Erken Boşalma İçin İlaç Tedavisinin Mevcut Durumu ve Yeni İlerlemesi

ÖZ:erken boşalma(PE) en yaygın olanıdır.erkek cinsel işlev bozukluğukarı koca arasındaki ilişkiyi ve aile uyumunu ciddi şekilde etkileyen yüksek bir insidans ile. İlaç tedavisi, hastalığı olan hastalarda birinci basamak tedavi yöntemidir.erken boşalmave iyi bir etkinlik elde etmiştir, ancak klinik olarak mevcut ilaçlar tektir ve bazı hastaların etkisiz tedavisi ile birleştiğinde terk edilme oranı yüksektir, yeni ilaç araştırma ve geliştirmeleri yakındır. Bu makale, ilacın mevcut durumunu sistematik olarak gözden geçirmektedir.erken boşalma tedavisiklinisyenler için bir referans sağlamak için yeni ilaçların araştırma ve geliştirmesine ve araştırma ilerlemesine odaklanan,

ANAHTAR KELİMELER:erken boşalma; İlaç tedavisi; yeni ilaç araştırma ve geliştirme; cinsel işlev bozukluğu

erken boşalma(PE) en sık rapor edilenlerden biridir.erkek cinsel işlev bozuklukları. Dünya çapında yetişkin erkeklerde erken boşalma insidansı yaklaşık yüzde 20 ila yüzde 30'dur ve bu da karı koca arasındaki ilişkiyi ve aile uyumunu ciddi şekilde etkiler. 2014 yılında, Uluslararası Cinsel Tıp Derneği (ISSM), idiyopatik erken boşalmanın ilk kapsamlı kanıta dayalı tanımını önerdi [1]. Bu tanıma göre erken boşalma bir erkek cinsel işlev bozukluğudur ve iki türe ayrılır:birincil erken boşalmaveikincil erken boşalma. Ek olarak, WALDINGER ve arkadaşları2, intravajinal boşalma gecikme süresi (IELT) süresine dayalı olarak erken boşalma için bir sınıflandırma şeması önerdi ve erken boşalma için iki yeni sınıflandırma önerdi: doğal değişkenlik erken boşalma ve öznel boşalma Erken boşalma. Bu yeni alt tiplerin eklenmesi, bireysel tanımların sınırlamalarının üstesinden gelmeye yardımcı olabilir ve hastaların daha esnek sınıflandırmasını, teşhisini ve tedavisini destekleyebilir. Şu anda klinik kullanımda olan ilaçlar çoğunlukla dapoksetin, uzun etkili selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), lokal anestezikler, vb. olup, bunlar erken boşalmanın ilaç tedavisi için yeni fırsatlar açmıştır. yolu. Bununla birlikte, bu ilaçlar, zayıf etkinlik, birçok yan etki ve yüksek bir bırakma oranı sorunlarına sahiptir. Bu sorunları ele almak için, bazı araştırmalar yeni ilaçların geliştirilmesini hızlandırıyor. Bu makale, erken boşalma tedavisi ilaçlarının mevcut durumunu ve yeni ilerlemesini aşağıdaki yönlerden tartışacaktır.

1 Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve trisiklik antidepresanlar SSRI'lar, merkezi 5-HT nöronlarının sinapslarında 5-HT taşıyıcıları aracılığıyla 5-HT'nin aksonal geri alımını bloke eder ve bu da postsinaptik zarın uyarılmasına yol açar {{ 4}}HT2C reseptörleri ve gecikmiş boşalma. Trisiklik antidepresanlar (trisiklik antidepresanlar, TCA'lar), periferik sempatik sinirlerde alfa-1 adrenerjik reseptörlerin ve 5-HT'nin geri alımını bloke eder. Paroksetin, sertralin, fluoksetin, sitalopram ve trisiklik antidepresan klomipramin dahil olmak üzere antidepresanların etiket dışı kullanımı, erken boşalma tedavisinde devrim yarattı.

Güvenli ve güvenilir bir TCM-Cistanche almak için buraya tıklayın

Cinsel İşlev Bozukluğunu Tedavi Etmek

1.1 Dapoksetin

Dapoxetine is a short-acting SSRIs with a rapid peak time and short half-life, little accumulation in the body and a dose-dependent pharmacokinetic change [3]. It has been approved for on-demand treatment of premature ejaculation in more than 50 countries or regions around the world, including the European Union and China. Randomized, placebo-controlled, phase III clinical trials showed that taking 30 mg or 60 mg 1-2 hours before intercourse was significantly better than placebo, resulting in a 2.5 or 3.0-fold increase in IELT, improved ejaculation control, less pain, and increased satisfaction*0. Dapoxetine is quite effective in the treatment of patients with primary premature ejaculation and patients with secondary premature ejaculation [Dapoxetine 30mg and 60mg were well tolerated throughout clinical trials, side effects were uncommon, It is dose-dependent, including nausea, diarrhea, headache, insomnia, etc., but there are also reported serious adverse reactions with very low incidence, such as syncope [7]. Dapoxetine discontinuation rates are high in the clinical setting, with cumulative discontinuation rates increasing over time and reaching >Tedavinin başlamasından 2 yıl sonra yüzde 90. İlacın kesilmesinin nedenleri yüksek maliyet (yüzde 29,9), PE'nin tedavi edilemediği için hayal kırıklığı ve talep üzerine ilaç (yüzde 25,0), advers reaksiyonlar (yüzde 11,6) vb. [1]. Dapoksetinin zayıf biyoyararlanımı, yüksek klinik bırakma oranına yol açan dapoksetinin zayıf etkinliğinin ve düşük hasta memnuniyetinin önemli bir nedenidir.

Nanoyapılı dapoksetin yüklü polimerik misellerin (PM'ler) ilaç yüklü formunu kullanarak, plazma farmakokinetik parametrelerinin plazma ve beyin dokusunda ilaç konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı önemli ölçüde arttırdığı bildirilmiştir (P<0.05), improved="" delivery="" across="" the="" blood-brain="" barrier,="" improved="" brain="" delivery="" 00.="" using="" the="" drug-loaded="" form="" of="" dapoxetine-zein-a="" lipoic="" acid="" nanoparticles="" (nps),="" the="" relative="" bioavailability="" was="" increased="" by="" 194%="" [1].="" novel="" drug-loaded="" forms="" of="" dapoxetine="" may="" lead="" to="" lower="" therapeutic="" doses="" and="" improved="" patient="" compliance="" due="" to="" improved="" bioavailability="">

1.2 Etiket dışı kullanılabilen SSRI'lar ve TCA'lar Hastaların günlük tedavisi boşalmayı etkili bir şekilde geciktirebilir ve paroksetin en güçlü boşalma geciktirme etkisine sahiptir [12-16].

İlgili meta-analize göre, SSRI'lar IELT'nin geometrik ortalama katını artırabilir ve etkinlik dereceleri aşağıdaki gibidir: ① Paroksetin (8.8 kez yüzde 95 CI 5.9-13.2) ② Klomipramin (4,6 çarpı 95) yüzde CI: 3.0-7.4 ); ③ sertralin (4,1 kez; yüzde 95 GA: 2.6-7.0) ④ Fluoksetin (2,9 kez yüzde 95 GA: 3.0-5.4) [17].

Paroksetinin günlük terapötik dozu 10 ila 40 mg, klomipramin 12.5 ila 50 mg, sertralin 50 ila 200 mg, fluoksetin 20 ila 40 mg ve sitalopram 20 ila 40 mg'dır. Sadece 5 ila 10 gün sonra ortaya çıkar ve klinik olarak anlamlı boşalma gecikmesi genellikle 1 ila 3 hafta sonra yavaş yavaş ortaya çıkar. Gecikmiş boşalma genellikle birkaç yıl devam eder, ancak etki bazen 6 ila 12 ay sonra azalır ve bu taşifilaksinin nedeni belirsizdir. Günlük SSRI tedavisi boşalmayı geciktirmede etkiliydi ancak her hastada boşalmayı aynı ölçüde geciktirmedi. Gecikmiş boşalma erkeklerin yüzde 70 ila yüzde 80'inde görülürken, birincil erken boşalması olan hastaların yaklaşık yüzde 20'si SSRI'larla ilişkili gecikmeli boşalma yaşamaz.

SSRI'ların kısa vadeli yan etkileri yorgunluk, esneme, hafif mide bulantısı, gevşek dışkı veya terlemeyi içerir. Birkaç küçük çalışma, SSRI'ların sperm üzerinde potansiyel olarak zararlı etkileri olduğunu göstermiştir. Hamile kalmayı planlayan hastaların SSRI dozunu kademeli olarak azaltmaları ve ilacı 3 ila 4 ay süreyle bırakmaları önerilir09. SSRI kullanan bazı hastalarda SSRI sonrası cinsel işlev bozukluğu (PSSD) meydana gelebilir, bu nedenle SSRI kullanan hastalara genital anestezi uygulandıktan hemen sonra kullanmayı bırakmaları önerilmelidir [20].

SSRI'larla tedavi edilen hastalar ilacı aniden kesmemeye dikkat etmeli ve SSRI'ların yoksunluk sendromunu önlemek için doz 2 ila 3 ay içinde kademeli olarak azaltılmalıdır. Baş dönmesi, mide bulantısı ve baş dönmesi, titreme, şok benzeri bir his ile karakterizedir.

1.2.2 İsteğe bağlı tedavi İsteğe bağlı oral ilaç tedavisinin bariz bir avantajı, uzun vadeli ilaç tedavisi yan etkileri riskinin olmamasıdır. Diğer bir avantaj, ilacın sadece daha iyi seks gerektiğinde kullanılması gerektiğidir. Cinsel aktiviteden 3 ila 6 saat önce uygulanan isteğe bağlı paroksetin, sertralin ve fluoksetin orta derecede etkiliydi ve iyi tolere edildi, ancak çoğu çalışmada boşalma gecikmesi günlük tedaviden önemli ölçüde daha azdı [1]. Çoklu klinik denemeler ve meta-analizler, tramadolün erken boşalma tedavisindeki etkinliğini ve güvenliğini ve erken boşalma için isteğe bağlı tedavinin etkinliğinin paroksetinden üstün olduğunu göstermektedir.

2 lokal anestezik

Çalışmalar, lokal anesteziklerin glans penisinin hassasiyetini azaltarak boşalma süresini geciktirebildiğini, ancak boşalma zevkini etkilemediğini bulmuştur [20]. 2.1 Lidokain-prilokain krem ​​Lokal anestezik ötektik lokal anestezik (EMLA) krem ​​karışımı, karışımdaki bir krem ​​bazında yüzde 2.5 lidokain (hacim oranı) ve yüzde 2.5 prilokain (hacim oranı). EMLA'nın cinsel ilişkiden 20 dakika önce kullanılması erken boşalma tedavisinde belli bir etkiye sahiptir, ancak kullanımı sakıncalıdır, vücudu kirletme eğilimindedir ve etki başlangıcı yavaştır ve tedavi için onaylanmamıştır. endikasyonlar açısından erken boşalma. Lidokain/prilokainin taze insan sperm hücreleri üzerindeki olası sitotoksik etkileri nedeniyle, çocuk sahibi olmak isteyen çiftlere topikal lidokain/prilokain içeren ilaçlar önerilmemektedir.

2.2 Lidokain ve prilokain spreyleri

Lidokain ve prilokain spreyleri (FORTACIN, TEMPE, PSD502), erken boşalma için resmi olarak onaylanmış ilk topikal tedavilerdir. TEMPE, 150 mg/mL'de soda külü (yüksüz) formunda lokal anestezik lidokain ve 0 mg/mL'de prilokain içeren ölçülü bir aerosol spreydir. Sprey verme sisteminin dozu, uyuşukluk oluşumunu azaltırken sinir tıkanma derecesini en üst düzeye çıkarabilir ve ilaç, sağlam keratinize cilde çok yavaş nüfuz eder ve penis gövdesinin derisi tarafından emilmez. İlgili faz II ve III çalışmaları, TEM-PE'nin plaseboya kıyasla hastaların IELT'sini önemli ölçüde iyileştirdiğini ve iyi bir güvenlik profili gösterdiğini, cinsel tatmini azaltmadığını ve sistemik advers reaksiyonlarla ilişkili olma ihtimalinin olmadığını göstermiştir [26] ]. 3 Tip 5 fosfodiesteraz inhibitörleri Şu anda, sildenafil, tadalafil ve vardenafil dahil olmak üzere erken boşalma tedavisi için fosfodiesteraz inhibitör tip 5 (PDE-5i) ilaçları test edilmiştir. Nafe. Erken boşalma olan hastalarda sildenafil ve plaseboyu karşılaştıran randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. IELT'de anlamlı bir iyileşme olmamasına rağmen, sildenafil grubundaki hastalar boşalma güvenini iyileştirdi, kaygıyı azalttı ve boşalmadan sonra ikinci bir ereksiyon elde etmek için refrakter periyodu kısalttı [7]. Bir dizi randomize kontrollü çalışma, birkaç hafta boyunca günde bir kez 5 mg tadalafilin, erken boşalma olan hastalarda IELT'leri ve hastanın kendi bildirdiği sonuçları (PRO'lar) etkili bir şekilde iyileştirebileceğini ve iyi tolere edildiğini göstermiştir [m]. En son meta-analiz, erken boşalma tedavisinde PDE5-i'nin etkinliğini ve güvenliğini gösterdi [3]. Çeşitli denemeler ve meta-analizler, PDE5-i ve SSRI ile kombinasyon tedavisinin diğer tedavi modalitelerinden (topikal lidokain jeli, davranışsal terapi, PDE5-Is, tramadol, dapoksetin dahil) daha üstün olduğunu göstermiştir. 30/60 mg, klomipramin, sitalopram ve plasebo) tolere edilebilir advers reaksiyonlarla Antagonistler, seminal veziküller, vas deferens ve prostat dahil olmak üzere ejakülasyonu indükleyen doğrudan periferik efektör organlar üzerindeki inhibitör etkileri nedeniyle alternatif bir tedavi seçeneği olarak ilgi görmektedir. ve ilişkili kaslar.*0 Sekonder erken boşalması olan 26 hasta üzerinde yürütülen prospektif, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmanın sonuçları, erken boşalma için alternatif bir tedavi olarak silodosinin klinik kullanımını destekledi, ancak silodosin, semen hacmini geri dönüşümlü olarak azalttı; bu çalışma. Bu fenomen oluşur

5 Oksitosin reseptör antagonistleri

Oksitosinerjik nörotransmisyon hem erkek hem de kadın cinsel tepkilerinde rol oynar. Çok sayıda çalışma, oksitosinin boşalma süreci üzerinde uyarıcı bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir, bu da oksitosin reseptörlerini bloke etmenin erken boşalmayı tedavi etmek için umut verici bir yaklaşım olabileceğini düşündürmektedir. Oksitosinerjik antagonist Epelsi-ban'ın IELT'yi önemli ölçüde iyileştirmediğini bulduktan sonra, araştırmacılar başka bir oksitosin antagonisti olan Cligosiban'a odaklandı [3].

Cligosiban (eski adıyla IX-01), çalışmalarda iyi CNS penetrasyonuna sahip olduğu gösterilen oral küçük moleküllü bir oksitosin reseptör antagonistidir37. Farmakokinetik özellikleri, günde bir kez dozlamaya uygundur veya gerektiğinde ilişkiden önce uygulayın.

Cligosiban'ın iki faz II çalışması (PEPIX ve PEDRIX denemeleri) aynı anda yayınlandı, ancak çelişkili sonuçlar bildirildi. 8 haftayı aşan PEPIX çalışmasında, hastalar cinsel ilişkiden 1 ila 6 saat önce Cligosiban (n=58) veya plasebo (n=30) almak üzere randomize edilmiştir. Başlangıç ​​dozu 400 mg'dı ve 2 ve/veya 4 hafta sonra hastaların dozu artırmasına (800 mg) veya azaltmasına (200 mg) izin verildi; Cligosiban grubunda, geometrik ortalama IELT değeri 2.1-kat arttı, bu da plasebo grubundan anlamlı derecede yüksekti (1.1 kat, P=0.079). Plasebo grubuna kıyasla Cligosiban grubunda hasta tarafından bildirilen prognostik göstergelerde de önemli gelişmeler vardı (P<0.05). no="" serious="" treatment-related="" adverse="" events="" were="" reported**.="" considering="" the="" favorable="" results="" of="" this="" proof-of-concept="" trial,="" the="" authors="" conducted="" another="" phase="" iib="" trial="" (the="" pedrix="" study)="" including="" 239="" patients="" with="" pe.="" the="" design="" was="" very="" similar="" to="" the="" pepix="" study,="" and="" patients="" were="" randomized="" to="" receive="" a="" fixed="" dose="" of="" cligosiban="" (400,="" 800="" or="" 1200="" mg)="" or="" a="" placebo.="" however,="" unlike="" the="" pepix="" trial,="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" efficacy="" endpoints="" and="" patient-reported="" outcomes="" between="" the="" cligosiban="" arm="" and="" the="" placebo="" arm.="" similar="" to="" the="" pepix="" trial,="" cligosi-ban="" was="" well="" tolerated="" with="" an="" acceptable="" safety="" profile="">

İki çalışma iyi tasarlanmıştı ve metodolojide neredeyse aynıydı, ancak deney gruplarının bölünmesi ve alınan ilaçların farklı miktarları ve biçimleri gibi bazı bariz farklılıklar bu çelişkili sonuçları açıklayabilir ve bu da deneme sonuçlarında farklılıklara yol açabilir. . Ayrıca araştırmaya dahil edilen hasta sayısının az olması ve araştırmaya dahil edilen hastaların tüm erken boşalmalı hastalar olmayabileceği gerçeği, çalışma sonuçlarında farklılıklara neden olabilir [39]. Bu nedenle, Cligosiban'ın optimal doz şeklini ve dozajını belirlemek ve erken boşalma tedavisinde CNS'ye nüfuz eden oksitosin reseptör antagonistlerinin potansiyel değeri hakkında cevaplanmamış soruları yanıtlamak için daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır. Şu anda, bazı bilim adamları, CNS ile ilişkili erken boşalmayı tedavi etmek için iyi farmakokinetik özelliklere sahip yeni oksitosin reseptör antagonistleri tasarlamakta ve araştırmaktadır.

6 Diğer ilaçlar

6.1 5-HT1A reseptör antagonistleri

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, boşalma gecikmesini (ELT) ölçmek için mastürbasyon modeli kullanılarak 35 deneğin tek bir oral 3 mg, 7 mg GSK958108 ve plasebo 3 gruplarına ayrıldığını göstermiştir, sonuçlar 5HT1A reseptörlerinin antagonist olduğunu göstermiştir. Günde 3 mg ve günde 7 mg olan GSK958108, PE hastalarının tedavisinde iyi tolere edildi, güvenli ve etkiliydi ve 5HT1A reseptörü ile insanlarda boşalma kontrolü arasında güçlü bir ilişki olduğunu gösterdi. 7 mg grubundaki toplam 4 denekte minör advers olaylar görülmüştür: 3 vakada uyuklama, 1 vakada baş ağrısı ve 1 vakada kulak çınlaması. Mastürbasyon modelinin kullanılması ve örneklemin küçük olması bu çalışmanın ana kısıtlılıklarıdır.

6.2 Cistanche

cistanche çöl çiçeğiPE'nin psikolojik ve biyolojik nedenlerini tedavi etmede sinerjik olan uygun oranlarda Morel, Çemen, Çemen, Nilüfer ve 1-Arginin içeren çok hedefli bir formülasyon olan Çin bitkisel bileşenlerinin tescilli bir karışımıdır. PE yönetiminde yer alan testosteron seviyelerini, NO seviyelerini ve nörotransmiterleri (dopamin ve serotonin) artırarak aktiviteyi arttırır ve ayrıca stres ve kaygıyı azaltabilir [2]. 8 hafta boyunca günde iki kez OLNP-05 veya plasebo almak üzere rastgele atanan erken boşalması olan 60 hasta üzerinde yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, OLNP{{8'deki IELT puanlarında önemli ölçüde daha fazla iyileşme gösterdi. }} grubu, tedavinin sonunda plaseboya kıyasla erken boşalma profili (PEP) alt ölçek puanındaki önemli iyileşme, Cistanche Deserticola'nın güvenliğini ve etkinliğini doğruladı, böylece OLNP'nin-05 güvenli ve etkili bir müdahale olabileceğini gösterdi Erken boşalma yönetimi için.

6.3 Pregabalin

Pregablin) Pregablinin etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. BONNET ve SCHERBAUMIS tarafından yapılan araştırmalar, bağımlılık özelliklerini göstermemiştir. Gecikmiş boşalma, bir çalışmada pregabalin tedavisinin bir yan etkisi olarak tanımlanmıştır [1]. Buna göre, araştırmacılar pregabalini erken boşalma için yeni bir tedavi olarak değerlendirdiler. Erken boşalma tedavisine yönelik ilk çift kör, plasebo kontrollü, randomize pregabalin denemesi, 116 hastanın 3 gruba ayrıldığını ve ilişkiden 1-2 saat önce sırasıyla 150 mg, 75 mg pregabalin ve plasebo almaları gerektiğini gösterdi. . 150 mg pregabalin grubundaki hastaların yüzde 82'sinde semptomlar düzeldi ve çoklu bir çalışma, başlangıç ​​IELT'sinde 2.4-kat iyileşme gösterdi; daha az, tolere edilebilir advers olaylar meydana geldi [*]. Deneme sonuçlarına göre, oral pregabalin erken boşalma için umut verici bir tedavi gibi görünmektedir ve bu ilacın uygun dozunu, süresini ve güvenliğini değerlendirmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

6.4 Modafinil

Modafinil (2-[(difenilmetil)sülfoksit]asetamid) uyanmayı teşvik eden bir ilaçtır. Modafinilin nörokimyasal özelliklerinin katekolaminerjik ve 5-HT sistemleri üzerinde etkileri olduğu görülmektedir. Randomize, çift kör, plasebo bir çalışma, erken boşalması olan hastalarda cinsel ilişkiden yaklaşık 6 saat önce uygulanan 100 mg modafinilin, plaseboya kıyasla 4-haftalık bir süre içinde erken boşalmayı iyileştirdiğini göstermiştir. Modafinil'in en sık görülen yan etkileri uykusuzluk ve iştah azalmasıydı, ancak bu çalışmada ilgili herhangi bir yan etki bildirilmedi. Modafinil'in dikkat, uyanıklık ve yönetici kontrol üzerindeki güçlü etkileri göz önüne alındığında, modafinil'in deneysel sonuçlarla doğrulanan fizyolojik ve bilişsel süreçler yoluyla erken boşalmayı etkilediği tahmin edilebilir.

7 Sonuç ve Görünüm

Erken boşalma, görülme sıklığı ve tedavisinin zorluğu nedeniyle karı koca arasındaki ilişkiyi ve aile uyumunu ciddi şekilde etkiler. Şu anda ilaç tedavisi, semptomları iyileştiren SSRI'lar, TCA, lokal anestezikler, PDE-5i, -1 adrenerjik reseptör antagonistleri vb. dahil olmak üzere erken boşalması olan hastalar için birinci basamak tedavidir. klinik uygulamada değişen derecelerde erken boşalma. Bununla birlikte, şu anda klinik olarak mevcut pek çok ilaç yoktur ve bazı hastaların etkinliği zayıftır, bu da yüksek terk oranına neden olur. Bu nedenle, yeni ilaç geliştirme zorunludur. Oksitosin reseptör antagonistleri, 5-HT1A reseptör antagonistleri, OLNP-05, pregabalin, modafinil, botulinum toksini ve diğer yeni ilaçlar, yeni terapötik hedeflere karşı belirli terapötik etkiler elde etmiştir. İleride kliniğe de uygulanabilir.

Bu makale, klinisyenlere referans sağlamak amacıyla erken boşalma tedavisine yönelik ilaçların etki mekanizması ve terapötik etkisi hakkındaki en son araştırma ilerlemesini sistematik olarak gözden geçirmektedir. Daha uyumlu bir cinsel yaşam edinin.

İlaç alırken herhangi bir sorunuz veya PE sorununuz varsa, lütfen bize şu adresten bir E-posta gönderin: wallence.suen@wecistanche.com