Çoklu Kronik Hastalıklarda Yüksek Beden Kitle İndeksinin Nedensel Rolü: Mendel Randomizasyon Çalışmalarının Sistematik Bir İncelemesi ve Meta-analizi
Mar 29, 2022
Susanna C.Larsson1,2*ve Stephen Burgess3,4
Arka fon:Obezite, gözlemsel çalışmalarda çok sayıda hastalıkla ilişkilendirilen dünya çapında bir salgındır. Bu çalışmanın amacı, vücut kitle indeksi (BMI) ve kronik hastalıklar arasındaki ilişkiye dair Mendel randomizasyon (MR) çalışmalarından elde edilen kanıtları özetlemektir.
Yöntemler:PubMed ve Embase, diyabetes mellitus dahil olmak üzere majör kronik hastalıklarla ilgili olarak yetişkin BMI üzerine MR çalışmaları için araştırıldı; dolaşım, solunum, sindirim, kas-iskelet sistemi ve sinir sistemi hastalıkları; ve neoplazmalar. Yayınlanmış MR çalışmalarından elde edilen sonuçlar ve FinnGen konsorsiyumundan (n=218,792 kişi) alınan özet düzeyinde genetik verilere dayalı de novo analizler kullanılarak her hastalık için bir meta-analiz gerçekleştirilmiştir.
Sonuçlar:FinnGen konsorsiyumunun yayınlanmış MR çalışmalarından ve de novo analizlerinden elde edilen sonuçların bir meta-analizinde, genetik olarak tahmin edilen daha yüksek BMI, artan tip 2 diyabetes mellitus, 14 dolaşım hastalığı sonucu, astım, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, beş sindirim sistemi riski ile ilişkilendirildi. hastalıkları, üç kas-iskelet sistemi hastalığı ve multipl sklerozun yanı sıra sindirim sistemi (altı kanser bölgesi), rahim, böbrek ve mesane kanserleri. Buna karşılık, genetik olarak tahmin edilen daha yüksek yetişkin BMI, Dupuytren hastalığı, osteoporoz ve meme, prostat ve melanom dışı kanser riskinin azalmasıyla ilişkiliydi ve Alzheimer hastalığı, amyotrofik lateral skleroz veya Parkinson hastalığı ile ilişkili değildi.
Sonuçlar: MR çalışmalarından elde edilen kanıtların toplamı, birçok kronik hastalıkta aşırı yağlanmanın nedensel rolünü desteklemektedir. Bu nedenle, aşırı kilo ve obezite prevalansını azaltmak için devam eden çabalar önemli bir halk sağlığı hedefidir.
Anahtar Kelimeler:Vücut kitle indeksi, Kanser, Kardiyovasküler hastalık, Kronik hastalıklar, Obezite
İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
cistanche bienfaitsönleyebilirkronik hastalıklarveazaltmakobezite
Arka fon
Obezite, birden fazla hastalık riskinin artmasıyla ilişkilendirilen dünya çapında bir salgındır.kronik hastalıklargeleneksel gözlemsel çalışmalarda [1-6]. Bu gözlemsel bulgular [1-6], obezitenin hastalık riski üzerindeki nedensel etkisini veya kötü beslenme ve fiziksel hareketsizlik gibi diğer risk faktörlerinden kaynaklanan karışıklığı temsil edebilir. Son yıllarda, kronik hastalıklarla ilgili olarak, çoğunlukla vücut kitle indeksi (BMI) ile tanımlanan adipozite ile ilgili artan sayıda Mendel randomizasyon (MR) çalışması yayınlanmıştır [7-53]. MR, maruziyetin hastalık riski ile nedensel bir ilişkisi olup olmadığını test etmek için maruziyet için vekil belirteçler olarak maruziyet üzerinde güçlü bir etkisi olan (örneğin BMI) genetik varyantları kullanan araçsal bir değişken analizidir [54]. Geleneksel gözlemsel çalışmalarla karşılaştırıldığında, MR çalışmaları, ebeveynlerden torunlara aktarıldığında genler rastgele sıralandığından, kafa karışıklığına daha az duyarlıdır [54]. Ek olarak, genler sabit olduğu ve hastalık gelişimi tarafından değiştirilmediği için MR çalışmaları ters nedensellik tarafından önyargılı değildir.
Bu çalışmanın amacı, vücutta aşırı yağlanmanın nedensel rolünü belirlemek için MR çalışmalarının sistematik bir incelemesini ve meta-analizini yapmaktı.kronik hastalıklar. Meta-analizler, yayınlanmış MR çalışmalarından elde edilen sonuçlar kullanılarak gerçekleştirildi ve aşağıdakilerden elde edilen sonuçlarla tamamlandı.
FinnGen konsorsiyumundaki ilgili hastalık sonuçlarının novo MR analizleri.
yöntemler
Literatür arama ve dahil etme kriterleri
PubMed ve Embase veritabanlarında "(Mendelian randomizasyonu) VE (vücut kitle indeksi VEYA aşırı kilo VEYA obezite veya adipozite)" sorgusu kullanılarak 3 Ekim 2021'de bir arama yapıldı. Bir MR analizinden elde edilen tahminleri bildiren orijinal makaleler dahil edilmeye uygundu bir veya daha fazlasına göre genetik olarak tahmin edilen yetişkinlik BMI'sininkronik hastalıklaraşağıdaki hastalık gruplarında: diabetes mellitus (tip 1 veya tip 2); dolaşım, solunum, sindirim, kas-iskelet sistemi veya sinir sistemi hastalığı; veya bölgeye özgü kanser. Aynı sonuç ve çalışma popülasyonu üzerinde birden fazla çalışma yayınlandığında, en fazla vaka sayısına veya en fazla sayıda genetik varyanta (örnek boyutu aynıysa) dayanan çalışma dahil edildi. Vaka sayısına göre herhangi bir kısıtlama getirilmemiştir.
Veri çıkarma ve kalite değerlendirmesi
Veriler bir yazar (SCL) tarafından çıkarılmış ve önceden tanımlanmış tablolara girilmiş ve başka bir yazar (SB) tarafından bağımsız olarak gözden geçirilmiştir. Her bir MR çalışmasından şu bilgiler çıkarılmıştır: ilk yazarın soyadı ve yayın yılı; analizde araç değişkenler olarak kullanılan tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) sayısı, SNP'lerin kaynağı ve maruz kalma birimi; SNP-sonuç ilişkisi tahminlerinin elde edildiği konsorsiyum, çalışma veya çalışmalar; vaka ve vaka olmayanların sayısı veya toplam katılımcı sayısı; çalışma popülasyonunun ataları; ve birincil analizden BMI-sonuç ilişkisi için yüzde 95 güven aralığı (CI) ile bağıl risk tahmini (genel olarak olasılık oranı [OR]). Çalışma kalitesi, Mendel Randomizasyon Çalışmalarının Raporlanmasının Güçlendirilmesi (STROBE-MR) Kılavuzlarının [55, 56] değiştirilmiş bir versiyonu benimsenerek değerlendirildi.
istatistiksel analiz
Çoğu çalışmada, göreceli risk tahmini, genetik olarak tahmin edilen BMI'deki 1 standart sapma (SD; ~4.8 kg/m2) başına ifade edilmiştir. Başka bir birim (örn., 1 kg/m2) kullanan çalışmalar için tahmin, BMI'de 1 SD artışa yeniden ölçeklendirildi. Yayınlanmış MR çalışmalarının sonuçları ve FinnGen konsorsiyumunun R5 sürümünden (n {{10}},792 kişi) özet düzeyinde genetik verilerin de novo MR analizleri kullanılarak her sonuç için meta-analiz yapıldı. 57]. Finn-Gen verilerinin de novo MR analizleri için, Antropometrik Özelliklerin Genetik Araştırması Konsorsiyumu'nun genom çapında bir ilişki meta-analizinde P < 5="" ×="" 10−8'de="" bmi="" ile="" ilişkili="" bağımsız="" snp'ler="" (düşük="" bağlantı="" dengesizliği="" r2="">< 0,001)="" ve="" uk="" biobank="" (n="806,810" kişi)="" [58]="" yakın="" zamanda="" yapılan="" bir="" mr="" çalışmasından="" elde="" edilmiştir="" [49].="" bmi="" ile="" ilişkili="" tüm="" snp'ler,="" finlandiya'daki="" sonuç="" verileriyle="" uyumlu="" hale="">
Gen, her bir SNP'nin BMI üzerindeki etki tahminlerinin ve sonucun aynı etki aleline karşılık gelmesini sağlamak için. FinnGen veri tabanında bulunmayan aort kapak stenozu ve osteoartrit dışındaki tüm ilgili hastalıklar için FinnGen verilerinin analizleri yapıldı.
BMI'nin farklı kökenlere sahip popülasyonlarda hastalık riski ile potansiyel farklı ilişkileri göz önüne alındığında, Avrupa popülasyonlarına dayalı verilerle sınırlı duyarlılık analizleri yapılmıştır. Aynı hastalıkla ilgili birden fazla çalışmadan elde edilen veri eksikliğinden dolayı, Avrupalı olmayan popülasyonlardaki sonuçların meta-analizleri mümkün olmadı. Çalışmalar arasındaki heterojenlik, I2 istatistiği [59] kullanılarak ölçülmüştür. değerler<25%, 25–75%,="" and="">Yüzde 75'i düşük, orta ve yüksek heterojenlik olarak kabul edildi. Tüm istatistiksel analizler, sağlam ve meta komutlar kullanılarak Stata'da (Stata- Corp, College Station, TX, ABD) yapıldı.
cistanche böbrek fonksiyonunu koruyabilir
Sonuçlar
Literatür araştırması ve çalışma seçimi
PubMed ve Embase araştırması, 116 makalenin bir veya daha fazla ilgili hastalık sonucuyla ilgili bir BMI MR çalışmasından elde edilen sonuçları bildirdiği 1469 benzersiz sonuçla sonuçlandı. Çalışma seçimine genel bir bakış Şekil 1'de sunulmaktadır.
Çalışma kalitesi ve açıklaması
Çalışma kalitesinin değerlendirilmesinden elde edilen sonuçlar Ek dosya 1: Tablo S1'de verilmiştir. Tüm çalışmalar başlıkta ve/veya özette Mendel rastgeleleştirmesini belirtmiş, çalışma ve amaç için bir gerekçe sunmuş ve kullanılan veri kaynakları hakkında bilgi sağlamıştır. İki çalışmada, hastalık sonucu/sonuçları için vaka ve vaka olmayanların sayısı hakkında bilgi bulunamadı [25, 29, 30]. Çoğu çalışma, UK Biobank [58, 60, 61] ile veya onsuz Antropometrik Özelliklerin Genetik Araştırması konsorsiyumuna dayanan genom çapında bir ilişki çalışmasından BMI için genetik araçlar elde etti ve araç değişkenler olarak 14 ila birkaç yüz SNP kullandı.
Kalan çalışmalar, ilgili obezite lokuslarında (örn., FTO) bir ila birkaç seçilmiş SNP kullanmıştır. En son MR çalışmaları, BMI için araç değişkenler olarak bağımsız SNP'leri seçmek için katı bir bağlantı dengesizliği kesmesi (R2 < 0.001)="" kullanmıştır,="" ancak="" bazı="" çalışmalar="" genom="" çapında="" ilişkilendirme="" çalışmasında="" tanımlanan="" tüm="" koşullu="" bağımsız="" snp'leri="" seçmiştir.="" mr="" çalışmalarının="" çoğu,="" bir="" veya="" birkaç="" çalışmadan="" (örneğin,="" danimarka,="" isveç="" ve="" çin="" kohortları),="" büyük="" ölçekli="" bir="" genetik="" konsorsiyumdan="" veya="" birleşik="" krallık="" biobank'tan="" elde="" edilen="" sonuç="" verilerine="" dayanmaktadır.="" birkaç="" sonuç="" için,="" aynı="" kaynak="" popülasyondan="" (örneğin,="" aynı="" konsorsiyum="" veya="" uk="" biobank)="" elde="" edilen="" sonuç="" verilerine="" dayalı="" olarak="" iki="" veya="" daha="" fazla="" çalışma="" yayınlandı.="" iki="" örnekli="" bir="" mr="" çalışması,="" birincil="" analiz="" için="" kullanılan="" istatistiksel="" yöntemi="" göstermedi="" [14]="" ve="" sekiz="" çalışma,="" sağlam="" mr="" yöntemlerine="" (örneğin,="" ağırlıklı="" medyan="" ve="" mr-egger="" regresyonu)="" dayalı="" duyarlılık="" analizlerinin="" sonuçlarını="" bildirdi="" [9,="" 11="" ,="" 17,="" 24,="" 25,="" 35,="" 40,="">
Her hastalık kategorisi için bağımsız çalışma örneklerine dayalı MR çalışmalarının sayısı, diabetes mellitus için iki [7, 8], dolaşım sistemi hastalıkları için 13, solunum yolu hastalıkları için üç [8, 22, 23], altı sindirim sistemi hastalıkları [24-29], beşi kas-iskelet sistemi hastalıkları [30-34] artı FinnGen konsorsiyumu (osteoporoz için), beşi sinir sistemi hastalıkları [35-39] ve 14'ü neoplazmalar için [40-53]. Seçilen çalışmalar arasında, altı çalışma Doğu-Asyalı (Çinli [11, 25, 42] ve Japon [48, 50]) veya Şilili [53] bireyleri içerirken, geri kalan çalışmalar Avrupa kökenli veya karma (trans-soy) bireyleri içeriyordu. ) popülasyonları. Meta-analizlere dahil edilen yayınlanmış MR çalışmalarının ayrıntıları ve sonuçları ile FinnGen verilerinin de novo MR analizlerinden elde edilen sonuçlar Ek dosya 1: Tablo S2'de verilmiştir.
Şeker hastalığı
Genetik olarak tahmin edilen daha yüksek BMI, UK Biobank'ta artan tip 1 diabetes mellitus riski ile ilişkiliydi, ancak FinnGen konsorsiyumunda değil, çalışmalar arasında yüksek heterojenlik vardı (Ek dosya 1: Tablo S2). Öte yandan, genetik olarak tahmin edilen yetişkinlik BMI ile tip 2 diyabet arasında, birleşik OR'si 2.03 (yüzde 95 CI 1.88–2.19) ile tutarlı bir ilişki vardı (Ek dosya 1: Tablo S2).
Dolaşım sistemi hastalıkları
Genetik olarak tahmin edilen daha yüksek BMI, dolaşım sisteminin incelenen 14 hastalığının tümü için artan risk ile ilişkilendirildi (Şekil 2, Ek dosya 1: Tablo S2). En güçlü ilişkiler aort kapak darlığı (OR 2,02, yüzde 95 GA 1,46-2,79), ardından kalp yetmezliği (OR 1,69, yüzde 95 GA 1,57- 1,82) ve hipertansiyon (OR 1,68, yüzde 95 GA 1,59-1,78) içindi. OR'ler iskemik inme için 1.16'dan (yüzde 95 GA 1.10–1.23) intraserebral kanama için 1.21'e (yüzde 95 GA 1.02– 1.44) kadar değişen OR'ler ile tüm inme tipleri için daha zayıftı. Çin popülasyonuna dayalı çalışmanın hariç tutulması, periferik arter hastalığı sonuçları üzerinde küçük bir etkiye sahipti (OR 1.65, yüzde 95 CI 1.55-1.75). Çalışmalar arasında yüksek heterojenlik sadece aort kapak stenozu, atriyal fibrilasyon ve hipertansiyon analizlerinde gözlendi, ancak bu, çalışmalardan birinde ilişki eksikliğinden ziyade farklı büyüklükteki pozitif ilişkilerden kaynaklanıyordu (Ek dosya 1: Tablo S2) .
Solunum sistemi hastalıkları
Solunum sistemi hastalıklarıyla ilgili MR çalışmaları azdı ve sonuçlar sadece astım vekronikobstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) mortalitesi (Ek dosya 1: Tablo S2). Mevcut bağımsız çalışma örneklerinin bir meta-analizinde, OR astım için 1.36 (yüzde 95 GA 1.29–1.43) ve KOAH için 1.65 (yüzde 95 GA 1.47–1.85) idi ve çalışmalar arasında heterojenlik yoktu.
böbrek fonksiyonlarını ve erkek cinsel fonksiyonunu geliştirin
Sindirim sistemi hastalıkları
Genetik olarak öngörülen daha yüksek BMI, artmış divertiküler hastalık, safra taşı hastalığı, gastroözofageal reflü hastalığı, Crohn hastalığı ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı riski ile ilişkiliydi, ancak daha düşük ülseratif kolit riski ile ilişkiliydi (Şekil 3, Ek dosya 1: Tablo S2) . En güçlü ilişki alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı içindi (OR 1.81, yüzde 95 GA 1.22-2.69). Çin popülasyonuna dayalı çalışma çıkarıldıktan sonra safra taşı hastalığı sonuçları esasen değişmeden kaldı (Ek dosya 1: Tablo S2). Çalışmalar arasında orta derecede heterojenlik sadece gastroözofageal reflü hastalığının analizinde gözlendi.
Kas-iskelet sistemi hastalıkları
Dupuytren hastalığı, gut, osteoartrit ve romatoid artrit için BMI ve kas-iskelet sistemi hastalıklarının yayınlanmış MR çalışmaları mevcuttu (Ek dosya 1: Tablo S2). Genetik olarak tahmin edilen daha yüksek BMI, Dupuytren hastalığı riskinin azalmasıyla, ancak diğer üç kas-iskelet sistemi hastalığı riskinin artmasıyla ilişkilendirildi. Kombine ameliyathaneler Dupuytren hastalığı için 0.77 (yüzde 95 GA 0.69–0.87), 1.92 (yüzde 95 GA 1.60– 2.3{{) idi. 34}}) gut için, 1.55 (yüzde 95 GA 1.43–1.69) osteoartrit için ve 1.27 (yüzde 95 GA 1.17–1.39) romatoid artrit için. Dupuytren hastalığı üzerine yapılan çalışmalar arasında yüksek heterojenlik ve gut ve romatoid artrit üzerine yapılan çalışmalar arasında orta düzeyde heterojenlik vardı. FinnGen konsorsiyumunda osteoporozun MR analizi, genetik olarak tahmin edilen BMI'de 1 SD artış başına 0.81 (yüzde 95 CI 0.65-0.99) bir OR gösterdi (Ek dosya 1: Tablo S2).
Sinir sistemi hastalıkları
Genetik olarak tahmin edilen BMI, multipl skleroz ile ilişkiliydi (OR 1.26, yüzde 95 CI 1.14–1.39) ancak Alzheimer hastalığı veya amyotrofik lateral skleroz ile ilişkili değildi (Ek dosya 1: Tablo S2). FinnGen konsorsiyumunda bulunan genetik olarak tahmin edilen VKİ ile Parkinson hastalığının ters ilişkisi ile Parkinson hastalığı tahminleri arasında heterojenlik vardı (OR 0.76, yüzde 95 GA 0.60) –0.96) ancak Parkinson hastalığı genom çapında ilişkilendirme çalışmasında değil (VEYA {{20}}.96, yüzde 95 GA 0.83– 1.12). Parkinson hastalığının kombine OR'si 0.90'dı (yüzde 95 GA 0.79–1.02).
neoplazmalar
Meta-analiz sonuçları, genetik olarak tahmin edilen VKİ'nin, sindirim sistemi kanserleri (yani, yemek borusu, mide, kolorektal, pankreas, karaciğer ve safra kesesi/safra yolu kanseri), rahim (endometriyal ve rahim ağzı kanseri) riskinde artış ile ilişkili olduğunu göstermiştir. yumurtalık,böbrek, ve mesane, ancak meme, prostat ve melanom dışı cilt kanseri riski azalmıştır (Şekil 4). Diğer kanserlerle tutarlı ve genel bir ilişki yoktu
(Şekil 3, Ek dosya 1: Tablo S2). Çalışma popülasyonları Avrupa kökenli bireylerle sınırlandırıldığında yumurtalık kanseri dışında sonuçlar kaldı, ancak ilişkinin büyüklüğü kolorektal kanser için zayıfladı ve mide, endometriyal ve rahim ağzı kanseri için daha güçlü hale geldi (Ek dosya 1: Tablo S2).
Tartışma
56 ile ilgili olarak genetik olarak tahmin edilen BMI'nin MR çalışmalarının bu çağdaş meta-analizikronik hastalıklarTip 2 diyabetes mellitus, dolaşım sistemi hastalıkları, astım, artmış risk ile aşırı yağlanmanın nedensel ilişkilerini destekleyen kanıtlar sağlar.kronikobstrüktif akciğer hastalığı, beş sindirim sistemi hastalığı, üç kas-iskelet sistemi hastalığı, multipl skleroz ve sindirim sistemi (altı kanser bölgesi), rahim, böbrek ve mesane kanserleri. Buna karşılık, MR kanıtları, yüksek BMI'nin meme, prostat ve melanom dışı cilt kanseri, Dupuytren hastalığı ve osteoporoz riskinde azalma ile ilişkili olduğunu ve muhtemelen Alzheimer hastalığı, amyotrofik lateral skleroz veya Parkinson hastalığı.
MR çalışmalarının bu meta-analizi, genetik olarak tahmin edilen daha yüksek BMI ve artan tip 2 diabetes mellitus ve kardiyovasküler hastalık riski arasında tutarlı ilişkiler buldu. Bununla birlikte, tip 1 diabetes mellitus ile ilgili olarak yetişkinlik BMI için çelişkili sonuçlar bulundu. Tutarsız sonuçlar, Birleşik Krallık Biobank ve FinnGen popülasyonlarında tip 1 diyabetin başlangıcındaki farklı yaşlarla veya çocukluk VKİ'sinden ziyade yetişkinlik BKİ'si için genetik araçların kullanılmasıyla ilgili olabilir. Genetik olarak tahmin edilen çocukluk BMI'sinin bir MR çalışması, çocuklukta başlangıçlı ile pozitif bir ilişki gösterdi (<17 years)="" type="" 1="" diabetes="" mellitus="" (or="" 1.32,="" 95%="" ci="" 1.06–="" 1.64="" per="" sd="" score="" increase="" in="" bmi="" based="" on="" 32="" snps)="" [62].="" excess="" adiposity="" may="" increase="" the="" risk="" of="" type="" 2="" diabetes="" mellitus="" and="" cardiovascular="" diseases="" by="" increasing="" fasting="" glucose,="" insulin,="" and="" triglyceride="" levels;="" raising="" blood="" pressure;="" and="" promoting="" systemic="" inflammation="" [63–65].="" an="" mr="" study="" based="" on="" consortia="" data="" found="" that="" the="" genetic="" association="" of="" bmi="" with="" risk="" of="" coronary="" artery="" disease,="" peripheral="" artery="" disease,="" and="" stroke="" was="" partly="" mediated="" by="" systolic="" blood="" pressure="" and="" type="" 2="" diabetes="" mellitus,="" but="" not="" materially="" mediated="" by="" lipids="" or="" smoking="">
Genetik olarak tahmin edilen daha yüksek BMI, astım, safra kesesi hastalığı, divertiküler hastalık, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı, gut, osteoartrit ve romatoid artrit dahil olmak üzere solunum, sindirim ve kas-iskelet sistemi hastalıkları riskinin artmasıyla ilişkilendirildi. İlişkilendirmeler, akciğer hacminde (astım için), eklem yükünde (osteoartrit için) obezite ile ilişkili azalma ve mikrobiyota bileşimindeki, inflamatuar aracılardaki ve hormon düzeylerindeki değişikliklerle ilgili olabilir. Buna karşılık, genetik olarak tahmin edilen daha yüksek bir BMI, muhtemelen yerçekimi eyleminin aracılık ettiği mekanik streslerle açıklanabilen, mütevazı bir şekilde daha düşük bir osteoporoz riski ile ilişkilendirildi. Bu bulgu, genetik olarak tahmin edilen BMI ile kemik mineral yoğunluğu arasında pozitif bir ilişki olduğunu gösteren önceki MR çalışmalarını doğrulamaktadır [66, 67]. Genetik olarak tahmin edilen BMI, bu sonuca ilişkin genom çapında bir ilişki çalışmasından elde edilen verilere dayanan bir MR çalışmasında Dupuytren hastalığı riski ile ters orantılıydı [30]. Bu ilişkinin arkasındaki mekanizma belirsizdir ancak artan BMI ile düşük testosteron seviyeleri ile ilişkili olabilir [30]. İki inflamatuvar barsak hastalığı için, genetik olarak tahmin edilen VKİ ile ilişkinin yönü, Crohn hastalığı (pozitif ilişki) ve ülseratif kolit (ters ilişki) için farklıydı. Gözlemsel çalışmaların önceki bir meta-analizi, BMI'nin Crohn hastalığı riski ile pozitif olarak ilişkili olduğunu, ancak ülseratif kolit ile ilişkili olmadığını bulmuştur [68]. Bu nedenle, iki MR çalışmasının mevcut meta-analizinde genetik olarak tahmin edilen VKİ ile ülseratif kolit arasında gözlenen ters ilişki, sahte bir bulgu olabilir. Aslında, ters ilişki sadece
IBD konsorsiyumunda önemlidir, ancak Finn-Gen konsorsiyumunda değildir.
MR çalışmalarının bu meta-analizi, aşırı yağlanmanın Alzheimer hastalığı, amyotrofik lateral skleroz veya Parkinson hastalığı riskini değil, multipl skleroz riskini artırdığına dair kanıt sağladı. Genetik olarak tahmin edilen VKİ ile Parkinson hastalığı arasında anlamlı bir ters ilişki gözlemlendi. Bu bulgu, zayıf olmanın Parkinson hastalığı riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu bulan önceki bir meta-analizin sonuçlarıyla tutarlıdır [69].
Genetik olarak tahmin edilen BMI'nin farklı kanserlerle olan ilişkilerinin zıt yönü, BMI ve çeşitli kanserler için farklı nedensel yollar önerir. Sindirim sistemi, rahim, böbrek ve mesane kanseri riskinin artması, insülin sinyallemesindeki, büyüme faktörlerindeki, yağ dokusu kaynaklı iltihaplanma ve hormon seviyelerindeki değişikliklerden kaynaklanabilir. Daha yüksek genetik olarak tahmin edilen BMI'nin daha düşük serum testosteron seviyeleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [70] ve testosteron seviyelerinin meme, prostat ve cilt kanseri riski ile pozitif olarak ilişkili olduğu [71, 72]. Bu nedenle, bu kanserler ile genetik olarak tahmin edilen BMI'nin gözlenen ters ilişkileri, en azından kısmen, aşırı kilolu ve obez bireylerde daha düşük testosteron seviyeleri ile açıklanabilir. Premenopozal kadınlarda, yüksek BMI, azalan östradiol seviyeleri yoluyla meme kanseri riskini azaltabilir [73].
Genetik olarak tahmin edilen BMI ve çeşitli hastalık sonuçlarının (örneğin, diyabet, aort kapak stenozu, atriyal fibrilasyon, hipertansiyon ve mide, endometriyal, mesane, baş ve boyun ve akciğer kanseri) analizlerinde bireysel çalışmalardan elde edilen tahminler arasında heterojenlik gözlemlendi. Tespit edilen heterojenlik, temel olarak çalışmalar arasındaki ilişkilerin farklı büyüklüğünden kaynaklanmıştır ve kullanılan farklı genetik araçlarla veya farklı özelliklere sahip farklı çalışma popülasyonlarıyla ilgili olabilir.
MR çalışmalarının güçlü bir yönü, BMI genellikle kendi kendine seçilen davranışlar ve çevresel maruziyetlerle ilgili olmayan ve hastalık gelişimi tarafından değiştirilmeyen genetik varyantlar tarafından temsil edildiğinden, kafa karıştırıcı ve ters nedensellik yanlılığının azalmasıdır. MR bulgularının geçerliliği, pleiotropinin olmamasına bağlıdır (yani, bir genetik varyantın birden fazla fenotip ile ilişkili olduğu durumlarda). Meta-analize dahil edilen çoğu MR çalışmasının araştırmacıları, duyarlılık analizleri gerçekleştirdi ve ilişkilerin pleiotropi tarafından önyargılı olduğuna dair sınırlı kanıt buldu. Obezite ve geç başlangıçlı hastalıklarla ilgili diğer zararlı maruziyetlere ilişkin MR çalışmalarında bir başka sınırlama, potansiyel bir hayatta kalma yanlılığı türü olan risk yanlılığı için rekabet etmektir. Bu yanlılığın bazı çalışmalarda sonuçları etkilemiş olabileceği göz ardı edilemez. Diğer bir eksiklik, çoğu MR çalışmasının Avrupa kökenli bireyleri içermesi ve bu nedenle aşırı şişmanlığın rolünün nedenselliğini çıkaramamasıdır.kronik hastalıklarAvrupalı olmayan popülasyonlarda
Sonuçlar
Yayınlanmış ve de novo Mendel rastgeleleştirme analizlerinden elde edilen kanıtların toplamı, çoğul durumda aşırı yağlanmanın nedensel rolünü desteklemektedir.kronik hastalıklar. Bu nedenle, aşırı kilo ve obezite prevalansını azaltmak için devam eden çabalar önemli bir halk sağlığı hedefidir.
Referanslar
1. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Vücut kitle indeksi ve kanser insidansı: ileriye dönük gözlemsel çalışmaların sistematik bir incelemesi ve meta-analizi. Lancet. 2008;371(9612):569-78.
2. Guh DP, Zhang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham CL, Anis AH. Obezite ve aşırı kilo ile ilgili komorbiditelerin insidansı: sistematik bir gözden geçirme ve meta-analiz. BMC Halk Sağlığı. 2009;9(1):88.
3. DSÖ Obezite Danışmanlığı (1999: Cenevre, İsviçre) ve Dünya Sağlık Örgütü. Obezite: küresel salgının önlenmesi ve yönetimi: bir DSÖ konsültasyonu raporu. Cenevre, İsviçre: Dünya Sağlık Örgütü; 2000. 18 Ağu 2021.
4. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, ve diğerleri: Klinik uygulamada kardiyovasküler hastalıkların önlenmesine ilişkin Avrupa Kılavuzları (versiyon 2012). Avrupa Kardiyoloji ve Diğer Dernekler Derneği'nin Klinik Uygulamada Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesine İlişkin Beşinci Ortak Görev Gücü (dokuz derneğin temsilcileri ve davetli uzmanlar tarafından oluşturulmuştur). Eur Heart J, 33(13): 1635-1701.
5. Dünya Kanser Araştırma Fonu/Amerikan Kanser Araştırmaları Enstitüsü. Diyet, beslenme, fiziksel aktivite ve kanser: küresel bir bakış açısı. İçinde: Üçüncü Uzman Raporu: Uluslararası Dünya Kanser Araştırma Fonu; 2018.
6. Choi EK, Park HB, Lee KH, Park JH, Eisenhut M, van der Vliet HJ, et al. Vücut kitle indeksi ve 20 spesifik kanser: gözlemsel çalışmaların doz-yanıt meta-analizlerinin yeniden analizleri. Ann Oncol. 2018;29(3):749–57.
7. Yuan S, Larsson SC. Tip 2 diyabet için risk faktörleri üzerine bir atlas: geniş açılı bir Mendel randomizasyon çalışması. diyabetoloji. 2020;63(11):2359-71.
8. Hypponen E, Mulugeta A, Zhou A, Santhanakrishnan VK. Birden fazla hastalıkta vücut kütlesinin rolünü incelemek için veriye dayalı bir yaklaşım: Birleşik Krallık Biobank'ta fenomen çapında kayıt tabanlı bir vaka kontrol çalışması. Lancet Rakam Sağlığı. 2019;1(3):e116–26.
9. Nordestgaard BG, Palmer TM, Benn M, Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Davey Smith G, et al. Yüksek vücut kitle indeksinin iskemik kalp hastalığı riski üzerindeki etkisi: Mendel rastgeleleştirme yaklaşımından nedensel tahminler. PLoS Med. 2012;9(5):e1001212.
10. Klovaite J, Benn M, Nordestgaard BG. Derin ven trombozu için nedensel bir risk faktörü olarak obezite: Mendelian bir randomizasyon çalışması. J Stajyer Med. 2015; 277(5):573-84.
11. Huang Y, Xu M, Xie L, Wang T, Huang X, Lv X, et al. Obezite ve periferik arter hastalığı: Mendel rastgeleleştirme analizi. Ateroskleroz. 2016; 247:218–24.
12. Chatterjee NA, Giuliani F, Geelhoed B, Lunetta KL, Misialek JR, Niemeijer MN, et al. Genetik obezite ve atriyal fibrilasyon riski: Mendel randomizasyonundan nedensel tahminler. Dolaşım. 2017;135(8):741–54.
13. van 't Hof FN, Vaucher J, Holmes MV, de Wilde A, Baas AF, Blankensteijn JD, et al. Tip 2 diyabet ve adipozite ile ilişkili genetik varyantlar ve intrakraniyal ve abdominal aort anevrizmaları riski. Eur J Hum Genet. 2017; 25(6):758-62.
14. Lindstrom S, Germain M, Crous-Bou M, Smith EN, Morange PE, van Hylckama VA, et al. Mendel Randomizasyon Çalışması ile obezite ve venöz tromboembolizm arasındaki nedensel ilişkinin değerlendirilmesi. Hım Genet. 2017;136(7):897–902.
15. Larsson SC, Bäck M, Rees JMB, Mason AM, Burgess S. UK Biobank'ta 14 kardiyovasküler durumla ilgili vücut kitle indeksi ve vücut kompozisyonu: Mendel rastgeleleştirme çalışması. Eur Heart J. 2019;41(2):221–6.
16. Shah S, Henry A, Roselli C, Lin H, Sveinbjornsson G, Fatemifar G, et al. Genom çapında ilişkilendirme ve Mendel randomizasyon analizi, kalp yetmezliğinin patogenezi hakkında bilgi sağlar. Nat Komün. 2020;11(1):163.
17. Kaltoft M, Langsted A, Nordestgaard BG. Aort kapak darlığı için nedensel bir risk faktörü olarak obezite. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):163–76.
18. Harshfield EL, Georgakis MK, Malik R, Dichgans M, Markus HS. Değiştirilebilir yaşam tarzı faktörleri ve inme riski: Mendel rastgeleleştirme analizi. Felç. 2021;52(3):931–6.
19. Gill D, Zuber V, Dawson J, Pearson-Stuttard J, Carter AR, Sanderson E, et al. Vücut kitle indeksi ve bel-kalça oranının kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisine aracılık eden risk faktörleri: Mendel randomizasyon analizi. Int J Obes (Londra). 2021;45(7):1428–38.
20. Giontella A, Lotta LA, Overton JD, Baras A, Regeneron Genetics C, Minuz P, et al. 2 kentsel İsveç kohortunda yağlanma önlemlerinin kan basıncı özellikleri üzerindeki nedensel etkisi: Mendel rastgeleleştirme çalışması. J Am Heart Doç. 2021; 10(13):e020405.
