Kronik Yorgunlukla Karakterize Edilen Uzun Süreli COVID Hastalarında Rehabilitasyon Tedavisine Klinik ve Biyobelirteç Profili Yanıtları Bölüm 1

Soyut: Long COVID (LC) syndrome is a complex multiorgan symptom that persists beyond >SARS-CoV-2 enfeksiyonundan 12 hafta sonra. En sık ilişkili semptom yorgunluktur. Spesifik çalışmalar eksik olmasına rağmen fiziksel aktivite ve egzersiz önerilmektedir. Mevcut çalışmanın amaçları, denetimli bir egzersiz programının yorgunluk hastalarında LC'nin klinik gelişimi üzerindeki etkisini analiz etmek ve dolaşımdaki belirli biyobelirteçlerin rehabilitasyona yanıtı tahmin edip edemeyeceğini belirlemektir. Rehabilitasyon tedavisi yanıtı, 6-dakika yürüme testi ve Borg/Yorgunluk Etkisi ölçeklerindeki değişikliklere dayalı olarak LC ve yorgunluk tanısı alan 14 kadında analiz edildi. Yürüdükleri metrelerde iyileşme gösteren hastalar tedaviye "yanıt verenler" olarak kabul edildi. Hastaların toplam %65'i egzersiz programına, yürünen metre miktarında ve oksijen saturasyonunda iyileşme ve yürünen metre yüzdesinde stabilite ile yanıt verdi. Obez katılımcılarda ve SARS-CoV-2'ye karşı çift aşı olanlarda daha düşük düzeyde yorgunluk görüldü. LC hastaları denetimli bir egzersiz programına olumlu yanıt verdi. Rehabilitasyon tedavisine "yanıt verenler" ve "yanıt vermeyenler" arasında kreatinin ve protein seviyelerinde farklılıklar gözlendi. İyi bir protein beslenmesi durumu, daha iyi bir rehabilitasyon yanıtıyla ilişkiliydi. Sonuçlar, kreatinin gibi rehabilitasyon yanıtının olası öngörücü biyobelirteçleri açısından ümit vericidir.

Cistanche, yorgunluk önleyici ve dayanıklılık arttırıcı olarak görev yapabilir ve deneysel çalışmalar, Cistanche tubulosa'nın kaynatılmasının, ağırlık taşıyan yüzen farelerde hasar gören karaciğer hepatositlerini ve endotel hücrelerini etkili bir şekilde koruyabildiğini, NOS3 ekspresyonunu artırabildiğini ve hepatik glikojeni destekleyebileceğini göstermiştir. sentezi, böylece yorgunluk önleyici etkinlik sağlar. Feniletanoid glikozit açısından zengin Cistanche tubulosa özütü, ICR farelerinde serum kreatin kinaz, laktat dehidrojenaz ve laktat seviyelerini önemli ölçüde azaltabilir ve hemoglobin (HB) ve glikoz seviyelerini artırabilir ve bu, kas hasarını azaltarak yorgunluk önleyici bir rol oynayabilir. ve farelerde enerji depolamaya yönelik laktik asit zenginleşmesinin geciktirilmesi. Bileşik Cistanche Tubulosa Tabletleri, farelerde ağırlık taşıyarak yüzme süresini önemli ölçüde uzattı, hepatik glikojen rezervini arttırdı ve egzersiz sonrası serum üre seviyesini azaltarak yorgunluk önleyici etkisini gösterdi. Cistanchis'in kaynatılması, egzersiz yapan farelerde dayanıklılığı artırabilir ve yorgunluğun ortadan kaldırılmasını hızlandırabilir ve ayrıca yük egzersizi sonrasında serum kreatin kinaz artışını azaltabilir ve egzersiz sonrasında farelerin iskelet kasının üst yapısını normal tutabilir, bu da etkilerinin olduğunu gösterir. Fiziksel gücü arttırma ve yorgunluğu önleme. Cistanchis ayrıca nitritle zehirlenen farelerin hayatta kalma süresini önemli ölçüde uzattı ve hipoksi ve yorgunluğa karşı toleransı arttırdı.

Yorgunluk Nedenleri'ne tıklayın

【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Anahtar Kelimeler: uzun süreli COVİD; kronik yorgunluk; fiziksel rehabilitasyon; biyobelirteçler; SARS-CoV-2.

1. Giriş

Coronavirus disease 19 (COVID-19) is an infectious disease caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2). Most people with COVID-19 experience mild-to-moderate illness, while approximately 10–15% develop severe illness and 5% become critically ill [1]. The average recovery time from COVID-19 is 2–3 weeks depending on symptomatology [2–4]. However, between 20–90% of patients may exhibit symptoms for several weeks or months [5–9]. This situation is named post-acute sequelae of COVID-19, also now known as long COVID-19 (LC), which is defined as the persistence of symptoms for >12 hafta veya COVID-19 ile ilişkilendirilebilecek yeni semptomlar [10]. Yaygın şikayetler yorgunluk, nefes darlığı, bilinç bulanıklığı, ortostatik intolerans ve bazı sistemik hastalıklardır [11]. Dünya çapında en az 65 milyon kişinin LC'ye sahip olduğu tahmin edilmektedir ve vakalar her gün artmaktadır [12]. Spesifik olarak, coğrafi bölgemiz olan İspanya'da bildirilen LC prevalansı %48'e kadar çıkmıştır [9].

LC, patogenezi henüz tam olarak anlaşılamayan karmaşık, multisistemik/multifaktöriyel bir hastalıktır. Ancak viral inflamatuar hastalıkların geçmişine ve SARS-CoV-2 ile ilgili diğer araştırma kanıtlarına dayanarak, SARS-CoV-2'nin farklı organlara yayılması ve kalıcılığının ve yeniden aktivasyonunun ve İlgisiz virüslere karşı bağışıklık tepkisi, otoimmünite, mikrobiyota bozulması ve kontrolsüz inflamasyonun yanı sıra tromboembolizm, akciğer işlev bozukluğu ve SARS-CoV-2 enfeksiyonu sırasında gizli nöron hasarına bağlı sinir sistemi işlev bozukluğu, LC'nin ana etkenleridir. Bu karmaşık patofizyoloji muhtemelen farklı klinik fenotiplere yol açmaktadır [11,13-15].

Güçsüzlük/yorgunluk ve nörolojik semptomatoloji ile ilgili olarak, inflamatuar sitokinlerin aşırı üretimi, merkezi sinir sistemindeki demiyelinizan yanıt ve değişen edinilmiş bağışıklık tepkisinin rolünün kombinasyonunun, kronik kas zayıflığı, duyu anormallikleri semptomlarını açıklayabileceği görülmektedir. veya LC'de görülen bilişsel ve otonomik işlev bozukluğu. Yorgunluk LC patogenezinin altında yatan diğer bir hipotez, kas hücrelerinde apoptoz üretebilecek kritik mitokondriyal metabolik yolların biyokimyasal bir değişimidir [13].

Yorgunluk, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun en sık görülen ekstraspiratuar semptomlarından biridir ve yayınlanmış en büyük kohorta dahil edilen hastaların %41,4'ünde tanımlanmıştır [16]. Kalıcı yorgunlukla ilgili olarak, iki çalışmada yayınlanan veriler, enfeksiyondan 4-8 hafta sonra %35-53 ve enfeksiyondan 12 hafta sonra %16'lık bir sıklığa işaret etmektedir [17,18]. Diğer çalışmalarda bu sıklık daha yüksek olup %51'e kadar çıkmaktadır [7,8,19,20]. COVID{21}} hastalarındaki yorgunluğun doğası, SARS, MERS ve toplum kaynaklı zatürre gibi diğer enfeksiyonlardan sonraki kronik yorgunlukla benzer özellikler taşır.

2. Malzemeler ve Yöntemler

2.1. Konular

Bu çalışma kurumsal inceleme kurulu tarafından onaylandı ve tüm katılımcılar çalışmaya katılmadan önce yazılı bilgilendirilmiş onam verdi (156/2021). Standartlaştırılmış ve bireyselleştirilmiş rehabilitasyon programına verilen klinik yanıtın öncesi-sonrası analizini içeren uzunlamasına ileriye dönük bir müdahale pilot çalışması gerçekleştirildi.

Çalışma dönemi Eylül 2021'den Mayıs 2022'ye kadardı. Çalışma popülasyonu, Universitari de Tarragona Joan XXIII Hastanesi'ndeki (HJ23) uzun COVID monografik konsültasyonunda (LCMC) tanımlanan ve çalışmaya alınan, LC ve baskın semptomlar tanısı alan 14 kadından oluşuyordu. tükenmişlik.

2.2. Veri toplama

As shown in Figure 1, the patients were first visited in the consultation of LCMC, and later they were referred to the consultation of Rehabilitation. In both consultations, the participants underwent complete anamnesis and physical, anthropometric, and biochemical evaluations to obtain clinical and analytical data. Additionally, the patients were given the Fatigue Impact Scale (FIS) and the Borg scale to assess fatigue and dyspnea, respectively. A  first 6 min walk test (6MWT) was performed on all of them. If the result of 6MWT was >85%  of the predicted value, the patient was referred home with WHO's global recommendations on physical activity for health [25]. Bearing in mind that a 6MWT result >%85, rehabilitasyon müdahalesi gerektirmeyen iyi yürüme yeteneğini gösterir. 6MWT ise<85%, they were referred to carry out the specific rehabilitation program in the rehabilitation service. Before starting the rehabilitation sessions, desaturation due to exertion and heart failure after COVID-19 were ruled out. Subjects were included in a supervised exercise program of 12 to 20 physiotherapy sessions for three months. In each session, an initial warm-up phase was carried out with stretching and light exercise (5 to 10 min), followed by aerobic exercise on a bicycle, of progressive duration (10 to 30 min) and intensity according to effort tolerance, with heart rate monitoring. In one of the weekly sessions, muscle-strengthening exercises for the upper extremities were performed. In addition, the patient was encouraged to perform an aerobic routine (walking) on the days that he/she did not come to the hospital. At the end of the guided hospital exercise program, a guideline was given to continue their practice at home. At the end of the treatment, a second 6MWT was performed, and the patients were classified into Group 1 "responders" and Group 2 "non-responders". The patients who showed improvement in the meters walked were considered responders to the rehabilitation therapy. Moreover, all the patients were contacted by telephone to obtain data on the perception of fatigue at the end of the rehabilitation treatment (FIS) and their global satisfaction with participation in the study.

LCMC'deki yüz yüze ziyaretlerde sağlık personeli şunları topladı: katılımcılardan klinik veriler, akut COVID-19 enfeksiyonu semptomları, radyolojik bulgular, hastaneye kabul ve analitik veriler ve alınan tedavi, LC'nin mevcut semptomları , fiziksel muayene sabitleri (kan basıncı, O2 doygunluğu, kalp atış hızı (KAH) ve solunum hızı), kardiyopulmoner, karın ve nörolojik muayene ve vücut kitle indeksi (BMI), elektrokardiyogram (EKG), Hastane Anksiyetesi kullanılarak nöropsikolojik tarama ve Depresyon (HAD) ölçeği ve Montreal bilişsel değerlendirmesi (Moca ölçeği) [26]. RHBC'deki değerlendirmede, başlangıçtaki fiziksel durum değerlendirildi, yorgunluk ve diğer semptomlar 6 MWT aracılığıyla ölçüldü; daha sonra başlangıç ​​ve son sabitler (sistolik kan basıncı (SBP), kalp frekansı, periferik oksijen satürasyonu) toplandı ve başlangıç ​​ve son Borg dispne ve yorgunluk skalası skorlarının (FIS) yanı sıra yürünen metre sayısı ve tahmin edilen değerin yüzdesi (hastanın yaşı, boyu, kilosu ve cinsiyetine uygun 6DYT referans denklemi kullanılarak hesaplanır).

2.3. Biyokimyasal Analizler

Dahil edilen tüm deneklere fiziksel, antropometrik ve biyokimyasal değerlendirmeler yapıldı. Temel hematolojik ve biyokimyasal analiz, serolojik profil ve proinflamatuar moleküllerin (interlökin 6 (IL-6) ve C-reaktif) seviyelerinin belirlenmesi için LCMC'de ilk değerlendirme sırasında hastalardan kan örnekleri alındı. protein (CRP)) ve otoimmün moleküller (antinükleer antikorlar (ANA), lupus antikoagülanı (AcL) ve beta-2-glikoprotein I (B2GPI)) ile 12 saatlik açlıktan sonra geleneksel otomatik analizörler kullanılarak analiz edildi.

2.4. Rehabilitasyon Müdahalesi ve Değerlendirme

Müdahalenin doğası ve süresi nedeniyle araştırma ekibini veya katılımcıları tedavi tahsisi konusunda kör etmek mümkün değildi. Casanova ve arkadaşlarına göre, RHBC'ye ilk ziyarette 6DYT gerçekleştirildikten sonra, yürünen metre yüzdesine göre iki grup hasta belirlendi. [27]. Açıklandığı gibi, 6DYT >%85 olanlar evde bir dizi rehabilitasyon egzersizi (aerobik egzersiz) gerçekleştirirken, 6DYT <%85 olan kişiler Cattadori tarafından açıklanana benzer şekilde hastane rehabilitasyon servisinde denetimli bir egzersiz programına dahil edildi. ve ark. [28]. Hastaların rehabilitasyon programıyla aynı zamana denk gelen herhangi bir yeni ilaç veya ilgili takviyeyi almadığına dikkat etmek önemlidir.

Rehabilitasyon tedavisi gerçekleştirildikten sonra tedaviye verilen yanıt, 6 MWT'nin başlangıç ​​ve son verileri karşılaştırılarak değerlendirildi. Yürüme ölçümlerindeki fark, hastaları olumlu evrim ("yanıt veren" hastalar) veya olumsuz ("yanıt vermeyen") olarak sınıflandırmak için kullanıldı. Ayrıca metre yüzdesi, yorgunluk puanı (FIS) ve oksijen doygunluğu yüzdesindeki farklılıklara da değer verdik. Son olarak obezite varlığına göre (obez: vücut kitle indeksi (BMI) > 30 Kg/m2; obez olmayan: BMI < 30 kg/m2) rehabilitasyon tedavisine verilen yanıtı da analiz ettik.

2.5. İstatistiksel analiz

Veriler Windows istatistik paketi için SPSS/PC+ (versiyon 23.0; SPSS, Chicago, IL, ABD) kullanılarak analiz edildi. Değişkenlerin dağılımını değerlendirmek için Kolmogorov-Smirnov testi kullanıldı. Sürekli değişkenler ortalama (SD) olarak rapor edilir; süreksiz değişkenler medyan ve 25. ila 75. yüzdelik dilim olarak rapor edilir. Kategorik değişkenler mutlak frekans veya yüzde olarak ifade edilir. Karşılaştırmalı analizler, parametrik değişkenler için bir Öğrenci t testi veya parametrik olmayan bir Mann-Whitney U testi kullanılarak gerçekleştirildi. Kategorik değişkenlere ilişkin olarak iki grup arasındaki anlamlı farklar ki-kare testi kullanılarak değerlendirildi. Değişkenler arasındaki ilişkinin gücü Spearman'ın rho korelasyon testi kullanılarak hesaplandı. p değerleri < 0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

3. Sonuçlar

3.1. Deneklerin Temel Özellikleri

Hastaların temel özellikleri ve akut COVID{0}'in özellikleri Tablo 1'de verilmiştir.

It is worth mentioning that of the 14 patients initially included, 5 had a result of 6MWT >% 85'i temel egzersiz önerileriyle eve yönlendirildi. Katılımcılardan biri RHBC'yi gerçekleştirmeden önce takip sırasında kaybedildi, bu nedenle tedaviye göre sınıflandırılamadı. Geri kalanlar hastanenin rehabilitasyon programına girdiler ve rehabilitasyon tedavisinin ardından ikinci 6DYT sonuçlarıyla 1 ("yanıt verenler") ve 2 ("yanıt vermeyenler") olarak sınıflandırıldılar.

Grubun ortalama yaşı 44,21 idi ve tüm kadınlardan oluşuyordu. Yalnızca %35,7'sinde ek hastalık mevcuttu ve %21,4'ünde alerji vardı. Hiçbir hasta normal kilolu değildi, numunenin yarısı fazla kiloluydu (%50) ve numunenin %92,1'i fazla kilolu ile derece II obezite arasındaydı. Katılımcıların toplam %78,6'sı düşük düzeyde temel fiziksel aktivite sergiledi.

COVID{0}} hastalığı tablosuyla ilgili olarak, Delta varyantı bağlamında 27 Ekim 2020 ile 1 Ağustos 2021 tarihleri ​​arasında tüm hastalara COVID-19 teşhisi konuldu. Toplam kohortta hiçbir hasta asemptomatik değildi, %64,3'ü hafif/orta derecede klinik semptomlar gösterdi ve %35,7'si hastaneye yatmayı gerektiren ciddi semptomlar gösterdi. Olguların toplam %35,7'si akciğer grafisinde patolojik bulgular gösterdi. Aşılamada hastaların yüzde 78,6'sı tek doz, yüzde 28,6'sı tek doz, yüzde 50'si rapel dozla aşılandı. Tedavi olarak katılımcıların %100'ünün semptomatik tedaviye, %42,9'unun antibiyotik tedavisine, %35,7'sinin kortikosteroid tedavisine, %35,7'sinin düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisine ve %7,1'inin (n=1) remdesivir tedavisine ihtiyacı vardı. . Tocilizumab için aday yoktu.

Akut COVID-19 (n=5) nedeniyle hastaneye yatırılması gereken denekler, Tablo 2'de gösterilen analitik kabul sonuçlarını sunmuş ve numunenin aspartat aminotransferaz (AST,) referans değerlerinin üzerindeki ortalamasını vurgulamıştır. 71,40 (68,30)) ve alanin aminotransferaz (ALT, 89,80 (78,20)), C-reaktif protein (CRP, 2,48 (2.00)), D-dimer (759,50 (458,90)) ve interlökin (IL) -6 (24.26 (14.60)). Bu değerler, LCMC'de gerçekleştirilen laboratuvar testlerinden farklıydı; ancak bu farklılıklar, muhtemelen hastaneye yatırılması gereken hasta sayısının az olmasından dolayı istatistiksel olarak anlamlı değildi. Bununla birlikte, LCMC'de protein seviyeleri önemli ölçüde arttı. Çalışma sırasında iki hasta yeniden enfeksiyon kaptı.

Uzun COVİD Sendromu

Katılımcılarda (n=14) en sık görülen dört semptom yorgunluk (çünkü varlığı çalışmaya dahil edilme kriteriydi), baş ağrısı, nefes darlığı ve amneziydi (Şekil 2). Katılımcılar ortalama 4,07 (1,70) semptom gösterdi ve katılımcıların %35,7'si 4'ten fazla semptom gösterdi.

3.2. Klinik değerlendirme

3.2.1. Uzun COVID Monografik Konsültasyonu

LCMC kullanılarak gerçekleştirilen ilk değerlendirmede toplanan veriler Tablo 3'te özetlenmiştir.

Konsültasyon sırasında toplanan veriler normal sınırlarda kaldı ve olguların %21,4'ü dışında fizik muayenesi normaldi (iki hastanın kardiyorespiratuar oskültasyonu ve bir hastanın batın muayenesi patolojikti). Elektrokardiyogramların tümü normaldi.

Konsültasyonda istenen analizde fibrinojen (445,58 (57,90)) ve glomerüler sedimantasyon hızı (GSR) (14,92 (8,40)) değerlerinin arttığı görüldü. Hastaların toplam %16,7'sinde bazı otoimmünite belirteçleri mevcuttu; iki hastada ANA pozitifti (1/320 ve 1/640 titreleri) ve bir hastada AcL pozitifti. Tüm deneklerde SARS-CoV-2'ye karşı antikorlar tespit edildi. Başvuru sırasındaki laboratuvar verilerinin değerlerini konsültasyonda gerçekleştirilen analizlerin değerleriyle karşılaştırdığımızda önemli bir fark bulamadık. Tablo 2'de görüldüğü gibi başvuru sırasındaki AST, ALT, CRP ve D-dimer değerlerinin aylar sonra yapılan laboratuvar testlerine göre anlamlı bir fark olmasa da çok yüksek olduğu görülmektedir. Nöropsikolojik taramada katılımcıların %57,1'inin kaygı, %14,3'ünün ise depresyon yaşadığı görüldü.

3.2.2. Rehabilitasyon Danışmanlığı

Belirtildiği gibi beş hasta hastane rehabilitasyon programına girmedi ve temel fiziksel egzersiz önerileriyle evlerine gönderildi. Dokuz hasta hastanede rehabilitasyon programına başladı. Her iki grubun patolojik öyküsü, klinik özellikleri ve mevcut analitik parametrelerini karşılaştırdığımızda anlamlı bir fark bulamadık.

Rehabilitasyon tedavisinin gerçekleştirilmesi öncesinde ve sonrasında RHBC'de gerçekleştirilen 6DYT'de elde edilen veriler Tablo 4'te ayrıntılı olarak verilmektedir. RHBC'ye ilk ziyarette (rehabilitasyon tedavisi almadan önce) ve ikinci ziyarette ölçülen parametrelerin dikkate alınması önemlidir. ziyaret (aldıktan sonra) normal sınırlar içindeydi. Başlangıç ​​testinde yürünen metrelere bakıldığında katılımcılar 6 dakikada ortalama 431,92 (58,90) metre kat etmiş, kat edilen metrelerin ortalama yüzdesi ise 78,50 (9,90) olmuştur.

【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】