Monoklonal Gammopatiyle İlişkili Kompleman Aktivasyonu ve Trombotik Mikroanjiyopati: Ulusal Bir Fransız Vaka Serisi Ⅱ

Tedavi ve Sonuçlar

Bireysel hastalar için sonuçlar şurada ayrıntılı olarak verilmiştir:Tablo 4. Üçü kronik TMA lezyonu olan dört hasta spesifik tedavi görmedi. Bunlardan üçünün takipte bakım hemodiyalizine ihtiyacı vardı. Bir hastaya ulaşıldıkronik böbrek hastalığı evre 37 aylık bir takip sonrasında.

BÖBREK ENFEKSİYONU İÇİN %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN CISTANCHE EKSTRESİ

Dört hastaya tek başına (n=2) veya steroidlerle birlikte (n=2) plazma değişimi uygulandı. Bunlardan 3 tanesi gereklidiyaliztedavinin başlangıcında ve takip sırasında diyalize girmeye devam etti. Bir hasta vardıkronik böbrek hastalığı evre 2son takipte (7 ay).

Yedi hasta eculizumab aldı (tek başına veya sonrasındaterapötik plazma değişimi). Eculizumab'a sunumdan ortalama 14 (aralık, 6-38) gün sonra başlandı. Eculizumab kullanımıyla tüm hastalarda TMA'nın laboratuvar kanıtlarında tam iyileşme görüldü ve böbrek dışı belirtileri olan 4 hastadan 3'ünde semptomlarda iyileşme görüldü. Eculizumab ile tedavi edilen 7 hastanın tümü tedavinin başlangıcında diyalize ihtiyaç duydu. Son takipte 7 hastadan 4'ü diyalize son vermişti; geri kalan 3'ünün böbrek fonksiyonu düzelmedi. Son takipte plazma değişimi veya eculizumab ile tedavi edilen 11 hastanın hiçbiri ölmedi.

Dokuz (%38) hasta, plazma değişimi (n=6) veya eculizumab tedavisi (n=1) ile uygulanan klon hedefli kemoterapi aldı. Bu 9 hastadaki hematolojik bozukluklar, önemi belirlenemeyen monoklonal gamopati (n=5), multipl miyelom (n=2), kronik lenfositik lösemi (n=1) ve Waldenstrom makroglobulinemisi (n) idi.=1). Kemoterapi alkilleyici ajanlara (n=2) ve/veya proteazom inhibitörlerine (n=5), bendamustine (n=1) ve/veya rituximab'a (n=3) dayanıyordu. . Kemoterapi başlangıcında 6 hastada diyalize ihtiyaç duyuldu. Bir kişi tedaviden sonra diyalizi bırakabildi.

Ortalama 17 (aralık, 2-216) aylık takip sonrasında, monoklonal gamopati ile ilişkili TMA'lı 24 hastadan 7'si (%29) ölmüştü; bunlara tanı sırasında böbrek dışı belirtileri olan 6 hasta da dahildi. Ölenlerden altısı klona yönelik tedaviyle tedavi edildi. Nörolojik semptomların kötüleşmesi (n=2), hematolojik ilerleme (n=1), kemoterapinin bulaşıcı komplikasyonları (n=1) ve bir sonucu olarak 5 hastada erken ölüm meydana geldi.kardiyovasküler komplikasyonbakım diyalizi alırken (n=1). 84 ve 22 ay sonra, idame diyalize giren 2 hasta sırasıyla kardiyovasküler nedenden ve hematolojik hastalığın ilerlemesinden dolayı öldü. Son kontrolde 24 hastanın 14'ünde (%58) böbrek yetmezliği gelişmişti. Tüm seride ortalama renal sağkalım 20 aydı. Altı hastaya böbrek nakli yapıldı. Profilaktik eculizumab tedavisi alan 2 hastada, böbrek nakli sırasında kalıcı monoklonal immünoglobüline rağmen 5 ve 6 yıllık takip sonrasında fonksiyonel bir allogreft elde edildi (hasta 9 ve 21). Nakil sonrası eculizumab profilaksisi almayan 4 hastadan 2'sinde erken hastalık nüksü görüldü (nakilden 1 ve 2 ay sonra), geri kalan 2 hastada ise 3 ve 14 yıllık takip sonrasında greft fonksiyonu korundu.

Tartışma

Burada klinik veimmünopatolojik özellikler, içermekdetaylı tamamlayıcı analiziMonoklonal gamopati ortamında böbrek tutulumu olan TMA'lı 24 hastadan. Bu retrospektif vaka serisi, hastalığın ciddiyetini, yüksek sıklıkta ortaya çıktığını vurgulamaktadır.böbrek dışı belirtiler(özellikle deri lezyonları) ve zayıf böbrek ve genel sağkalım.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >Monoklonal gamopati ile ilişkili TMA ve düşük C3 seviyesi olan hastaların %80'inde, tanımlanmış edinsel veya genetik kompleman anormalliklerinin yokluğu göz önüne alındığında, C3 tüketimi açıklanamamıştır. Bu, aHÜS'te tanımlanmayan diğer genetik kompleman anormalliklerinin bir katkısını veya monoklonal gamopati ile ilişkili C3 glomerülopatisi olan bazı hastalarda olduğu gibi, kompleman aktivasyonunda monoklonal immünoglobülinin doğrudan rolünü akla getirdi.20 Bu nedenle, monoklonal gamopati ile ilişkili C3 glomerülopatisi olan hastalarda bunun hipotezini kurduk. Monoklonal immünoglobulin olan TMA, endotel hücrelerinde kompleman aktivasyonunu indükleyerek TMA'ya yol açabilir. Monoklonal gamopati ile ilişkili TMA'lı hastaların plazmasından saflaştırılmış toplam IgG ile desteklenmiş normal insan serumunun inkübe edilmesi, test edilen vakaların %57'sinde endotel hücrelerinde C3 ve C5b-9 birikimlerinde bir artışa yol açmıştır; bu durum, bir immünglob ulin aracılı olduğunu düşündürmektedir. aşırı aktivasyonu tamamlar. Sağlıklı donörlerden veya aHUS hastalarından alınan toplam IgG varlığında C3 ve C5b-9 birikimlerinin gözlemlenmemesi dikkat çekicidir. Ancak AP'nin ve monoklonal immünglobülinlerin kompleman aktivasyonuna yönelik spesifik katkısının gösterilmesi gerekmektedir.

Monoklonal gamopati ile ilişkili TMA son derece nadir görülen bir durumdur; geçtiğimiz 10 yıl içerisinde kompleman çalışmaları için kurumumuza yalnızca 15 vaka sevk edilmiştir. Böbrek tutulumu ile birlikte monoklonal gamopatiye bağlı TMA sıklığının erişkin başlangıçlı aHÜS'e göre 13 kat, 50 yaş üstü hastalarda ise aHÜS'e göre 4 kat daha düşük olduğunu tahmin edebiliriz. 2017 yılında Ravindran ve arkadaşları, Mayo Clinic kayıtlarında 50 yaşın üzerindeki aHUS hastalarında %21 oranında benzer monoklonal gamopati prevalansı bulmuşlardır.5 Altta yatan klonal bozukluk çoğu hastada iyi huylu olmasına rağmen, klinik tablo özellikle şiddetlidir. tanı sırasında hastaların %70'inin diyalize ihtiyacı vardır ve ortalama böbrek sağkalımı 20 aydır. Monoklonal gamopati ile ilişkili TMA sıklıkla sistemik bir hastalıktır ve genel sağkalımı olumsuz yönde etkileyebilecek sık sık ekstrarenal bulgulara sahiptir. Dikkat edilmesi gereken nokta, TMA'yı düşündüren kutanöz tutulumun, monoklonal immünoglobulinli hastalarda bir uyarı işareti olması gerektiğidir, çünkü ciddi TMA gelişiminden önce gelebilir.

aHUS'ta plazma tedavisinin kullanılmasının mantığı, mutant kompleman bileşenlerinin veya anti-faktör H antikorlarının ortadan kaldırılmasıdır. MGRS ile ilişkili böbrek bozukluklarında, özellikle kriyoglobulinemik vaskülitte, dolaşımdaki patojenik monoklonal immünoglobulinin temizlenmesi için plazmaferez başlatılır. Monoklonal immünoglobulinlerin, monoklonal gamopati ile ilişkili TMA'da kendi başlarına kritik bir rol oynaması muhtemel olmasına rağmen, sonuçlarımız, plazma değişimi yoluyla monoklonal immünoglobulin klerensinin, hastalığı uzun vadede kontrol etmek için yeterli olmadığını göstermektedir. Eculizumabın TMA'yı kontrol etmedeki etkinliğine rağmen, eculizumab alan 8 hasta arasında kompleman inhibisyonunun renal sağkalımı anlamlı düzeyde iyileştirmediği görüldü. Her ne kadar az sayıda hasta göz önüne alındığında kesin bir sonuca varılmasa da, eculizumab'ın etkinliğinin olmaması, aHÜS'de olumsuz renal sonuçlarla ilişkili olan bir faktör olan gecikmiş kullanıma girmesinden kaynaklanabilir.1 Ancak sonuçlarımız, böbrek dışı bulgular, sistemik hastalığı olan hastalarda eculizumabın düşünülmesi gerektiğini düşündürmektedir. Sonuçlarımız monoklonal immünoglobulin ile TMA oluşumu arasında patojenik bir bağlantı olduğunu öne sürdüğü için klon hedefli kemoterapinin kullanımını da sorgulamaktadır. Monoklonal immünoglobülin ile ilişkili C3 glomerülopatide, altta yatan klonal bozukluğun (neredeyse her zaman plazmasitik) baskılanmasının etkili bir strateji oluşturabileceği gösterilmiştir, çünkü hematolojik yanıtın hızlı bir şekilde elde edilmesi, ciddi yan etkiler olmaksızın iyileşen böbrek sağkalımı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.7 Mevcut vaka serisinde, hedefe yönelik kemoterapi ile tedavi edilen az sayıda hasta arasında, 1 hasta kısmi hematolojik yanıt gösterdi ve 2 hasta çok iyi kısmi yanıt verdi, ancak hiçbirinde renal iyileşme görülmedi. C3 glomerülopatiden farklı olarak, monoklonal gamopati ile ilişkili TMA, böbrek fonksiyonlarında akut ve daha şiddetli azalma ile kendini gösterir; bu fark, hematolojik yanıtın böbrek sonuçları üzerindeki daha az belirgin etkisini açıklayabilir. Ayrıca kemoterapiyle tedavi edilen hastaların üçte ikisinin ölmesi, bu hastaların durumunun zayıf olduğunu gösteriyor. Çoğu vakada ölümün doğrudan kemoterapiyle ilişkili olmaması dikkat çekicidir.

Serimizin, monoklonal gamopati ile ilişkili TMA'nın son derece düşük prevalansı göz önüne alındığında az sayıda hasta dahil olmak üzere çeşitli sınırlamaları vardır. Çalışmamızın retrospektif karakteri yeterli kan örneklerine ulaşmayı ve uzunlamasına analizler yapmayı zorlaştırdı. Bu nedenle, monoklonal gamopati ile ilişkili TMA'da kompleman düzensizliği için makul bir rol ortaya koyan gözlemler sunmamıza rağmen, AP'yi ima eden veya monoklonal immünoglobulin ile kompleman aracılı endotel lezyonları arasında doğrudan bir bağlantı gösteren spesifik bir kanıt sunmadık. Böbrek lezyonlarının ciddiyeti, potansiyel olarak etkili tedavilerin genellikle gecikmeli olarak uygulanmasıyla birleştiğinde, bu durumun yönetimine ilişkin kılavuzların önerilmesini zorlaştırmaktadır.

Sonuç olarak, monoklonal gamopati ile ilişkili TMA, kötü böbrek sonuçları ve özellikle kutanöz lezyonlar olmak üzere şiddetli böbrek dışı belirtilerin sıklıkla ortaya çıkmasıyla benzersiz bir antite oluşturur. Bulgularımız monoklonal immünoglobulin ortamındaki TMA'nın muhtemelen kompleman aracılı olduğunu göstermektedir. AP düzensizliğine monoklonal immünoglobulinin aracılık ettiğinden şüpheleniyoruz, ancak monoklonal immünoglobulinin kesin rolünün henüz gösterilmemesi gerekiyor. Monoklonal gamopati ile ilişkili TMA'nın tedavisinde kompleman blokerlerin veya klon hedefli tedavinin etkinliğini belirlemek için prospektif işbirlikçi çalışmalara ihtiyaç vardır.

Referanslar

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolitik üremik sendrom.Lancet Londra İngilizcesi. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Anti kompleman faktör H ile ilişkili glomerülopatiler.Nat Rev Nephrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, ve diğerleri. Atipik hemolitik-üremik sendromda terminal kompleman inhibitörü eculizumab.N İngilizce J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD, ve diğerleri. Monoklonal gamopatiye bağlı trombotik mikroanjiyopati.Ben J Hematol. 2019;94(10):E250-E253. doi:10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Monoklonal gamopatiyle ilişkili trombotik mikroanjiyopati.Böbrek İçi. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Kompleman bağımlı, monoklonal gamopatiyle ilişkili trombotik mikroanjiyopati.Böbrek İçi. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, Fr.
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, ve diğerleri. B hücresi bozukluğunun tedavisi, monoklonal gamopati ile ilişkili C3 glomerülopatisi olan hastaların böbrek sonuçlarını iyileştirir.Kan. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/kan-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, ve diğerleri. Atipik hemolitik üremik sendrom ve C3 glomerülopati: bir çalışmadan sonuçlar

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

BÖBREK ENFEKSİYONU İÇİN %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK CISTANCHE EKSTRESİ ALIN