Güncel Klinik Uygulamalar Of Vivo Gen Terapi İle AAV'ler Parça 5
Jul 25, 2024
Sistemik AAV Güvenlik Hususlar
There have been minimal short-term safety concerns from systemicAAV administration at the 120-fold range of vector doses (5 1012to 6 1013 mg/kg) employed in hemophilia trials (Tables 1 and 2).
AAV (adeno-ilişkili virüs) yönetim is a teknoloji o şu şu anda yaygın kullanılan içinde alanda nın gen terapisi. içinde son yıllar, daha fazla ve daha fazla çalışmalar var doğruladı o AAV uygulama yapabilir ayrıca geliştirilebilir hafıza biraz ölçüde.
AAV yönetiminin özü için tanıtmak genler ile terapötik veya iyileştirme etkileri için insan hücreleri için başarmak the tedavisi nın a belirli hastalığı veya semptom. İçinde çalışma of belleğin, bilim adamları keşfedecek ile giriş bellekle ilgili genlerin içine beyinleri fareler ve bulmak o bu fareler olabilir daha iyi hafıza.
Özellikle, the hafıza iyileştirme etki getirilen hakkında tarafından AAV yönetim dır temelde yansıyan içinde iki yönler. İlk, bazı genler yapabilir güçlendirmek bağlantı arasında nöronlar, böylece güçlendirme the information exchange arasında nöronlar, ve oluşturma oluşturma of memory more kararlı ve güvenilir. İkinci, bazı genler destekleyebilir çoğalabilir ve farklılaşması nın nöral kök hücrelerinin, böylece oluşturma daha yeni nöronlar içinde beyin, yapma beyin's hafıza yedek daha zengin.
In summary, the relationship between AAV administration and memory is positive. Although gene therapy technology has not yet been widely used, related scientific research has revealed its great potential and development prospects for us. In the future, with the continuous advancement of technology and the deepening of research, we believe that this technology will make a more positive contribution to human health and well-being. It can be seen that we need to improve memory, and Cistanche can significantly improve memory because it has antioxidant, anti-inflammatory, and anti-aging effects, which can help reduce oxidation and inflammatory reactions in the brain, thereby protecting the health of the nervous system. In addition, Cistanche can also promote the growth and repair of nerve cells, thereby enhancing the connectivity and function of neural networks. These effects can help improve memory, learning ability, and thinking speed, and can also prevent the occurrence of cognitive dysfunction and neurodegenerative diseases.
Tıkla Bil için geliştir kısasüreli hafıza
Yaklaşık 5 denek karşı 3 deneme deneyimli kendi kendini sınırlı, vektör-infüzyon reaksiyonlar at dozlar of 2 10126 1013 mg/kg, karakterli tarafından ateş, miyalji, ve%2için hipotansiyon, hangi görünür tutarlı bir doğuştan bağışıklık yanıt.
141,150,152 İpuçları of doz sınırlayıcı toksisiteler of sistemik AAV infüzyon are desteklenen tarafından gözlemler nonhemofili klinik denemeler bu dahil: onay of Zolgensma(1 1014 mg/kg) ile a kutulu güvenlik uyarı hepatotoksisite infüzyon sonrası, şüpheli tamamlayıcı aktivasyon içinde DMD denemeler (5 10133 1014 mg/kg) ile sonuç sitopeniler ve böbrek toksisite,and 3 ölümler içinde 3 1014-vg/kg kohort nın nın an XLMTM Deneme içinde ayarda ilerleme nın ile öncesi hepatobiliyer hastalık,46 hafta sonra vektör infüzyon.
13,176,177 bileşik analiz nın bu gözlemler var devam ediyor ve ilgili için tüm sistemik AAV iş vedahil potansiyel içsel farklılıklar arasında AAV serotipler ilgili bağışıklık tepkiler. Verilen o tümü AAV serotipler transdüce hepatositler, uzun vadeli güvenlikle ilgili hususlar var baskın odaklanmış açık hepatotoksisite risk,dahil o risk ofsiyonel mutajenez sonuç içinde hepatosellüler karsinom (HCC).
Oysa ağırlıklı olarak entegre olmayan, klinik öncesi veri öneri AAV entegrasyon olaylar meydana gelir bir a tercih için entegrasyon at sites of aktif transkripsiyon, dokuya özgü promotörler koruyucu karşı onkogenez.178–180 destek ile kullanımı of en düşük mümkün vektör doz ile hepatosite özgül promotör ile en azı için riski.
Hemophilia is a provocative model to study AAV-related HCC genotoxicity because 90% of severe hemophilia patients >35 years contracted iatrogenic hepatitis C virus (HCV),an established risk factor for developing HCC.
181–185 Son zamanlarda yayınlanan 15-yıl takip veri of 4 HB konular desteklenen hayır kanıt hepatotoksisite veya diğer uzun vadeli toksisiteler; ancak, sonuçlar sınırlı ile eksik of doğrulanmış transgen kalıcılık içinde transdüsit hepatositler.186
FVIII/FIF Transgen Güvenlik% 3a Tromboz ve Allo-inhibitör Antikor Oluşumu Risk
Tümü HA klinik denemeler kullanım a B-alanı-silindi FVIII (BDD-FVIII)transgen, hangi tutar tam prokoagülan fonksiyon while toplantıAAV paketleme kısıtlamalar (4.7 kb) ve geliştirme ekspresyon.
187–189 Neredeyse tüm HA denemeler kullanım a standart FVIII B-alanı ağırve hafif zincir bağlayıcı, FVIII-SQ.190 A tek deneme is kullanma bir alternatif BDD-FVIII, FVIII-V3, burada 6 ek N-bağlı glikozilasyon siteler eklendi ile SQ bağlayıcı için iyileştirmek ifade.154,191HB denemeler sahip evrensel uyarlanmış the FIX-Padua (FIX-R338L) transgene, hangi sağlar 8-fold daha büyük spesifik aktivite göreceli ile wildtype FIX.
192,193Verilen bilinen insidansı of allo-inhibitör antikorlar, "inhibitörler," oluşum içinde şiddetli HA (30%) ve HB (5%) ve FVIII-SQ ve FIX-R338L varyant transgenler yükseltme the teorik ilgi nın bir bağışıklık yanıt ile transgen türevi protein.
194,195 Tutarlı ile 2 on yıllar of deneyim ile rFVIII-SQERT, gösteren hayır arttı inhibitör risk, hayır HA gen terapisikonular sahip gelişmiş bir inhibitör.196–198 Daha ileri, the başarı vegüvenlik of FIX-R338L için HB gen terapi çabalar destek işlev kazanımı FVIII varyantlar (gözden geçirildi içinde Samelson-Jones ve Arruda199)ve olabilir benzeri güvenli ile geliştirilmiş terapötik fayda.
However, trial enrollment criteria require significant prior FVIII/FIX proteinexposure and exclude patients with a history of inhibitors. As such,available gene therapy data reflect patients least likely to develop aninhibitor. Nonetheless, the low risk of inhibitor formation post-gene therapy is further supported by mouse and canine data demonstrating theability of hepatocyte-directed gene transfer to induce FVIII, FIX, orFIX-R338L tolerance.200–203
Bunlar klinik öncesi başarılar destekgelecek araştırma gen transfer için tolerans indüksiyon, hangi özellikle ilgili ilgili için HA hastalar ile inhibitörler204 ve diğerbozukluklar (örn., Pompe hastalık; gözden geçirilmiş içinde Doerfler et diğerleri.205).
İlgili protrombotik risk, mevcut biyokimyasal veri öneri FIX-R338L aktif ve inaktive edilmiş analog ile vahşi tipFIX ve değil doğası gereği protrombotik.193
Daha ileri, fare verigösterildi trombotik olaylar içinde FIX-R338L ve vahşi tip FIXilişkili ile supraterapötik FIX: C ve idi değil spesifik toFIX-R338L.201
Epidemiyolojik çalışmalar var ana hatlarıyla o suprafizyolojik FIX: C is a mütevazı bağımsız risk faktörü venöz tromboz(oranlar oran [VEYA] 1.84.0) göreceli ile suprafizyolojik FVIII (OR8.821.3).206–208 Çoklu FIX-R338L denemeler başarılı FIX: C içinde aralık of normal veya hafif hemofili olmadan güvenlik endişeler.
Yeni veri, a tek FIX-R338L deneme bildirilen tromboz içinde a denek başarılan FIX: C > 200% of normal (by one-stage asgel [OSA])ile potansiyel çoklu katkıda bulunan protrombotik komorbiditeler,dahil, obezite, böbrek başarısızlık, ve son bırakma of a doğrudan oral antikoagülan145 (a şüpheli ribaund protrombotik durum209).
Bununla birlikte, bu gözlem, eşleştirilmiş ile bilinen epidemiyolojik veri açık faktör aktivite ve tromboz, alt çizgiler önemi of sürdürme ifadesi içinde a terapötik pencere,özellikle protrombotik komorbiditelerin içinde içinde ayarı .
HA ve HB Gen Terapisi Etkinlik Sorular
Epidemiological data may guide target therapeutic FVIII/FIX expression. Potentially targeting FVIII/FIX: C, >%–150% of normal postgene transfer is desteklenen tarafından her ikisi de ile yukarıda protrombotik riskler ilişkili ile suprafizyolojik FVIII/FIX: C206–208 ve mevcut HA doğal tarih veri o göstermek o FVIII: C ofR12% nın normal (tarafından OSA) olan yeterli önlemek kendiliğinden eklem kanaması.210
Önemli, her ikisi transgen ürünler, FVIII-SQ veFIX-R338L, göster değişken aktivite ölçümler içinde OSAvs kromojenik tahlil (CSA) belirleyiciler of faktör aktivite olan tekrarlanabilir karşı denemeler.144,145,149,152 aksine FVIII-SQ,FIX-R338L farklar olan olmayan gen-terapisi spesifik, öneren tahlil tutarsızlıklar ile ilgili ile FIX-R338L biyokimya.192,201,211,212
anlama nın hangi tahlil en iyi tahmini canlı hemostatik işlevi of hepatosit türevi FVIII/FIX-R338Lis ilgili için kılavuz klinik yönetim çünkü sürekli FVIII: C/FIX: C, bağlı üzerinde the tahlil kullanılmış, çaprazlar klinik eşikler ofhafif/orta hemofili,152,155 normal FVIII:C/FIX: C (Harringtonet al., 2020, WFH Sanal Zirve, konferans),145,146 ve supraterapötik FVIII:C/FIX: C ( Harrington et al., 2020, WFH Sanal Zirve, konferans).145
Ön FVIII antijen veri korelasyon ileCSA-belirlenmiş FVIII: C,153 oysa ön ön fenotip veridestekli OSA-belirlenmiş FVIII: C korelasyon ile hepatositten türetilmiş FVIII in vivo fonksiyon,152 önerir o hepatosit-türevliFVIII olabilir olabilir daha fazla kolayca dönüştürülmüş onun prokofaktörü ile kofaktördurum.
Doğru ölçüm of transgen hemostatik fonksiyon ise gerekli anahat a tolere edilen aralık nın terapötik FVIII/FIX ekspresyonu. Tutarlı ile raporlar içinde a kimerik fare modeli insan hepatositler gösteriliyor bir yukarı için 7-kat fark içinde transdüksiyonarasında fareler,213 çoklu HA ve HB denemeler var gösterdiR10-fold değişkenlik içinde FVIII:C/FIX: C ile aynı vektör anddose (Harrington et al., 2020, WFH Sanal Zirve, konferans).145,149,150,153
Kısmen nın bu değişkenlik olabilir olabilir açıklanmış, içinde kısmen,by a hipotezsel hücresel bağışıklık yanıt kapsid peptitlere sunulan tarafından dönüştürülen hepatositler o olabilir sonuç içinde azaltılmış veya transgen ekspresyon, böylece sınırlayıcı etkinlik.214
Ek olarak,vektör CpG motifler olabilir potansiyelen olabilir bağışıklık uyarıcı ve katkı ile a kapsid yanıt;215 aslında, kaset CpG zenginleştirme olmuş ilgili içinde içinde kaybı transgen ekspresyon rağmen steroidmüdahale içinde 3 HB denemeler.140,143,216
Daha fazla genel olarak, the çoklu adımlardan vektör infüzyon to transgen ifade (gözden geçirilmiş içinde Li ve Samulski217) ile eşlik eden potansiyel için değişkenlik muhtemel ortalama olacak olacak gerekli tolere etmek bir aralık nın terapötik transgen ekspresyon, rağmen umarım az daha 10-fold.
Son olarak, oysa tanımsız, nın dayanıklılığı transgen ekspresyon içinde HA/HB klinik denemeler olabilir bilgilendirmek diğer AAV hepatosit yönelimli genterapiler. Klinik veri from the ilk başarılı sistemik AAV deneme,conducted in HB,163,164 ayna gözlemler içinde köpek HA ve HBdata sonra AAV aracılı gen transfer, gösteren dayanıklı ifade 8 yıl sonrası gen transfer.139,164,218,219
İçinde kontrast, the ilkbaşarılı HA gen terapisi deneme bildirilen azalan ifade yıl 14 postvektör,151 böyle o yayınlanan 3-year FVIII: C geriledi 35%–80% nın yıl 1 değerler içinde 6 nın 7 konular içinde the 6 1013-vg/kgkohort, the beklenen lisanslı doz.
Son zamanlarda, diğer HA denemegösterildi kararlı ve dayanıklı FVIII ifade için 23.3 yıllık 5 denek (5 10111 1012 vg/kg kohort), destekleyen the potansiyel için kararlı ve dayanıklı hepatositten türetilmiş FVIII ekspresyon.152
Birkaç hipotez var olmuş üretilmiş için potansiyel olarak açıklamak düşüş içinde FVIII ifade gözlemlenen içinde ilk HA deneme150 bu: an FVIII katlanmamış protein yanıt (UPR) bildirilen içinde heterolog ifade sistemler ile zıt veri içinde HA fare modelleri AAV sonrası aracılı FVIII gen transfer220–222 veya vektöre özgü özellikler (örn., üretim platform, kaset boyut, doz,kapsid, vb.).
Özellikle, içinde ilk başarılı HA deneme, the single subjectwith sustained expression at yıl 3 had FVIII: C 100% of normal,oysa FVIII: C arasında the denekler o kayıp ifade başladı veya içine aralık hafif ve orta HA,150,151 değerler o kararlı ve dayanıklı içinde başka deneme. 152 Rağmen önkoşulve değil kesin, bunlar veri olur önerir o gözlenen düşüş FVIII: C veya kararlı ifade is not FVIII ifade bağımlı,yapım an FVIII UPR bir olası olmayan baskın suçlu için kayıp ifade. Başarı içinde HA gen terapi son son, ve devam eden gözlem olacak bilgilendirme beklentiler of FVIII dayanıklılık.
Dayanıklılık nın ifadesi ise özellikle ilgili ne zaman dikkate alınan o konular evrensel gelişmiş yüksek titre AAV NAbs takip eden sistemik AAV vektör infüzyon, hangi muhtemel engeller tekrar uygulama nın aynı AAV serotip.
Oysa o onun çoğunluğu veriler destekleyen yüksek titre NAb dışla sistemik AAV etkinlik, a sponsor bildirilmiş saptanabilir transgen ekspresyon takip eden sistemik AAV5vektör in NHP'ler veya insanlar kim olan AAV5 NAb pozitif.148,223
İki devam eden deneme, hangi olabilir sağlayabilir ek içgörü, enrollNab-pozitif denekler (ClinicalTrials.gov: NCT03520712 andNCT03569891). Yine de, the uzun ömürlü nın AAV humoral bağışıklık is desteklenen by a 15-yıl takip of the ilk sistemik AAVtrial, gösteren kalıcı, çoklu serotip, çapraz reaktif AAVNAbs ile ile infüze vektör serotip ve tümü diğerleri test edildi.186
Bu veriler tutarlı ile gözlemler içinde insanlar takip eden AAV çevresel maruz kalma ve sistemik AAV vektör infüzyon içinde hayvan modelleri o gösterilen kalıcı, çoklu serotip, çapraz reaktifNAbs.224–228
Collectively, available data suggest that with currentmethods, a once-in-a-lifetime AAV vector infusion is both the goalof therapy and compulsory due to NAb formation.
İçinde özet, üç on yıl nın soruşturma var rafine AAV genterapisi için hemofili için başarmak tekrarlanan kavram kanıtı başarıve ana hatlarıyla olağanüstü sorular gerekli için taşımak gen terapi ileri.
Olağanüstü aktivite hemofili gen terapi dikkate değer iyimserlik o cevaplar olacak tanımlanacak ile ilerlemeçabalar daha yakın ile nihai hedef ile güvenli ve güvenilirce başarılı dayanıklı ve kararlı FVIII/FIX terapötik ifade yetenekli hemofili fenotip.
LSD'ler: Klinik Gen Terapisi Genel Bakış
LSDs are a group of inherited metabolic disorders that are characterized by the accumulation of macromolecules inside lysosomes.Collectively, LSDs are relatively common disorders (1:5,000 to1:5,500), although individually rare.229–231
LSDs affect multiple organsystems but have one defining system predominating, such as hypertrophic cardiomyopathy in patients with infantile Pompe disease,CNS deficits in children with CNL2, or hepatosplenomegaly in children with Gaucher disease type I.230
Verilen onların klinik heterojenliği, bulgu etkili tedaviler olmuş olmuş bir zorluk ile sadeceonaylanmış terapi, ERT, oluşturma ikincil komplikasyonlar artan sağkalım.232
As the prevalence of these disorders increaseswith the advent of newborn screening, new therapeutic interventions,such as gene replacement, will become critical in addressing all manifestations of LSDs.230,233,234
İçinde bu bölüm, biz tartışıyoruz the ilerleme o olmuş olmuş yapılmış içinde geliştirilmiş gen replasman terapiler için bazı of the daha yaygınLSD'ler: Pompe hastalık, Gaucher hastalık, Fabry hastalık, mukopolisakkaridozlar (MPS) hastalık, ve nöronal ceroid lipofuscinoses(NCL'ler) (Tablo 1).
For more information:1950477648nn@gmail.com
