Deoksikolik Asit ve KBH'de Kardiyovasküler Olaylar, ESKD ve Ölüm Riskleri: CRIC Çalışması Ⅱ
Nov 03, 2023
SONUÇLAR Temel Özellikler
Mevcut analizlerin temel ziyareti olan 1-yıllık takip ziyaretinde oruç DCA düzeyine sahip 3.147 katılımcı arasında ortalama yaş 59 ± 11 yıldı, %45,3'ü kadındı, 4{{11} %},6'sı Afrikalı Amerikalıydı ve %48,0'inde diyabet vardı (Tablo S1). Tahmin edilen ortalamaglomerüler filtrasyon hızı42,5 ± 16,0 mL/dak/1,73 m2 idi. Birkaç katılımcı özelliği DCA çeyreğine göre değişiklik gösterdi (Tablo 1).
Şekil 1. Aterosklerotik CVD, kalp yetmezliği olayları, ESKD ve mortalite için DCA düzeylerine göre düzeltilmiş tehlike oranları. DCA düzeylerine göre (A) aterosklerotik CVD, (B) kalp yetmezliği olayları, (C) ESKD ve (D) mortalite için %95 CI ile düzeltilmiş tehlike oranları. 1.0 y ölçeği referans çizgisinin üzerindeki eğri istatistiksel olarak anlamlıdır. Modeller, yaş, cinsiyet, Afro-Amerikan ırkı, Hispanik etnik köken, eGFR, log idrar proteini, diyabet, SKB, antihipertansif ilaç sayısı, mevcut sigara içimi, kardiyovasküler hastalık geçmişi, toplam kolesterol, statin kullanımı dahil olmak üzere model 4'teki ortak değişkenler için ayarlandı. , log IL-6, log CRP, log FGF23, log PTH, fosfat, kalsiyum ve albümin. X eksenindeki DCA değerleri, log-dönüştürülmüş DCA değerlerinin 1 SD'si başına geri dönüştürüldü. Şekillerin alt kısmındaki halı grafiği ölçüm sayısını göstermektedir. Kısaltmalar: CRP, C-reaktif protein; CVD, kardiyovasküler hastalık; DCA, deoksikolik asit; eGFR, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; ESKD, son dönem böbrek hastalığı; FGF23, fibroblast büyüme faktörü 23; IL-6, interlökin 6; PTH, paratiroid hormonu; SBP, sistolik kan basıncı; SD, standart sapma.
BÖBREK İÇİN SİSTANÇIN BİTKİSEL FORMÜLÜNÜ ALMAK İÇİN TIKLAYINIZ
Daha yüksek DCA seviyeleri artan yaşla ilişkilendirildi. Afrikalı Amerikalı katılımcıların yüzdesi daha düşük, statin kullanımı daha düşük ve tahmini glomerüler filtrasyon oranı daha yüksek. Daha yüksek albümin, daha yüksek interlökin-6 ve daha düşük fibroblast büyüme faktörü-23 seviyeleri. DCA çeyrekleri arasında cinsiyet, sigara kullanımı, vücut kitle indeksi, sistolik kan basıncı, CVD geçmişi, toplam kolesterol, tansiyon ilaçlarının sayısı, idrar proteini, kalsiyum veya C-reaktif protein, fosfat, paratiroid hormonu ile anlamlı bir ilişki yoktu. . Diyetteki protein ve yağ da DCA düzeyleriyle anlamlı düzeyde ilişkili değildi (Tablo S2) Tobit regresyon modelinin çok değişkenli ayarlanmasından sonra, daha yüksek DCA düzeyleriyle en güçlü şekilde ilişkili olan 2 değişken artan yaş ve statin kullanmamaydı (Tablo S4)
Oruç DCA Düzeyinin Karar Verilmiş Aterosklerotik ve Kalp Yetmezliği Olaylarıyla İlişkisi
DCA'nın tüm sonuçlarla ilişkisi doğrusal değildi (Şekil 1). Tablo 2 DCA ile aterosklerotik ve kalp yetmezliği olayları arasındaki ilişkileri göstermektedir. DCA düzeyleri medyanın (68,45 ng/ml) altında olan grupta aterosklerotik olaylar (%16,6) görüldü ve ortalama takip süresi 6,9 yıl oldu. DCA düzeyleri medyanın üzerinde olan bireyler arasında 251 (%16.0}) aterosklerotik olay vardı ve ortalama takip süresi 6,7 yıldı. Her iki grupta da DCA düzeyleri, ayarlanmamış analizde veya düzeltilmiş modellerde aterosklerotik olaylarla ilişkili değildi (HR 0.88 ve %95 GA,0.56-1.4{{25) DCA'nın medyanın altında olduğu model 4 için }}; HR, 1.52 ve %95 GA, DCA'nın medyanın üzerinde olduğu model 4 için 0.74 3.12; Şekil 1A). Kalp yetmezliği analizinde, ortalama takip süresi 7,1 yıl olan DCA değerleri medyanın altında olanlarda 303 (%19,3) olay vardı. DCA değerleri medyanın üzerinde olan bireyler arasında ortalama 7,0 yıl takip süresiyle 272 (%17,3) kalp yetmezliği olayı yaşandı. Benzer şekilde, ayarlanmamış ve düzeltilmiş analizlerde DCA değerleri ile kalp yetmezliği olayları arasında herhangi bir ilişki bulunmamıştır (model 4'te HR, 0,82 ve %95 GA, 0,54-1,27; DCA bu değerin altında medyan; HR, 1,22 ve %95 GA, 0.63- 2.38, model 4'te DCA medyanın üzerinde; Şekil 1B).
Açlık DCA Düzeyinin ESKD ile İlişkisi Tablo 2, açlık DCA düzeyinin ESKD'ye ilerleme ile ilişkisini göstermektedir. Başlangıç DCA düzeyleri medyanın altında olan katılımcılar arasında, ortalama takip süresi 6,9 yıl olan 456 (%29,0}) olay vardı. DCA düzeyleri medyanın altında olan bu popülasyonda, medyan değere yakın DCA seviyeleri, ESKD'ye ilerleme riskinin daha düşük olmasıyla ilişkilendirildi (HR, 0.58 ve %95 CI, {{10} }.41-0.81, düzeltilmemiş analizde; HR, 0.62 ve %95 GA, {{20}}.44- 0.88, model 1'de) . Ancak bu ilişki, KBH ve KVH risk faktörleri için ayarlama yapıldıktan sonra artık anlamlı değildi (model 4'te HR, 0,98 ve %95 GA, 0.68-1.40, Şekil 1C).
DCA değerleri medyanın üzerinde olan bireyler arasında ortalama takip süresi 7.0 yıl olan 373 (%23,7) olay vardı. Düzeltilmemiş analiz ve model 1'de DCA ile ESKD arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı. Ancak KBH ve KVH risk faktörleri için düzeltme yapıldıktan sonra ilişki anlamlı hale geldi. Model 4'te kemik ve mineral faktörlerine yönelik ayarlamalar da bu ilişkiyi güçlendirdi (model 4'te HR, 2,67 ve %95 GA, 1.51-4.74).
Açlık DCA Düzeyinin Tüm Nedenlere Bağlı Ölümlerle İlişkileri Tablo 2, DCA'nın tüm nedenlere bağlı ölümlerle ilişkilerini göstermektedir. DCA değerleri medyanın altında olan kişiler arasında toplam 408 (%25,9) ölüm meydana geldi ve ortalama takip süresi 8,1 yıl oldu. Düşük DCA değerleri, düzeltilmemiş analizde veya düzeltilmiş modellerin hiçbirinde tüm nedenlere bağlı ölümlerle ilişkilendirilmedi (model 4'te HR, 1.00 ve %95 GA, 0.70-1.43, Şekil 1D).
DCA değerleri medyanın üzerinde olan bireylerden 411 (%26,1) ölüm gerçekleşti ve ortalama takip süresi 7,9 yıl oldu. Yüksek DCA düzeyleri, demografik özelliklerden, renal risk faktörlerinden, CVD risk faktörlerinden, inflamatuar belirteçlerden ve mineral metabolizma belirteçlerinden bağımsız olarak, düzeltilmemiş analizde ve tüm ek modellerde tüm nedenlere bağlı ölümlerle anlamlı düzeyde ilişkiliydi (HR, 2,13 ve %95 GA) , 1.25-3.64, model 4). Ayrıca DCA örneğinin yaşını klinik sonuçlar açısından araştırdık. DCA numune yaşı için ayarlama yapmanın DCA ile aterosklerotik olaylar, kalp yetmezliği olayları, son dönem böbrek hastalığı veya ölüm oranı arasındaki ilişkiyi önemli ölçüde etkilemediğini bulduk (Tablo S3'teki model 5). TARTIŞMA Çalışmamız, KBH evreleri 2-4 olan 3.147 katılımcıda, DCA düzeyleri ile kalp yetmezliği ve aterosklerotik olaylar, son dönem böbrek hastalığına ilerleme ve ölüm oranı arasındaki ilişkilerin doğrusal olmadığını buldu. Çok değişkenli düzeltilmiş modellerde, medyanın üzerindeki DCA düzeyleri son dönem böbrek hastalığı ve tüm nedenlere bağlı ölümlerle bağımsız olarak ilişkilendirilirken, medyanın altındakiler ayarlama sonrasında klinik sonuçlarla ilişkili değildi. Gelecekteki çalışmalarda doğrulanması gerekecek olan bulgularımız, safra asitlerinin insan sağlığı üzerindeki karmaşık etkilerine dair ortaya çıkan kanıtlara destek sağlıyor.
Safra asitleri öncelikle sindirime yardımcı olur, ancak bunların vücut üzerindeki sayısız etkileri giderek daha fazla kabul edilmektedir. Kolik asit gibi birincil safra asitleri, karaciğerdeki kolesterol öncüllerinden oluşur ve lipid sindirimine yardımcı olmak için bağırsaklara atılır; burada bir kısmı bağırsak bakterileri tarafından DCA gibi ikincil safra asitlerine metabolize edilir. Safra asitlerinin çoğu distal ileumda yeniden emilir ve enterohepatik dolaşımın bir parçası olarak karaciğere geri döner. Ancak sistemik dolaşımda düşük bir seviye kalır. Diyet, ilaçlar ve bağırsak mikrobiyomu da dahil olmak üzere pek çok faktörün safra asitlerinin düzeyini ve bileşimini değiştirdiği düşünülmektedir.6,28,29 Yüksek yağlı "Batı" diyeti ve alkol kullanımı DCA düzeylerini artırabilir.30,31 KBH, aynı zamanda safra asidi düzeylerini de değiştirir. Önceki araştırmalar, KBH olanların KBH olmayanlara kıyasla toplam safra asitlerinin yükseldiğini ve DCA/kolik asit oranının arttığını göstermiştir.3,8,9 KBH evresine 2-4 sahip kişiler arasında yüksek DCA seviyelerinin olduğunu bulduk. çok değişkenli ayarlama sonrasında artan yaş ve statin kullanmama ile en güçlü şekilde ilişkiliydi. Statinler, kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı adım olan 3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA redüktazın aktivitesini rekabetçi bir şekilde inhibe ederek hücresel kolesterol konsantrasyonunun düşmesine neden olur.32 Safra asitleri, kolesterol öncüllerinden oluşur; dolayısıyla kolesterolün düşürülmesi safra asidi sentezini ve miktarını azaltabilir. Yaşın DCA seviyeleri üzerindeki etkisi belirsizdir ve literatürdeki çelişkili raporlara sahiptir.33,34 Önceki çalışmaların aksine, böbrek fonksiyonu ile DCA seviyeleri arasında bağımsız bir ilişki bulamadık.3,8,9 Daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Böbrek fonksiyonunun tüm yelpazesinde DCA düzeylerini inceleyin.
Çalışmamızda DCA seviyeleri doğrusal olmayan veya iki fazlı bir düzende klinik sonuçlarla ilişkilendirildi. Bu dağılım, orta düzeydeki DCA konsantrasyonlarının optimal olabileceğini, daha uç seviyelerin ise zararlı etkileri olabileceğini göstermektedir. Birçok biyolojik molekül bu iki fazlı doz-cevap eğrisini sergiler.35,36 Bazı maddelerde, normal fonksiyon için minimum bir eşiğe ihtiyaç vardır, ancak yüksek seviyeler toksisiteye neden olarak orta düzeyde ideal işleyiş aralığı yaratır. DCA ve diğer safra asitleri, sindirimdeki rollerine ek olarak, sistemik fizyolojik etkileri olan hormon benzeri özelliklere de sahip olduğundan, DCA'nın yüksek seviyelerde zararlı olabileceğini, ancak minimum eşiğin üzerindeki bazı DCA seviyelerinin avantajlı olabileceğini düşünüyoruz. Gelecekteki çalışmaların bu hipotezi test etmesi ve DCA seviyelerinin optimal aralığını daha fazla araştırması gerekecektir.
DCA'nın vücutta hem faydalı hem de zararlı sonuçlarla ilişkili olduğunu gösteren önceki çalışmalar, DCA'nın optimal eşik seviyesi iddiamızı desteklemektedir. DCA, diyet lipitlerinin sindirimine yardımcı olan deterjan özelliklerine sahiptir ve ayrıca hücresel lipit çift katmanlarını da etkileyebilir. DCA'nın gastrointestinal mukozal bariyerleri bozarak hücresel hasara ve inflamasyona yol açtığı gösterilmiştir.37 DCA ayrıca reaktif oksijen türleri üreterek DNA hasarına ve hücresel apoptoza neden olur ve proinflamatuar, prokalsifikasyon ve protümorijenik faktörlerin üretimini uyarır.10,11,38 ,39 Ek olarak, hem hayvan hem de insan çalışmaları, yüksek DCA düzeylerinin, kardiyovasküler ve böbrek hastalığını kötüleştirebilecek vasküler kalsifikasyona katkıda bulunabileceğini ileri sürmektedir.3,14,40 Bununla birlikte, araştırmalar ayrıca DCA'nın, kendi reseptörü, farsenoid X reseptörü. Farsenoid X reseptörü aktivasyonu, glukoneogenezi azaltır, glikolizi artırır, hepatik lipoprotein temizliğini indükler ve yağ asidi sentezini azaltarak glikoz toleransının, insülin duyarlılığının ve lipit profillerinin iyileşmesine yol açar.41-44 Ayrıca böbrekte farnesoid X reseptörü aktivasyonu diyabetik nefropati ve renal fibrozun azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.45-47 Dolayısıyla, düşük DCA seviyelerinde, farse noid X reseptörünün uyarılmasının azalması, metabolik sendromu ve böbrek hastalığını kötüleştirebilir, ancak yüksek seviyelerde DCA, hücresel hasara ve vasküler kalsifikasyona neden olabilir ve KBH ilerlemesini hızlandırabilir. Bulgularımızı doğrulamak ve DCA'nın böbrek fonksiyonu üzerindeki faydalı ve zararlı etkilerinin kesin mekanizmalarını daha fazla incelemek için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.
Bu çalışmada, yüksek DCA'nın tüm nedenlere bağlı ölüm riskiyle ilişkili olduğunu ancak aterosklerotik veya kalp yetmezliği olaylarıyla ilişkili olmadığını bulduk. 2 olasılık bu farklı bulguları uzlaştırabilir. Birincisi, DCA ile KVH arasında gerçek bir ilişki olmayabilir ve DCA ile mortalite arasında anlamlı bir ilişki olduğuna dair bulgularımız, yüksek DCA'nın KVH dışındaki mekanizmalar yoluyla mortaliteye katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. İkincisi, DCA, KVH olaylarıyla ilişkili olabilir ancak kalp yetmezliği veya aterosklerotik olaylarla ilişkili olmayabilir. KBH'li hastalar, aterosklerotik olaylar veya kalp yetmezliği yerine aritmiler ve ani kardiyak ölümle ilişkili olan medial arter kalsifikasyonuna duyarlıdır.48,49 Bulgularımızı doğrulamak veya çürütmek için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır.
Çalışmamızın çeşitli güçlü yönleri bulunmaktadır. 2-4 KBH evrelerine sahip, çeşitli hasta popülasyonundan oluşan geniş, ileriye dönük bir kohort olan CRIC Çalışmasından elde edilen verileri kullandık. Uzun takip süresi ve kohorttaki çok sayıda katılımcı göz önüne alındığında, DCA düzeyleriyle ilişkili klinik açıdan anlamlı sonuçları değerlendirebildik. CRIC Çalışması standartlaştırılmış veri toplama yöntemlerini kullanır, birçok değişkeni toplar ve klinik sonuçlara karar verilir. Ayrıca CRIC Çalışması katılımcılarının çoğunun açlık DCA düzeylerini de ölçebildik. Ancak sınırlamalar da var. DCA düzeylerine ilişkin boylamsal verilere sahip değiliz ve bu nedenle her katılımcıda DCA'nın değişkenliğini veya DCA düzeylerinin zaman içinde klinik sonuçları nasıl etkilediğini bilmiyoruz. Diğer safra asitlerini ölçemedik ve dolayısıyla toplam safra asidi havuzu veya safra asitlerinin oranları hakkında sonuca varamadık. İdrar veya dışkıdaki DCA seviyelerini değil, yalnızca serum DCA'yı ölçebildik ve bu nedenle hastaların DCA metabolizması hakkında eksik bir anlayışa sahip olabiliriz. Karaciğer hastalığı, alkol tüketimi, bağırsak mikrobiyomu, yağ emilim bozukluğu, bazı ilaçlar veya tam diyet alımı gibi DCA seviyelerini etkileyebilecek birçok faktörü ölçemedik. Ayrıca birçok katılımcının ölüm nedeni belirlenemediği gibi ani kalp ölümü, aritmi gibi ilgi çekici sonuçlar da mevcut değildi.
Sonuç olarak çalışmamız, yüksek DCA düzeylerinin kronik böbrek hastalığı riski ve KBH'li hastalarda tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkili olduğunu göstermektedir. DCA'yı kötü klinik sonuçlara bağlayan çeşitli olası biyolojik mekanizmalar olmasına rağmen, böbrek hastalığında DCA hakkında hala bilinmeyen çok şey var. Bulgularımızı doğrulamak ve DCA seviyelerinin kardiyovasküler ve böbrek hastalığının patogenezindeki kesin rolünü ve KBH hastalarındaki klinik etkilerini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
EK MATERYAL
Ek Dosya (PDF) Şekil S1: Toplam CRIC Çalışması popülasyonundan elde edilen çalışma popülasyonu. Madde S1: Ek Yöntemler. Tablo S1: 1. yıl ziyaretine katılan tüm CRIC Çalışması katılımcılarının ve çalışma popülasyonuna dahil edilen katılımcıların özellikleri. Tablo S2: Diyet proteini ve yağının log-DCA ile ilişkileri. Tablo S3: Oruç DCA düzeyinin örneklemin yaşına göre düzeltilmiş klinik sonuçlarla ilişkileri. Tablo S4: Log-DCA ve DCA yordayıcıları arasındaki ilişkiler.
MAKALE BİLGİLERİ
CRIC Çalışması Araştırmacıları: Lawrence J. Appel, MD, MPH, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Alan S. Go, MD, Jiang He, MD, PhD, James P. Lash, MD, Robert G. Nelson, MD, PhD, MS, Mahboob Rahman, MD, Panduranga S. Rao, MD, Vallabh O. Shah, PhD, MS, Raymond R. Townsend, MD ve Mark L. Unruh, MD, MS.
Yazarların Tam İsimleri ve Akademik Dereceleri: Rebecca Frazier, MD, Xuan Cai, MS, Jungwha Lee, PhD, Joshua D. Bundy, PhD, MPH, Anna Jovanovich, MD, Jing Chen, MD, MMSc, MSc, Rajat Deo, MD , MTR, James P. Lash, MD, Amanda Hyre Anderson, PhD, MPH, Alan S. Go, MD, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Tariq Shafi, MBBS, MHS, Eugene P. Rhee, MD, Makoto Miyazaki , PhD, Michel Chonchol, MD ve Tamara Isakova, MD, MMSc, CRIC Çalışma Araştırmacıları adına.
Yazarların Bağlı Olduğu Kurumlar: Nefroloji ve Hipertansiyon Bölümü, Tıp Bölümü (RF, TI) ve Translasyonel Metabolizma ve Sağlık Merkezi, Halk Sağlığı ve Tıp Enstitüsü (RF, XC, JL, TI), Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Fakültesi, Chicago, Illinois; Jesse Brown Gaziler İdaresi Tıp Merkezi, Chicago, Illinois (RF); Tulane Üniversitesi Halk Sağlığı ve Tropikal Tıp Okulu, Epidemiyoloji Bölümü, New Orleans, Louisiana (JDB, AHA); Böbrek Hastalıkları ve Hipertansiyon Bölümü, Tıp Bölümü, Colorado Üniversitesi Anschutz Tıp Kampüsü, Aurora (AJ, MM, MC); Böbrek Bölümü, İlaç Servisi, Rocky Mountain Bölge VA Tıp Merkezi, Aurora, Colorado (AJ); Nefroloji ve Hipertansiyon Bölümü, Tıp Bölümü, Tulane Üniversitesi Tıp Fakültesi, New Orleans, Louisiana (JC); Pennsylvania Üniversitesi Perelman Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Elektrofizyoloji Bölümü, Tıp Anabilim Dalı, Philadelphia (RD); Nefroloji Bölümü, Tıp Bölümü, Illinois Üniversitesi, Chicago (JPL); Kapsamlı Klinik Araştırma Birimi, Kaiser Permanente Kuzey Kaliforniya Araştırma Bölümü, Oakland, Kaliforniya (ASG); Renal Elektrolit ve Hipertansiyon Bölümü, Tıp Bölümü, Biyoistatistik, Epidemiyoloji ve Bilişim Bölümü ve Klinik Epidemiyoloji ve Biyoistatistik Merkezi, Pennsylvania Üniversitesi, Philadelphia Perelman Tıp Fakültesi (HIF); Nefroloji Bölümü, Tıp Bölümü, Mississippi Üniversitesi Tıp Merkezi, Jackson (TS); ve Nefroloji Bölümü, Tıp Bölümü, Massachusetts Genel Hastanesi, Boston (EPR).
REFERANSLAR
1. Saran R, Robinson B, Abbott KC, ve diğerleri. ABD Renal Veri Sistemi 2018 Yıllık Veri Raporu: Amerika Birleşik Devletleri'nde böbrek hastalığının epidemiyolojisi.Ben J Böbrek Hastasıyım. 2019;73(3)(ek 1):A7- A8.doi:10.1053/j.ajkd.2019.01.001
2. Foley RN, Murray AM, Li S, ve diğerleri. Amerika Birleşik Devletleri Medicare popülasyonunda kronik böbrek hastalığı ve kardiyovasküler hastalık, renal replasman ve ölüm riski, 1998 - 1999.J Soc Nephrol. 2005;16(2):489-495. doi:10.1681/asn. 2004030203
3. Miyazaki M, Miyazaki-Anzai S, Masuda M, Kremoser C. Deoksi kolik asit, kronik böbrek hastalığına bağlı vasküler kalsiye katkıda bulunurfikatyon.Dolaşım. 2013;128(ek 22): A14937.
4. Chu L, Zhang K, Zhang Y, Jin X, Jiang H. Kronik böbrek yetmezliği hastalarında yüksek serum safra asidi düzeyinin altında yatan mekanizma.Uluslararası Urol Nefrol. 2015;47(2):345-351. doi:10.1007/ sn11255-014-0901-0
5. Gai Z, Chu L, Hiller C, ve diğerleri. Kronik böbrek yetmezliğinin safra asidi taşıyıcılarının hepatik, bağırsak ve böbrek ekspresyonu üzerine etkisi. J Fizyolojik Böbrek Fizyolojik. 2014;306(1):F130-F137. doi:10.1152/ajprenal.00114.2013
6. Ramezani A, Raj DS. Bağırsak mikrobiyomu, böbrek hastalığı ve hedefe yönelik müdahaleler.J Soc Nephrol. 2014;25(4):657- 670. doi:10.1681/asn.2013080905
7. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, ve diğerleri. Kronik böbrek hastalığı bağırsak mikrobiyallerini değiştirirFlora.Böbrek İçi. 2013;83(2):308-315. doi: 10.1038/ki.2012.345
8. Jimenez F, Monte MJ, El-Mir MY, Pascual MJ, Marin JJ. Serum ve idrar safra asidi pro düzeylerinde kronik böbrek yetmezliğine bağlı değişikliklerfiLes.Kazı Dis Bilim. 2002;47(11):2398-2406. doi:10.1023/a: 1020575001944
Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:
E-posta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
