 85'inden fazlası hCE1.Zhu ve ark. CES1 varyantları G143E ve D260fs'nin, klopidogrel metabolizmasını bozan hCE1 aktivitesini azalttığını bildirdi [46][10]. Aspirin, serebrovasküler ve kardiyovasküler olayların önlenmesinde sıklıkla kullanılan bir antiplatelet ajandır. Aspirin aynı zamanda aktif hidrolitik metabolitini oluşturmak için esas olarak gastrointestinal CE2 tarafından hidrolize edilen bir CEs substrat ilacıdır. Tang et al. CES2 varyantı A139T'nin insan CES2 aktivitesini azalttığını ve dolayısıyla aspirin hidrolizini azalttığını bildirdi [46]. İnsan CES2 genindeki SNP'ler ile CPT-11 hidrolizi arasındaki ilişki de bildirilmiştir [48,50]. Japon gönüllüler arasında, CES2 varyantları rs72547531 ve rs72547532, in vivo olarak azalmış insan CE2 aktivitesi ve azalmış CPT-11 hidroliz aktivitesi ile ilişkilendirildi. [48] ​​Ayrıca, hastalık durumu aynı zamanda CE'lerin ekspresyonunu veya işlevini ve ilaç yanıtını da etkileyebilir. Xu ve arkadaşları 18 tip tümör toplamış ve analiz etmiş, 2 tipin (safra kesesi tümörü ve lenfoma) hCE2'yi ifade etmediğini, 5 tipin zayıf hCE2'yi ifade ettiğini ve 11 tipin orta ila yüksek hCE2 seviyelerini ifade ettiğini bulmuştur. Ayrıca, CE2 proteini, sitozolde 15-katlık bir aralık ve mikrozom fraksiyonlarında 3-katlık bir aralıkla, karaciğer numuneleri arasında oldukça değişkendi. Daha önemlisi. karaciğer mikrozomal hCE2 protein ekspresyonu, irinotekan aktivasyonu ile SN-38 [51] arasında önemli ölçüde korele idi. LY2334737, klinik olarak etkili antikanser ajanı gemsitabin'in oral bir ön ilacıdır. LY2334737'nin gemsitabine hidrolizine hCE2 aracılık eder. Yakın tarihli bir çalışma, hücresel hCE2 ekspresyonunun ön ilaç duyarlılığı sağladığını göstermiştir [43]. Bu iki enzim, çeşitli endojen esterlerin ve ester içeren ilaçların hidrolizinde çok önemli roller oynadığından, insan CE'leri üzerindeki güçlü inhibisyon, CE'lerin substratlarının hidrolizini yavaşlatabilir, bu da onların farmakokinetik özelliklerini etkileyebilir ve böylece potansiyel ilaç/bitkiyi tetikleyebilir. -ilaç etkileşimleri.

CES aracılı bitki-ilaç etkileşimleri

Faz I ilaç metabolize edici enzimlerin önemli bir sınıfı olarak hCE'ler, toksin detoksikasyonu ve ilaç metabolizmasında kilit bir rol oynar. CE'lerin katalitik aktivitesinin, çok sayıda esterlenmiş ilacın etkinliğini ve klinik sonuçlarını etkilediği rapor edildiğinden, hCE'lerin bitki bileşenleri tarafından güçlü inhibisyonu, bitki-ilaç etkileşimlerine neden olabilir. Bu nedenle, CE'lere karşı güçlü inhibisyon sergileyen rapor edilen bitki özleri veya bitkisel maddeler aşağıdaki bölümde özetlenir ve tartışılır.

CEs inhibisyon aktivitesine sahip bitkisel özler

Bir dizi çalışma, bitki özlerinin hCE aktivitesi üzerindeki engelleyici etkilerini araştırmıştır. hCE'ler üzerinde engelleyici etkiler gösteren bitki özleri Tablo 2'de listelenmiştir. Beyaz Dut Kökü kabuğu (WMR), iltihaplanma, nefrit ve astım tedavisinde kullanılan yenilebilir bir Çin bitkisidir. WMR'den elde edilen etanolik özüt, hCE2 ve IC50 değeri 30.32 ug/mL【52】'ye karşı güçlü engelleyici etkiler gösterdi. Fructus Psoraleae'nin (FP) ham özü ayrıca hCE2- aracılı FD hidrolizine karşı önemli bir inhibitör etki gösterdi ve hCE2'nin katalitik aktivitesi 12 ug/mL'lik bir konsantrasyonda tamamen inhibe edilebilirken, FP'nin etanol özütü aynı dozda hCEI'ye karşı nispeten zayıf inhibitör etkiler göstermiştir. Sıcak su, aseton veya yüzde 56 etanol kullanılarak hazırlanan farklı Salvia miltiorrhiza ("Danshen") ekstraktlarının hCE2 üzerindeki önleyici etkileri. Tablo 2'de özetlendiği gibi, "Danshen" köklerinin organik çözücü özleri, 160 ng/ml [53] kadar düşük belirlenen IC50 değeri ile hCE2'ye karşı en güçlü inhibitörü sergilemiştir, bu da aseton veya etanolik "Danshen" içinde güçlü hCE2 inhibitörlerinin bulunduğunu düşündürmektedir. kök" özleri. "Danshen kökü" aseton özütünün, hCE2 ifade eden U373G hücrelerinin irinotekana duyarlılığını azaltma yeteneğine sahip olduğumuzu belirtmekte fayda var, bu da "Danshen kökünden" gelen hCE2 inhibitörlerinin hücre geçirgen olduğunu ve SN'yi modüle edebileceğini düşündürmektedir{{ 22}} in vivo üretim. Başka bir çalışma, St John's wort, karayılan otu ve zencefil kökü ekstresinin, irinotekanın CE aracılı biyotransformasyonunu potansiyel olarak engelleyebileceğini buldu. Tablo 2'de gösterildiği gibi,inhibisyonkabiliyetBu bitki özlerinden bazıları karayılan otu > Zencefil > Sarı kantaron [54] olarak sıralanmıştır. Ayrıca, Li ve arkadaşları sistematik olarak toplamış ve 100 bitki ekstraktının hCE2 üzerindeki inhibitör etkilerini bir prob substratı olarak FD kullanarak değerlendirmiştir (Tablo 3), bu da hCE'ler ile bitkisel oluşumlar hakkında daha fazla çalışma için önemli bilgiler sağlar.inhibisyonaktivite [55].

Bitkisel inhibisyon, insan CE'leri üzerinde oluşturur

Flavonoidler. Flavonoidler, sebze, meyve ve çay ve şarap gibi içeceklerde yaygın olarak bulunan ve farmakolojik özellikleri yerine getiren polifenolik bileşiklerdir. Son çalışmalar, 5,6-dihidroksiflavon, hispidulin, eupatilin, isorhamnetin ve apigenin 7-O-metil eter dahil olmak üzere bazı doğal flavonoidlerin hCE2'ye karşı güçlü inhibitörler olduğunu göstermiştir [56], nevadensin ise bol miktarda bulunur. Lysionotus pauciflorus Maxim.'den elde edilen doğal yapı, hCE1'in nispeten spesifik bir inhibitörüdür [57]. Sun ve arkadaşları, neobavaisoflavone, corylifolinin, Corey Olin, psoralen, corylin ve bavachinin dahil olmak üzere FP'nin ana bileşenlerinin doza bağlı bir şekilde hCE1 aktivitesine karşı güçlü inhibisyon gösterdiğini bulmuşlardır [58]. Li ve diğerleri, Fructus Psoraleae'deki majörlerin, neobavaiso flavone, bavachinin, kortizol A ve bakuchiol dahil olmak üzere izobavachalcone'un HLM'de hCE2-aracılı FD hidrolizini güçlü bir şekilde engelleyebileceğini bildirmiştir [55]. Hem Lineweaver-Burk hem de Dixon grafikleri, HLM'de hCE2'ye karşı bu beş doğal flavonoidin, HLM'de hCE2-aracılı FD hidrolizine karşı, K; değerleri sırasıyla 3,89 μM,1,64 μM,1,12μM,00,62μM ve 2,12 μM olarak değerlendirildi. Liu ve diğerleri, Beyaz Dut Kökü kabuğundaki ana flavonoidleri, hCE2 inhibisyon deneyleri ile birleştirilmiş kimyasal parmak izi analizini kullanarak, doğal olarak oluşan hCE2 inhibitörleri olduğunu belirlemiş ve karakterize etmiştir [52]. LC tutma süreleri, UV ve MS spektral verileri temelinde, Beyaz Dut Kökü kabuğundaki üç ana yapı, SD (sanggenone D), KG (kuwanon G) ve SC(sanggenone C) olarak verimli bir şekilde tanımlanır. HLM'de CE2'ye karşı SD, KG ve SC değerleri de sırasıyla 1.09 uM, 1.14uM ve 1.02 uM olarak değerlendirildi 52]. Bu bulgular, tıbbi kimyagerlerin daha güçlü ve oldukça seçici flavonoid tipi hCE2 inhibitörleri tasarlaması ve geliştirmesi için çok faydalıdır [64].

Triterpenoidler. Triterpenoidler, geniş dağılıma, yüksek kimyasal çeşitliliğe ve önemli farmakolojik özelliklere sahip çeşitli doğal ürünler grubudur. Zou ve arkadaşları bir dizi doğal triterpenoid topladılar veengelleyiciEtkileriD-lusiferin metil kullanan CE'lere karşı

(DME) ve ester 6,8-dikloro-9,9-dimetil-7-okso-7,9-dihidropiridin-2-il sırasıyla hCE1 ve hCE2 için spesifik optik substrat olarak benzoat (DDAB). Bu doğal triterpenoidlerin taranmasının ardından, oleanolik asit(OA) ve ursolik asidin (UA) hCE2 üzerinde zayıf inhibitör etkiler gösterirken hCEI üzerinde güçlü inhibitör etkileri olduğu bulundu [59]. On iki yeni ve on bilinen protostan triterpenoid, Alismaorientale rizomundan izole edilirken, bunlardan dördü (Alismanol B,25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) orta düzeyde inhibitör aktiviteler gösterdi ve hCE2 enzimlerine karşı seçiciydi, sırasıyla 8.68,4.72.4.58 ve 2.02 μM IC değerleri ile 【65】. Ayrıca, Alismanol F'nin hCE2-aracılı4-benzoil-N-butil-1,8-naftalimid (MPN) hidrolizine karşı inhibisyon kinetiği belirlendi ve K; değeri, karışık bir inhibisyon modeli kullanılarak 1,76 μM kadar düşük olarak belirlendi.

Birçok bitki özünde yağ asitleri bulunur. Son çalışmalar, THP1 monositleri/makrofajları ve hCE'leri kullanarak yağ asitleri tarafından hCE'lerin aktivitesinin inhibisyonunu bildirmiştir. Karga ve ark. doğal olarak oluşan yağ asitlerinin çoğunun, mikromolar aralıktaki IC50 değerleriyle hCE1'in hidrolitik aktivitelerini güçlü bir şekilde inhibe ettiğini ve doymamış yağ asitlerinin daha iyi görüntülendiğini buldu.engelleyiciEtkilerihCE1 üzerinde doymuş olanlardan daha fazla, ancak hCE2'ye karşı güçlü bir inhibisyon sergilemediler (Tablo 4). Test edilen bu yağ asitleri arasında 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eikosatetraenoik asit (arakidonik asit, C20:4 ω6) IC50 değeri 2 µM ile hCE1'e karşı en güçlü inhibitör etkileri göstermiştir [60].

Diğerleri Yukarıda belirtilen bileşiklerin yanı sıra, karboksilesteraz önleme kapasitesine sahip başka bileşikler de rapor edilmiştir. Wang et. Al, Euphorbia bracteolate köklerinden fenolik glikozitler ve monoterpenoidler elde etti, bunların tümü, en güçlü inhibitör scopoletin-7-O- -d-( 6'-galloil)-glukopiranozid (IC50 7.17 uM) [61]. Lithospermumerythrorhizon bitkisinden elde edilen doğal bir naftokinon bileşiği olan Shikonin, çeşitli farmakolojik aktiviteleri için yaygın olarak kullanılmaktadır. Yakın tarihli bir çalışma, FD ve NCEN substrat olarak kullanıldığında shikonin'in CE2'nin aktivitesini önemli ölçüde inhibe ettiğini göstermektedir [62]. Euphorbia ebracteolate köklerinin kimyasal bir araştırması, on sekiz diterpenoid ve glikozit tanımladı ve bunların çoğu, hCE2'ye karşı orta derecede inhibitör etkiler gösterdi [63]. Son araştırmalar, tanshinone IIA ve tanshinone I gibi bazı tanshinonların in vitro olarak hem hCE1 hem de hCE2'ye karşı güçlü hCE inhibitörleri olduğunu göstermiştir. Bu arada, bunların hCE2'nin hücre içi inhibisyonunu etkileme yetenekleri 4-metilumbelliferone asetat ({{20) kullanılarak test edildi. }}MUA) bir alt tabaka olarak. hCE2, tanshinone IIA ve tanshinone I eksprese eden hücrelerin kullanılmasıyla, SN-38 üretiminin azalması nedeniyle hücrelerin CPT-11'ye duyarlılığını azaltabileceği kanıtlanmıştır [53]. Son çalışmalar, tanshinone IIA, tanshinone I, dihidrotanshinone ve cryptotanshinone'un hepsinin hCE'lerin geri dönüşümsüz inhibisyonu olduğunu ve insan CE'lerini hem in vitro hem de hücre kültürü sistemlerinde inaktive edebildiğini ve esterlenmiş ilaç oseltamivirin metabolizmasını modüle edebildiğini göstermiştir [64].

Sonuç ve gelecek perspektifleri

Son on yılda, çeşitli endojen ve ksenobiyotik esterlerin hidrolizinde hCE'lerin kilit rolleri iyi araştırılmıştır. hCE'lerin hem endojen hem de ksenobiyotik metabolizmadaki kritik rolleri göz önüne alındığında, klinik ilaçların ve bitkisel ilaçların hCE'ler üzerindeki düzenleyici etkilerini değerlendirmek ve hCE'lerle ilişkili bitki-endobiyotik etkileşimlerinin veya ot-bitkilerin potansiyel yararlı veya istenmeyen etkilerini tahmin etmek gereklidir. ilaç etkileşimleri (HDI'ler). Son on yılda biyokimyacılar, pratik ve spesifik optiklerin geliştirilmesinde önemli bir atılım gerçekleştirdiler.

hCE1 modülatörlerinin (inhibitörler, inaktivatörler, simülatörler ve indükleyiciler gibi) yüksek verimli tarama ve karakterizasyonunu ve hCE'lerle ilişkili HDI'ler üzerinde daha fazla araştırmayı güçlü bir şekilde kolaylaştıran karmaşık biyolojik sistemlerde [66-69] hCE1 veya hCE2'yi algılamak için substratlar . Eldeki bu prob substratları ile doku preparasyonlarında veya canlı sistemlerde hCE'ler üzerinde bulunan bitkisel ekstraktların veya bitkilerin inhibisyon veya indüksiyon deneyleri daha uygun ve verimli bir şekilde gerçekleştirilebilir. Şimdiye kadar, hCEs inhibisyon aktivitesine sahip çeşitli bitki özleri ve bitkisel içerikler bulunmuştur. Bununla birlikte, hCE'lerin inhibisyonu ile ilgili önceki araştırmaların çoğu, karaciğer mikrozomlarında yapılmıştır ve rapor edilen tüm bitkisel yapıların hücre içi hCE'leri hedefleme kabiliyeti ve canlı sistemlerde hCE'lere karşı güçleri iyi araştırılmamıştır. Bu nedenle, canlı sistemlerde veya in vivo olarak hücre içi hCE'leri hedefleyen bitkisel yapıların inhibitör etkilerinin taranması ve karakterizasyonu için daha pratik yöntemlerin oluşturulması acilen gereklidir [70]. Güçlü hCE inhibisyon aktivitesine sahip bitki özleri için, bitkilerden elde edilen başlıca doğal inhibitörlerin daha fazla tanımlanması gereklidir. Bu durumlarda, kimyasal parmak izi analizi, floresan bazlı inhibisyon deneyleri ile birlikte kullanılmalıdır, böyle bir strateji, çeşitli bitkisel ilaçlarda doğal olarak oluşan hCE2 inhibitörlerini tanımlamak ve karakterize etmek için başarıyla kullanılmıştır [55]. Ayrıca, klinik olarak ilgili hCE'lerle ilişkili HDI'leri daha iyi tahmin etmek için, hem insanlar hem de hCE inhibitörleri hakkında güvenilir veriler kullanarak in vitro-in vivo ekstrapolasyon (IVIVE) yapmak, belirli hastaların fizyolojik parametreleri, farmakokinetik veriler ve insan dokularındaki ana hCE inhibitörlerinin inhibisyon sabitleri. Birlikte ele alındığında, mevcut veriler hCE'lerle ilişkili bitki-endobiyotik etkileşimleri veya bitki-ilaç etkileşimleri (HDI'ler) hakkında daha derinlemesine çalışmaları gerektirmektedir, örneğin hCE'lerin endojen metabolizmadaki biyolojik işlevleri, hCE'lerin insan hastalıklarıyla ilgisi, hCE inhibitörlerinin çeşitli türlerden memeli CE'leri üzerindeki tepkisinin yanı sıra hCE'ler ve bunların ligandları arasındaki etkileşimler. Tüm bu çalışmalar, hCE'lerle ilişkili İGE'ler ve olası sonuçlar hakkında daha ileri araştırmalar için çok yardımcı olacaktır.

Referanslar

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et al. Bitkisel bileşenlerin biyoaktivasyonu: karmaşık sistemde basit uyarılar.Uzman Opin.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et al. olumsuz. İlaç Reaksiyonları (ADR'ler), Kırılgan Yaşlı Ayaktan Hastalarda Hem İlaç-İlaç hem de İlaç-Hastalık Etkileşimleri ile İlişkilidir,J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL ve diğerleri.bitki-ilaç etkileşimleri -Bir literatür incelemesi, Drugs 2005;65:1239-1282.

4. İzzo AA. Bitki-ilaç etkileşimleri: klinik kanıtlara genel bir bakış, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. Taze İnsan Hepatositlerinde Cyp450 Enzim İndüksiyonunun Değerlendirilmesi: Fda ve Ema Ddi Yönergelerinin Karşılaştırılması İlaç Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, ve diğerleri. İn vitro ve in vivo verilerden auriscope ADME/DDI (R) bilgi tabanını kullanarak inhibisyona dayalı ilaç-ilaç etkileşimlerinin tahmini. FDA tarafından önerilen in vivo prob substratları ile ilgili vaka çalışması, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et al. Aberran lipid metabolizması, obezitede karaciğer endoplazmik retikulum stresine neden olan kalsiyum homeostazını bozar, Nature 2011;473:528-531.

8. Dominguez E.Galmozzi A, Chang JW, et al. Entegre fenotipik ve aktiviteye dayalı profil oluşturma, Ces3'ü obezite ve diyabetle ilişkilendirir, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et al. İnsan karboksilesterazları: kapsamlı bir inceleme. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Klopidogrel Metabolizması ve Aktivasyonunun Belirleyicisi Olarak Karboksilesteraz I, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013;344:665-672.

11. Neuvonen M,Tarkiainen EK, Tornio A,etal.Genetik Varyantların Karboksilesteraz 1 Gen Ekspresyonu ve Klopidogrel Farmakokinetiği ve Antiplatelet Etkileri Üzerindeki Etkileri, Temel Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H,Lu J, Xu YT, et al.Klopidogrel ve Sülfonilüre Antidiyabetik Ajanlar Arasındaki Metabolik Etkileşim Potansiyeli: Klopidogrel Biyoaktivasyonu Üzerindeki Etkiler, Farmakoloji 2016;97:{3}}.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Sağlıklı Çinli gönüllülerde klopidogrel farmakokinetiği Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J. Klopidogrel Biyoaktivasyonunda CYP3A4/5'in Önemli Katılımının ve Mekanistik Rolünün Belirlenmesi.Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15.Lokiec F, Kanal P, MathieuBoue A, et al. Kanser hastalarında kan, safra ve idrarda CPT-11 metabolizması,Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et al. Karboksilesterazın-2 aşırı ekspresyonu, topoizomeraz I inhibitörü irinotekanın (CPT11) etkinliğinin artmasıyla sonuçlanır. multipl miyelom için, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Garip M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. CPT ile enzim/ön ilaç tedavisi için geliştirilmiş bir insan karboksilesterazı-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et al. İnsan kolorektal tümörlerinde irinotekanın (CPT-11) karboksilesteraz ve beta-glukuronidaz tarafından in vitro metabolizması.,J Clin Oncol 2005;23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et al. Karmaşık biyolojik numunelerde insan karboksilesteraz 1'in yüksek düzeyde seçici ve hassas tespiti için bir biyolüminesans sensör, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et al. İnsan karboksilesteraz 2 ve biyomedikal uygulamalarının tespiti için oldukça seçici bir uzun dalga boylu floresan prob, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. İnsan karboksilesteraz 2 ve biyolojik uygulamalarının tespiti için oldukça seçici bir floresan ESIPT probu, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Canlı Hücreler ve Dokularda Karboksilesteraz 2'nin Görüntülenmesi için İki Fototon Orantılı Floresan Probu, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Bir tavşanın ve bir insan karboksilesterazının hücresel lokalizasyon alanları: Tavşan enziminin irinotekan (CPT-11) metabolizması üzerindeki etkisi, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. İnsan Karboksilesterazları: CES1, CES2 ve CES3 Üzerine Bir Güncelleme, Protein Peptid Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Karboksilesterazların yapısı, işlevi ve düzenlenmesi, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Karga JA. İnsan Karboksilesterazları ve bunların ksenobiyotik ve endobiyotik metabolizmadaki rolleri, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Ön ilaçların metabolik aktivasyonunda yer alan karboksilesteraz izozimlerinin yapısı ve katalitik özellikleri, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. Ön İlaçların Oral Emiliminde Bağırsak Karboksilesterazın Rolü, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Ksenobiyotikler ve Endobiyotiklerin Karboksilesterazlar Üzerindeki Düzenlemeleri: Kapsamlı Bir İnceleme, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörlerine Odaklı İnsan Karboksilesterazı ile In Vitro İlaç Metabolizması 1, İlaç Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et al. İnsan Karboksilesterazının Allosterik Kinetiği 1: Tür Farklılıkları ve Bireyler Arası Değişkenlik, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. Sakubitril, karaciğerde karboksilesteraz 1 (CES1) tarafından seçici olarak aktive edilir ve aktivasyon, CES1 genetik varyasyonundan etkilenir, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Metilfenidat, insan karboksilesterazı CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. Kompleks biyolojik numunelerde insan karboksilesteraz 1 aktivitesini ölçmek için oldukça seçici bir markör reaksiyonu, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. Prilokain ve Lidokainin İndüklediği Methemoglobinemiye İnsan Karboksilesteraz-, CYP2E1- ve CYP3A4-Aracılı Metabolik Aktivasyon, İlaç Metabolizması ve Disposition 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Alkolün İnsan Karboksilesteraz İlaç Metabolizması Üzerindeki Etkileri, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. Meperidinin insan karaciğer karboksilesteraz hCE ile bağlanması ve hidrolizi-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et al. Kapesitabinin insan karboksilesterazları tarafından 5'-deoksi-5-florositidine hidrolizi ve loperamid ile inhibisyon, The Journal of Pharmacology and deneysel terapötikler 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Kokain ve eroinin karboksilesteraz aracılı hidrolizinin biyokimyasal ve moleküler analizi, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Yeni bir tienopiridin ön ilacı olan prasugrel'in insan karboksilesterazları 1 ve 2 tarafından biyotransformasyonu, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. Antidiyabetik ve Antihiperlipidemik İlaçların İnsan Karboksilesteraz Aktiviteleri, İlaç Metabolizması ve Dispozisyonu Üzerine İnhibitör Etkilerinin In Vitro Değerlendirilmesi 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. İnsan Arylasetamid Deasetilaz Flutamid Hidrolizi, İlaç Metabolizması ve Dispozisyonunda Temel Bir Enzimdir 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. İnsan Karboksilesteraz-2 Gemsitabin Ön İlaçını (LY2334737) Hidrolize Eder ve Kanser Hücrelerine Ön İlaç Duyarlılığı Sağlar, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Japon kanser hastalarında karboksilesteraz 1A genotiplerinin irinotekan farmakokinetiği ile ilişkisi, İngiliz klinik farmakoloji dergisi 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. Karboksilesteraz1A2 (CES1A2) genindeki fonksiyonel polimorfizmler, spesifik protein 1 (Sp1) bağlanma bölgelerini içerir, Biyokimyasal ve biyofiziksel araştırma iletişimleri 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et al. Antiplatelet ajanlar aspirin ve klopidogrel, farklı karboksilesterazlar tarafından hidrolize edilir ve klopidogrel, etil alkol varlığında transesterifikasyondur, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Oseltamivir Aktivasyonunun Cinsiyet ve Karboksilesteraz 1 Genetik Polimorfizmleri ile İlişkisi, Temel

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Karboksilesteraz 2'yi (HCE-2) kodlayan CES2 geninde doğal olarak oluşan üç tek nükleotid polimorfizminin fonksiyonel karakterizasyonu, Drug Metabolism and Disposition 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Japon kanser hastalarında karboksilesteraz 1A genotiplerinin irinotekan farmakokinetiği ile ilişkisi, İngiliz klinik farmakoloji dergisi 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. DEHB'de karboksilesteraz 1 gen polimorfizmi ve metilfenidat yanıtı, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et al. İnsan karboksilesteraz 2, yaygın olarak tümör dokusunda eksprese edilir ve irinotekanın aktivasyonu ile ilişkilidir, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. Beyaz Dut Kökü kabuğunda insan karboksilesteraz 2'ye karşı doğal olarak oluşan inhibitörlerin tanımlanması ve karakterizasyonu, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Salvia miltiorrhiza'dan ("Danshen") Tanshinones tarafından Esterifiye İlaç Metabolizmasının Modülasyonu, Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. Bitkisel takviyelerin kemoterapötik ajanların biyoaktivasyonu üzerindeki etkileri, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et al. Fructus Psoraleae, insan karboksilesteraz 2'ye karşı güçlü inhibitör etkileri olan doğal bileşikler içerir, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et al. İnsan karboksilesteraz 2'ye karşı inhibitör olarak flavonoidlerin karakterizasyonu ve yapı-aktivite ilişkisi çalışmaları, Bioorganic Chemistry 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et al. Nevadensin, insan karboksilesteraz 1'in doğal olarak oluşan seçici bir inhibitörüdür, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et al. Fructus psoraleae'nin bileşenlerinin insan karboksilesteraz 1'e (hCES1) karşı inhibisyon davranışı, Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, et al. Benzotriazol UV stabilizatörlerinin insan serum albümini ile etkileşimleri: Biyosensörler, spektroskopiler ve moleküler dinamik simülasyonları ile ortaya çıkan atomik görüşler, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S, et al. THP1 monositleri/makrofajları ve rekombinant insan karboksilesteraz 1'in karboksilesteraz aktivitesinin oksisteroller ve yağ asitleri tarafından inhibisyonu, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et al. Euphorbia ebracteolate köklerinden elde edilen fenolik glikozitler ve monoterpenoidler ve biyoaktiviteleri, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. İkili ön ilaç-enzim antitümör tedavisi için bir etoposid ön ilacının geliştirilmesi, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Euphorbia ebracteolate köklerinden elde edilen diterpenoidler ve insan karboksilesteraz 2, Phytochemistry 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et al. Salvia miltiorrhiza'dan ("Danshen") İzole Edilen Tanshinone Anhidritler Tarafından İnsan Karboksilesterazlarının Geri Dönüşümsüz İnhibisyonu, J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Alisma Orientale'nin Köksapından Protostan Triterpenoidler İnsan Karboksilesteraz 2, Doğal Ürünler Dergisi 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et al. İnsan karboksilesterazlarına karşı doğal inhibitörlerin keşfinde son ilerleme. Fitoterapia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et al. Karboksilesteraz inhibitörleri: bir güncelleme, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. Çeşitli türlerden karaciğer mikrozomlarında DDAO benzoatın karşılaştırmalı metabolizması. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Karboksilesteraz 2 ve canlı hücrelerde ve hayvanlarda biyogörüntüleme uygulamaları için oldukça seçici bir yakın kızılötesi floresan probu. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et al. Piretroidlerin insan karboksilesterazlarına karşı önleyici etkilerinin değerlendirilmesi. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.