Oksidatif Hasar ve Nöroproteksiyonda Nöron ve Glial Hücreler Arasındaki Karışma Bölüm 3

4. Mikroglia

4.1. Beyindeki Mikroglia

Parankimal ortamı araştıran çok sayıda ince ve hareketli uzantıya sahip olan mikroglia, CNS hücrelerinin yaklaşık %10'unu temsil eder. Her mikroglial hücrenin çapı yaklaşık 50 µm olan kendi bölgesi vardır [66].

Mikroglia beynimizde hayati bir rol oynayan bir tür sinir hücresidir. Nöronların etrafındaki atık ürünleri uzaklaştırır, nöron sağlığını korur ve nöronlar arasındaki iletişimi kolaylaştırır; bunların hepsi hafızayı korumak için gereklidir.

Mikroglialar arasında "astrosit" adı verilen, özel şekli ve işlevi olan bir hücre türü vardır. Nöronlar arasındaki bağlantıları izleyip düzenleyerek beynimizin bilgiyi daha verimli bir şekilde işlemesine yardımcı olurlar. Bu, tüm ağın düzgün akışını sağlamak için ağ kablolarının ve kabloların bağlantı durumunu sürekli izleyen bir bilgisayar odası yöneticisine benzer.

Araştırmalar mikrogliaların aynı zamanda öğrenme ve hafıza sürecine de dahil olduğunu gösteriyor. Nörotransmiterleri serbest bırakırlar, nöronlar arasındaki iletişimi kolaylaştırırlar ve hafızanın pekiştirilmesini ve geri getirilmesini geliştirirler. Aynı zamanda mikroglia, nöronlar arasında yeni bağlantıların oluşumunu da teşvik ederek hafıza yeteneğini geliştirebilir.

Bu nedenle, beyindeki mikrogliaların sağlığını ve sayısını korumak, hafızayı korumanın anahtarıdır. Diyete dikkat ederek, uygun şekilde egzersiz yaparak ve iyi bir zihniyeti koruyarak mikroglia oluşumunu ve korunmasını teşvik edebiliriz. Yalnızca iyi mikroglia fonksiyonunu koruyarak beynimiz genç, sağlıklı ve güçlü kalabilir. Bellek doğal olarak geliştirilecektir. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

Merkezi sinir sisteminde yerleşik makrofajlar olarak adlandırılan mikroglialar, uzun ömürlü ve kendini yenileyebilen hücrelerdir. Sağlıklı bir beyinde mikroglia dallanmış bir morfolojiye sahiptir ve "hareketsiz" veya "dinlenme" durumundadır [67].

Mikroglial süreçler sürekli uzatma ve geri çekilme döngülerinden geçer, beyin homeostazındaki bozulmalar için çevrelerini tarar ve spesifik bir sinyal mekanizması aracılığıyla nöronal aktiviteyi izlemek ve düzenlemek için sistematik olarak sinaps yapar [68,69]. Mikroglialar, patolojik bir beyin rahatsızlığı sırasında morfolojilerini dinlenme durumundan reaktif amoeboid duruma değiştirir.

Fagositik veya amoeboid mikrogliaya dönüşen reaktif mikroglia, artmış hücre gövdesi boyutuna, daha az sürece, azalmış süreç uzunluğuna ve dallanmaya ve artan sayılara ve çoğalmaya sahiptir; bu da morfoloji ile fonksiyon arasında yakın bir bağlantı olduğunu gösterir [70-73] (Şekil 2).

Mikroglia, çevresel sinyallere karşı oldukça duyarlıdır ve homeostatik fenotiplerini hastalığa özgü ve beyin bölgesine özgü bir şekilde korumaya yanıt verir. Beyaz ve gri madde mikrogliaları farklı bağışıklık düzenlemesi gösterir; korteksle ilişkili mikroglialar nörodejenerasyonda rol oynar ve beyaz maddeyle ilişkili mikroglialar de-/remiyelinasyonda rol oynar [74].

Genellikle nörotransmiter reseptörlerinin aktivasyonu, mikrogliaların inflamatuar aktivasyonunu inhibe eder ve anormal moleküllerin üretimini ve fizyolojik moleküllerin anormal konsantrasyonlarını engeller.

Beyin hasarı veya enfeksiyon üzerine aktive edildiğinde mikroglia, bağışıklık tepkilerini başlatır ve çeşitli sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörleri üretir ve geçiş ücreti benzeri reseptörler (TLR'ler), fagositik reseptörler, temizleyici reseptörler ve çeşitli tamamlayıcı faktörler gibi hücre yüzeyi reseptörlerinin ekspresyonunu yukarı doğru düzenler. 75,76]. Mikroglia, GABA, glutamat, dopamin ve noradrenalin dahil olmak üzere çeşitli nörotransmiter reseptörlerini eksprese eder [66,77].

4.2. Oksidatif Hasarda Mikroglia

Oksidatif stres sırasında, aktifleştirilmiş mikroglia, hücre zarını serbestçe geçen ve sinyal molekülleri olarak görev yapan, NO ve süperoksit dahil olmak üzere çeşitli inflamatuar aracılar üretir.

NO ve süperoksit, DNA parçalanmasına ve lipit oksidasyonuna neden olan ve nöron ölümüne neden olan peroksinitrit oluşturabilir [78,79]. Kültürlenmiş mikroglialarda, nitratlar/nitritler (NOx) tarafından katalize edilen süperoksit üretimi, forbol ester tarafından indüklenir ve NO üretimi, bakteriyel lipopolisakkarit (LPS) ve interferon- (IFN) ile muamele üzerine iNOS'un indüksiyonu ile uyarılır. ]

LPS ile intrahipokampal tedavi sonrasında iNOS ekspresyonu, mikroglialarda inastrositlere göre daha hızlı indüklendi ve astrositlerde mikrogliatanda iNOS indüksiyonu için daha düşük bir LPS konsantrasyonu gerekliydi [82,83].

Ayrıca arginin NOS'un iyi bilinen bir fizyolojik substratıdır. Yetersiz miktarda arjinin içeren aktif mikroglia, toksik peroksinitrit oluşturan iNOS aracılı NO ve süperoksit üretimine yol açar [84]. iNOS'un indüksiyonu veya NOx'in tek başına aktivasyonu, mikrogliaya önemli bir hasara neden olmaz, ancak süperoksit ve NO'nun NOx ve iNOS tarafından eşzamanlı üretimi, mikrogliaya zarar verme potansiyeline sahiptir [85,86].

NOx aktivasyonu üzerine süperoksit üreten aktif mikroglialarda, teoksijen ve H2O2 seviyeleri hızlı bir şekilde dengesiz hale gelir ve mikroglial fonksiyonları etkileyebilir. ROS, ameboid mikroglial hücreler tarafından fagositozu kolaylaştırır ve mikroglial hücrelerin H2O2 ile tedavisi üzerine gözlenen vezikül oluşumunu arttırır [87]. Mikroglia türevi ROS, bitişik beyin hücrelerine zarar verebilir.

Bu nedenle mikroglial çoğalma ve ROS üretimi, beyni oksidatif hasardan ve nörodejeneratif hastalıktan koruyabilecek potansiyel terapötik hedeflerdir [88].

4.3. Mikroglia Aracılı Antioksidan Savunma

ROS kaynaklı oksidatif stresi önlemek için mikroglia, yüksek hücresel GSH konsantrasyonu içerir ve SOD, GPx, GR ve katalaz dahil olmak üzere çeşitli antioksidan enzimleri eksprese eder ve yukarı regüle eder.

Floresan ile etiketlenmiş beyin hücresi kültürleri, mikroglia'nın sıçan beynindeki diğer hücre tiplerine göre daha yüksek düzeyde GSH ifade ettiğini göstermiştir [89]. Mikrogliadaki bu yüksek hücre içi GSH konsantrasyonu, radikal ve peroksit aracılı hasara karşı antioksidan savunma sistemine katkıda bulunur. TNF ile uyarılan mikroglial kültürler, uyarılmamış mikroglial kültürlere göre iki kat daha fazla GSH göstermiştir [90].

Bununla birlikte, iNOS üretimini indükleyen LPS/IFN ile tedavi edilen mikroglialarda hücresel GSH içeriği daha düşüktü, ancak mitokondriyal GSH içeriği etkilenmedi [91]. Böylece mikroglial GSH içeriği, uyarı türüne bağlı olarak GSH sentezindeki gelişmelerle arttığı ve GSH tüketiminin hızlanmasıyla azaldığı ikili bir etki gösterir.

Bir başka antioksidan enzim olan SOD, kinolinik asit tedavisinden sonra aktive edilmiş mikroglialarda immünositokimyasal boyama ile gözlendi ancak bazal koşullar altında mikroglialarda tespit edilmedi [92,93]. MnSOD'un spesifik aktivitesi, kültürlenmiş mikroglialarda, kültürlenmiş astrositlere ve oligodendrositlere göre sırasıyla 20 ve 4 kat daha yüksektir [94]. Oksidatif stresi indüklemek için LPS/IFN veya TNF ile tedavi edilen mikrogliatlarda, mitokondriyal MnSOD ekspresyonu yukarı doğru düzenlenmiştir, bu da hücrelerin mitokondriyal süperoksiti parçalama yeteneğini geliştirmiştir [90,95].

Aktive edilmiş mikrogliadaki yüksek SOD aktivitesi, süperoksit türevli hidroksil radikalleri ve peroksinitrit nedeniyle hücre hasarı riskini azaltır. Mikrogliadaki GSH peroksidazların (GPx) yukarı regülasyonu da oksidatif strese karşı önemli bir mekanizmadır. GPx ve GSH redüktazın (GR) spesifik aktivitesi, mikroglialarda nöronlara göre önemli ölçüde daha yüksektir [96-98].

Bununla birlikte, katalazın spesifik aktivitesi mikrogliada nöronlar, astrositler ve andoligodendrositler dahil olmak üzere diğer beyin hücre tiplerine benzer ve/veya biraz daha düşüktü [97,99]. Mikroglial GSH disülfit (GSSG), H2O2'ye maruz kaldıktan sonra toplam hücresel GSH'nin neredeyse %30'una artmasına rağmen, mikroglial GSSG, bazal koşullar altında zorlukla tespit edilebilir [98,100].

5. Antioksidan Savunma Mekanizmasında Nöron-Glia Karışmaları

Nöronlar, mikrodamarlarla doğrudan temas etmeseler bile, serebral kan akışı yoluyla beyin dışından sürekli bir glikoz ve oksijen tedarikine bağımlıdırlar. Bununla birlikte, beyin kılcal yüzeyinin %99'u astrosit uç-ayak çıkıntılarıyla kaplıdır, bu da nöronların serebral dolaşımdan gerekli malzemeleri almak için astrositlerle etkileşime girmesi gerektiğini gösterir [101].

Astrositler ve nöronlar arasındaki çapraz karışma, ROS'a karşı nöronal savunma için gereklidir. Aktive edilmiş astrositler, A1 ve A2 astrositleri gibi iki yönlü özellikler sergiler. A1 astrositleri, nöronları koruma ve sinaptogenezi kontrol etme yeteneğini kaybeden NF-kB yolu yoluyla inflamasyonu teşvik ederek nöron kaybına yol açar [102,103].

A2 astrositleri, nörotrofik faktörleri yukarı doğru düzenleyerek Janus kinaz/sinyal transdüseri ve transkripsiyon 3 (JAK-STAT3) sinyal yolunun aktivatörü aracılığıyla nöronal hayatta kalmayı destekler [104]. Nöronlar, glutamaterjik sinaptik aktivite sırasında astrositlerden askorbat salınımını uyaran glutamat üretir ve daha sonra askorbat içeri girer. nöronlar glikoz tüketimini engeller ve laktat taşınmasını uyarır.

Nöronlar ve astrositler arasındaki antioksidan ve metabolik etkileşim Şekil 3'te açıklanmaktadır. Astrositler, nöronların enerjik desteğini sağlayan GSH üretimi ve glikozun laktata dönüşümü yoluyla oksidatif stresi düzenleyerek nöronların bakımı ve desteğinden sorumludur [105]. İçsel antioksidan GSH Hem nöronlarda hem de astrositlerde üretilen, bağımsız bir ROS temizleyici ve bir antioksidan için substrat görevi görür. Nöronal hücreler astrosit türevi GSH'ye bağımlıdır; örneğin nöronlar, GSH öncülünün astrositlerden nöronlara taşınmasına bağlıdır. Sistein, GSH sentezi için hız sınırlayıcı substrattır ve hücre dışı sistein kolaylıkla sistine oto-okside olur [53].
Sistin alımı, astrositlerdeki sistin/glutamat değişim taşıyıcısı yoluyla meydana gelir ve daha sonra astrositler, GSH sentezi için sistini sisteine ​​geri indirir. GSH, ROS ile doğrudan reaksiyona girer veya GSH S-transferaz veya GSH peroksidaz için bir substrat görevi görür [50]. Bir sistein öncüsü olarak hücre dışı sistinin etkin kullanımı için, nöronlar GSH'yi sentezleyebilse de, nöronlar sistein sağlamak için astrositlere bağımlıdırlar [54,106].

Astrositlerle birlikte kültürlendiğinde nöronal GSH seviyelerinin önemli ölçüde daha yüksek olduğu gösterilmiştir [107]. H2O2-indüklenen oksidatif stres üzerine, noradrenalin tedavisi, astrositlerdeki beta3-adrenoreseptörünün uyarılması yoluyla astrositlerden nöronlara GSH tedarikini artırarak nöronları korur [108]. Antioksidan aktiviteyle ilişkili nöronlar ve astrositler arasındaki diğer etkileşimler arasında astrosit-nöron laktat mekiği ve askorbatın geri dönüşümü yer alır [55]. Astrositler, anastrosit-nöron laktat mekiği yoluyla nöronal aktivite ve beyin glukoz alımının eşleştirilmesinde önemli bir rol oynarlar [109].

Nöronal aktivite astrositlerdeki glukoz metabolizmasını tetikler; glikoz, glikoliz yoluyla piruvata dönüştürülür ve astrositlerden salınan ve oksidatif fosforilasyon için nöronlar tarafından alınan laktata dönüştürülür. Beyinde yoğunlaşan askorbat, glial rezervuarlardan hücre dışı boşluğa salınır ve nöronlar tarafından alınır. Yüksek derecede aktive olan nöronlar, askorbat dehidroaskorbik asidi (DHA) oksitleyen ROS'u üretir ve askorbatı alarak ROS'u temizler [110,111].

Şekil 3. Bu diyagram, nörokoruma ve antioksidan savunma mekanizmasında yer alan nöron-glia çapraz karışımını temsil etmektedir. Astrosit-nöron: Astrositler, glutatyon (GSH), askorbat, E vitamini (VE) ve ROS detoksifiye edici enzimler dahil olmak üzere çeşitli antioksidan moleküller içerir. GSH S-transferaz, GSH peroksidaz, tioredoksin redüktaz ve katalaz gibi.

Astrositler, ayak uçlarındaki çıkıntıları beynin kılcal yüzeyine yansıtır, böylece astrositler, moleküllerin ve hücrelerin damar bölümleri ile beyin arasındaki hareketini kontrol eder. Laktat mekiğinde astrositler, glikozun laktata dönüşümünü düzenleyerek nöronları destekler, bu da nöronların enerjik desteğini sağlar. Nöronal aktivite astrositlerdeki glikoz metabolizmasını tetikler. Glikoz, glikoliz yoluyla piruvata ve astrositlerden salınan ve nöronlar tarafından alınan laktata dönüştürülür (mavi ok).

Astrositler, Nrf2'nin aktivasyonu yoluyla GSH'yi sentezleyebilir ve GSH öncülerini GSH sentezi için nöronlara taşıyabilir. Astrositler GSH'yi hücre dışı boşluğa salarlar ve nöronlar GSH'yi doğrudan alır veya glisin ve sistein oluşturmak için hücre dışı nöronal aminopeptidaz N'yi kullanır (siyah ok). Glutamat alımı ve geri dönüşümünde, sinaptik alandan gelen glutamat, EAAT yoluyla astrositlere girer ve glutamin sentetaz (GS) tarafından aktif olmayan glutamine dönüştürülür. Serbest bırakılıp nöronlara aktarıldıktan sonra glutamin yeniden glutamata dönüştürülebilir (kırmızı ok).

Geri dönüştürülmüş askorbat, ROS'u doğrudan temizleyebilir ve oksitlenmiş vE ve GSH'nin geri dönüşümü için bir kofaktör görevi görebilir. Astrositler, askorbatın bir oksidasyon ürünü olan dehidroaskorbik asidi (DHA) hücre dışı alandan alır ve onu tekrar askorbik asite dönüştürür. Astrositler, fazla hücre dışı K+'yı Na+/K+ ATPase aracılığıyla yakalar ve astrositik sinsityuma taşır. Glutamat sistein ligazının (GCL) Nrf2 indüksiyonu, astrositlerde GSH sentezini artırır ve daha sonra GSH, hücre dışı ortama aktarılır.

Astrositler ayrıca redoks aktif metaller tarafından serbest radikallerin üretilmesini önlemek için beyindeki metal tutulmasına da katılırlar. Mikroglia-nöron: Mikroglia, yüksek hücresel GSH konsantrasyonu içerir ve çeşitli antioksidan enzimleri eksprese eder ve yukarı doğru düzenler. Klasik antioksidan proteinlerin ekspresyonu mikrogliadaki Nrf2 tarafından kontrol edilir. Nrf2 tarafından düzenlenen bir antioksidan enzim olan hem oksijenaz-1 (HO-1), NOX2 aktivasyonunu inhibe eder.

Fraktalkin (FKN) ağırlıklı olarak nöronal hücrelerde eksprese edilir ve mikroglia ve nöronlar yalnızca fraktalkin reseptörünü (CX3CR1) eksprese eder; bu iletişim için ilginç bir sinyalleşme eksenidir. Kısaltmalar: ARE, antioksidan yanıt elemanı; ASC, askorbat; ApoE, apolipoprotein E; xCT, sistein-glutamat değiştirici; Cys, sistein; DHA, dehidroaskorbik asit; DMT1, iki değerlikli metal taşıyıcı; EAAT, uyarıcı amino asit taşıyıcısı; mFKN, membrana bağlı fraktalkin; sFKN,çözünür fraktalkin; CX3CR1, fraktalkin reseptörü; Glc, glikoz; GLUT, glikoz taşıyıcısı; Glu, glutamat; Gln, glutamin; GSH, glutatyon; GCL, glutamat-sistein ligaz; GS, glutamin sentetaz; GLAST, glutamat aspartat taşıyıcısı;GLT1, glutamat taşıyıcısı 1; Gly, glisin; HO-1, hem oksijenaz-1; JNK, c-Jun amino-terminal kinaz; LRP, lipoprotein reseptörüne bağlı protein; MCT, monokarboksilat taşıyıcı; Nrf2, nükleer eritroidle ilişkili faktör 2; Pir, piruvat; SVTC-2,sodyum bağımlı taşıyıcı; TRPC, geçici reseptör potansiyeli kanonik.

Nörotransmiterlerde glutamat ile aşırı uyarılma, birçok beyin bozukluğunun patogenezinde yer alan eksitotoksisiteyi indükler. Astrositler, glutamatı almak ve glutamatı iyi kurulmuş glutamat-glutamin yoluyla nöronlara geri döndürmek için uyarıcı amino asit taşıyıcısı1 (EAAT1)/glutamat aspartat taşıyıcısı (GLAST) ve EAAT2/glutamat taşıyıcısı-1 (GLT1) olmak üzere iki ana taşıyıcıyı kullanır. Glutamini glutamata dönüştüren astrosite özgü enzim glutamin sentetazı (GS) içeren döngü.

Glutaminin tekrar glutamata dönüştürülmesinde başarısızlık meydana gelirse, presinaptik terminallerdeki glutamat havuzu hızla tükenecek ve uyarıcı nörotransmisyon bozulacaktır [112,113]. GABAerjik nöronlara yetersiz glutamin sağlanması, GABAerjik fonksiyon bozukluğuna neden olur [114,115]. Astrositlerdeki glutamin, GABAerjik nöronlarda GABA-glutamin döngüsü olarak bilinen glutamat dekarboksilaz tarafından GABA'nın yenilenmesi için kritik öneme sahiptir [116].

Nöronal aktivite ve aksiyon potansiyelleri kısıtlı alanlarda hücre dışı K+'ı arttırır ve sıkı düzenleyici mekanizmalar olmadığında aşırı uyarılabilir membran potansiyellerine yol açar [117]. Astrositler çok sayıda membran K+ kanalına ve yüksek K+ geçirgenliğine sahiptir [118,119]. Astrositler, fazla hücre dışı K+'yı Na+/K+ ATPaz yoluyla teastrositik sinsityuma yakalar ve taşır.

Astrositler ayrıca astrositik kalsiyum sinyali ve astrosit-nöron çapraz karışması yoluyla nöronlar içindeki Ca2+ konsantrasyonunu da düzenler. Hücre dışı Ca2+'da bir azalmaya neden olan nöronal aktivasyon, Ca2+ aracılığıyla uzay-zamansal değişiklikleri çağrıştırır. Astrositlerde /Na+ değiştiricidir ve sitoplazmadan hücre dışı boşluğa yayılan astrositik Ca2+ dalgalarını üretir [120,121].

Astrositler aynı zamanda son derece mekanosensitiftir ve sinaptik aktivite nedeniyle hücre dışı Ca2+'daki bir düşüş, connexin 43 hemikanallarının açılması yoluyla astrositlerden ATP salınmasına yol açar [122-124]. Nöronal aktivite, ikili yoluyla astrositlerdeki metabolik değişiklikleri ortaya çıkarabilir. Nöron fonksiyonunu desteklemek için glikoz mobilizasyonunu ve glikolizi tetikleyen Na+ ve Ca2+ sinyali. Astrositik metabolizma, nöronlardan gelen yüksek metabolik taleplerle ilişkilidir [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com