Diyabetik Nefropati Tedavisi: Temel Noktanın Sıcak Noktalarına Dayalı ve Hedef Odağını Kırarak

Kronik hastalıklar, Çin'de ikamet edenlerin sağlığını tehdit eden bir halk sağlığı sorunu haline geldi. Kronik böbrek hastalığı (KBH), yüksek morbiditesi, yüksek mortalitesi ve yüksek tıbbi maliyetleri nedeniyle Çin'deki en önemli kronik hastalıklardan biri haline geldi. Diyabetik böbrek hastalığı (DKD), diyabetin en yaygın mikrovasküler komplikasyonlarından biridir ve Çin'de KBH'nin önde gelen nedeni haline gelmiştir.

Böbrek hastalığına faydalı cistanche tubulosa için tıklayın

Daha da vahimi, Çin'de diyabet prevalansı yüzde 10,9, prediyabet prevalansı yüzde 35,7 ve hasta sayısı 388 milyon. Bu nedenle, DKD'nin önlenmesi ve kontrolünün güçlendirilmesi acildir. "Devlet Konseyinin Sağlıklı Çin Eyleminin Uygulanmasına İlişkin Görüşleri" de diyabetin ve komplikasyonlarının önlenmesi ve tedavisini, ülkenin önleme ve kontrol etmeye odaklandığı dört ana kronik hastalıktan biri olarak görüyor.

Bununla birlikte, DKD'nin karmaşık patogenezi ve spesifik müdahale hedeflerinin olmaması nedeniyle, tedavi etkisi ideal değildir ve son aşamadaki DKD insidansı hala artmaktadır [1]. Bu, DKD'nin tedavi stratejisine daha fazla dikkat etmemizi ve DKD tedavisinin ilerleyişini ve gelecekteki yönünü anlamamızı gerektiriyor.

DKD'nin klinik tedavisinde, sadece geleneksel klasik temel ilaçları [renin-anjiyotensin sistemi (RAS) blokerleri] temel almak değil, aynı zamanda ortaya çıkan sıcak nokta stratejilerini [sodyum-glikoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörleri], ama aynı zamanda yeni müdahale hedeflerini keşfetmeye devam edin; aynı zamanda, DKD'nin ilerlemesini geciktirmek ve hastaların prognozunu iyileştirmek için biyolojik terapiden DKD tedavisinin darboğazını açın.

1. Klasik temel: RAS blokerleri

RAS blokerleri, DKD tedavisinde hem geleneksel temel hem de klasik ilaçlardır. DKD tedavisi "bir taşla üç kuş vurma" rolünü oynayabilir: kan basıncını kontrol etmek, idrar proteinini azaltmak ve böbrek hastalığının ilerlemesini geciktirmek. Birkaç büyük klinik çalışma da RAS blokerlerinin DKD'deki etkinliğini doğrulamıştır.

IDNT çalışmasına (irbesartan DKD çalışması), tip 2 DKD ve hipertansiyonu olan 1.715 hasta dahil edildi. Çalışma, irbesartan grubunda serum kreatinin düzeyini ikiye katlama riskinin plasebo grubundan yüzde 33 ve amlodipin grubundan yüzde 37 daha düşük olduğunu gösterdi. yüzde , son dönem böbrek hastalığına (ESRD) ilerleme riski iki grupla karşılaştırıldığında yüzde 23 azaldı.

RENAAL çalışması (Anjiyotensin Ⅱ antagonisti losartan, NIDDM son nokta çalışmasını azaltır) da benzer sonuçlar göstermiştir. Bu çalışmaya 29 ülkede tip 2 diyabet ve böbrek hastalığı olan 1.513 hasta dahil edildi. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, losartan grubunda kan kreatinin düzeyini ikiye katlama riski yüzde 25, SDBY gelişme riski yüzde 28 ve proteinüri düzeyi yüzde 35 azaldı.

Bu nedenle, 2020 Amerikan Diyabet Derneği (ADA) kılavuzları, idrar albüminli diyabet tedavisi için anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerini (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, ACEI) veya anjiyotensin reseptör blokerlerini (anjiyotensin reseptör blokerleri, ARB) önermektedir. ( 30 mg/g'den büyük veya eşit), özellikle idrar albümin atılım hızı için şiddetle tavsiye edilir 300 mg/g'den büyük veya eşit ve/veya tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

Bununla birlikte, basit diyabetik hastalarda proteinüri oluşumunu önlemek için RAS blokerlerinin kullanımı kanıta dayalı tıp tarafından desteklenmemiştir. Normal kan basıncı ve proteinürisi olan tip 1 diyabetli 285 hastayı içeren bir çalışma, losartan veya enalapril'in tip 1 diyabetli hastalarda albüminüri insidansını azaltmadığını bulmuştur [2]. ROADMAP çalışmasının (Olmesartan ve Diyabetik Mikroalbüminüri Önleme Çalışması) sonuçları, olmesartanın tip 2 diyabetli hastalarda mikroalbüminürinin başlamasını geciktirebilmesine rağmen, ölümcül kardiyovasküler olay insidansının nispeten yüksek olduğunu ve güvenliğinin endişe verici olduğunu göstermiştir [3]. Bu nedenle, normal kan basıncına sahip diyabetik hastalarda, normal idrar albümin-kreatinin oranı (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

ACEI ve ARB'nin kesin renal koruyucu etkileri olduğundan, ACEI ve ARB'nin çift kanallı blokaj şeklinde birleştirilmesi daha iyi proteinüri düşürücü ve renal koruyucu etkiler gösterebilir mi? ONTARGET (tek başına ve ramipril ile kombinasyon halinde telmisartanın etkililiğine ilişkin küresel bir çalışma) ve VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Diyabetik Nefropati Çalışması) gibi birçok randomize kontrollü çalışma (RKÇ), ARB'nin ACEI tedavisi ile birlikte kullanılmasının faydaları artırmadığını göstermiştir. Ancak hiperkalemi ve akut böbrek hasarı riskini önemli ölçüde artırır. Bu nedenle, DKD tedavisinde ACEI ve ARB'nin birlikte kullanımı önerilmemektedir.

2. Ortaya çıkan sıcak noktalar: SGLT2 inhibitörleri

Canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, vb. ile temsil edilen SGLT2 inhibitörleri, glikoz ve Na plus'ın yeniden emilmesini önleyebilir. Proteinüriyi ve yeniden korumayı azaltın. 34 ülkede tip 2 diyabet ve böbrek hastalığı olan 12 900 hastayı içeren bir çalışma, kanagliflozin grubunun UACR'sinin plasebo grubuna kıyasla ortalama yüzde 31 oranında azaldığını ve SDBY'nin göreceli riskinin iki katına çıkarak serum kreatinin düzeyi veya ölüm yüzde 34 oranında azaldı [4].

DECLARE (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) çalışması, Dapagliflozin'in yeni başlayan DKD'yi azaltabildiğini, böbrek hastalığının ilerlemesini önleyebildiğini, tersine çevirebildiğini ve geciktirebildiğini ve eGFR'de sürekli bir düşüş de dahil olmak üzere renal sert son nokta olaylarını yüzde 47 oranında azaltabildiğini doğrulamıştır. Yüzde 40'a eşit veya daha büyük [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g), KBH ilerlemesi ve/veya kardiyovasküler olay riskini azaltmak için SGLT2 inhibitörleri önerilir.

Yazar, gelişmekte olan bir ilaç olarak SGLT2 inhibitörlerinin, DKD tedavisine umut ve şafak getirdiğine inanmaktadır. Renal koruma etkisi doğru ve etkilidir ve klinik tanıtım ve uygulamaya değer. Ancak, SGLT2 inhibitörlerinin potansiyel riskleri ve yan etkileri göz ardı edilemez. Bir yandan, bu ilaç sınıfı, afferent arteriyolü daraltır, renal perfüzyonu azaltır ve temel böbrek fonksiyonuna karşılık gelen taleplere neden olan glomerüler filtrasyon hızını düşürme riskine sahiptir; Öte yandan, SGLT2 inhibitörleri üriner sistem ve üreme sistemi enfeksiyonu riskini artırabilir, özellikle DKD hastalarında yetersiz kan şekeri kontrolü enfeksiyonu daha da kötüleştirir; Ayrıca ketozis de göz ardı edilemeyecek bir problemdir. Bu nedenle SGLT2 inhibitörlerinin klinik tanıtımında faydaları göz önünde bulundurulmalı, dezavantajlardan kaçınılmalı ve zamanında düzenlemeler yapılmalıdır.

3. Keşif hedefi: hassas tedavi

İster geleneksel RAS blokerleri veya SGLT2 inhibitörleri, ister glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1) reseptör agonistleri, dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri olsun, bu ilaçlar DKD'de etkilidir. ilacın terapötik etkisi, glomerülün iç basıncını düşürmekten, yüksek filtrasyonu iyileştirmekten veya belirli bir kesin hedeften değil, hipogliseminin ve hipoglisemi dışındaki renal koruma etkisinden gelebilir. Bu nedenle, DKD için yeni müdahale hedeflerinin nasıl keşfedileceği giderek daha fazla dikkat çekmektedir.

Bir çalışma, seçici endotelin reseptörü antagonisti atrasentan'ın tip 2 diabetes mellitusta proteinüri ve renal prognoz üzerindeki etkisini araştırdı. Takip süresi 2,2 (1,4, 2,9) yıldı ve son nokta olayı, serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması (sürekli 30 günden büyük veya eşit) veya ESRD [eGFR] olarak tanımlandı.<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

Öte yandan, atrasentanın neden olduğu su ve sodyum retansiyonu, klinik uygulamasını yetersiz kılan kalp yetmezliği ve yeniden hastaneye yatış riskini artırır.

Ek olarak, diğer çalışmalar apoptoz sinyaliyle düzenlenen kinaz 1 (ASK-1) ve vasküler adezyon proteini 1 (VAP-1) inhibitörlerinin DKD'de albüminüriyi azaltabileceğini bulmuştur. Araştırma grubumuz, özellikle son 10 yılda DKD'nin müdahale hedeflerinin derinlemesine ve sistematik olarak araştırılması olmak üzere, DKD hakkında 30 yıldan fazla araştırma yürüttü ve inhibe edici glikojen sentaz kinaz 3'ün (GSK-3 ) DKD podositini hafifletebilir D vitamini reseptörü agonistlerinin uygulanmasının podositleri koruyabildiği ve proteinüriyi azaltabildiği bulunmuştur [9, 10].

Bu temelde, araştırma grubumuz, geleneksel ilaçların yeni uygulama değerini keşfetmek ve eski ilaçların yeni kullanımını gerçekleştirmek için DKD tedavisinde GSK-3 inhibitörleri ve D vitamini reseptörü agonistleri hakkında klinik gözlem araştırmaları yürütmektedir; aynı zamanda inhibitörlerin sentezi üzerinde de çalışmaktadır GSK-3'nin küçük moleküler bileşiğinin, DKD tedavisi için kesin terapötik hedefler ve terapötik ilaçlar sağlaması beklenmektedir.

4. Geleceğe Odaklanma: Biyolojik Terapi

Diyabetin yüksek glikoz durumunda, endotel progenitör hücrelerinin (EPC'ler) parakrin fonksiyonu bozulur, bu da EPC'lerde anjiyojenik faktörlerin ekspresyonunun azalmasına, proliferasyon ve migrasyon yeteneğinin azalmasına ve proinflamatuar ve pro-fibrotik faktör dönüştürücü büyüme faktörü Artmasına neden olur. 1'in salgılanması (TGF- 1). Ek olarak, diyabet kemik iliğinde EPC oluşumunu azaltır, bu da dolaşımdaki EPC'lerde azalmaya neden olur. İşlevsiz EPC'ler ve dolaşımdaki EPC seviyelerinin azalması, DKD ilerlemesi ile ilişkilidir.

EPC'lerin sayısını ve işlevini korumak, DBH tedavisi için yeni bir hedef haline gelebilir. Akut glomerülonefrit (AGN) modelinde, kemik iliği kaynaklı EPC'lerin enjeksiyonu, glomerüler endotel hasarını ve mezangiyal aktivasyonu iyileştirebilir, bu da EPC'lerin glomerüler endotel hasarını onarabileceğini düşündürür. Ek olarak, araştırmalar kemik iliğinde EPC'lerin mobilizasyonunu teşvik etmek için EPC mobilizatörlerinin uygulanmasının glomerüler endotel hasarını onarma potansiyeline sahip olduğunu bulmuştur.

Atorvastatin gibi statinler, kemik iliğinde EPC'lerin mobilizasyonunu teşvik eder ve kolesterol düşürücü etkilerinden bağımsız olarak diyabetik durumda kanda dolaşan EPC'leri arttırır; rekombinant insan eritropoietini (rhEPO) veya eşdeğeri İlaçlar, kardiyovasküler sistemin hem in vivo hem de in vitro onarım sürecine katılabilir. Darbepol alfanın 4 hafta süreyle deri altına enjeksiyonu, EPC alt gruplarının sayısını artırabilir, endotel fonksiyonunu ve vasküler reaktiviteyi iyileştirebilir ve endotel hücre proliferasyonunu artırabilir [11, 12]; Kemokin reseptörü antagonisti AMD3100 (Plerixafor), EPC'leri harekete geçirerek diyabetik sıçanlarda yara iyileşmesini destekleyebilir [13].

Doğrudan hücre tedavisinin, hücre tedavisinin yaygınlaşmasını ve uygulanmasını bir dereceye kadar sınırlayan, bağışıklık reddi ve tümör riski gibi olumsuz etkileri vardır. Kök hücreden türetilen eksozomlar, yalnızca kök hücrelerin muazzam terapötik potansiyelini kullanmakla kalmaz, aynı zamanda hücre tedavisinin getirdiği riskleri telafi eder ve böbrek hasarına ve diğer hastalıklara karşı güçlü onarım ve koruma yetenekleri gösterir.

İnsan göbek kordonu mezenkimal kök hücrelerinden (hucMSC-Exo) eksozomlar, böbrek epitel hücrelerinin proliferasyonunu teşvik edebilir ve sisplatin tarafından indüklenen renal oksidatif stresi ve apoptozu etkili bir şekilde azaltabilir [14]. Kök hücre kaynaklı eksozomal miR-let7c-MSC, fare modellerinde renal fibrozu etkili bir şekilde inhibe edebilir ve böbrek hasarını azaltabilir [15]. Ek olarak bazı araştırmacılar, kemik iliği mezenkimal kök hücresinden (BMSC) türetilen eksozomların, apoptozu azaltarak ve fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz B'yi (PI3K/Akt) aktive ederek renal tübüler epitel hücrelerinin çoğalmasını teşvik edebildiğini bulmuşlardır. yol, koruyucu rol oynamaktır [16].

Araştırma ekibi, BMSC eksozomal miRNA'nın metilasyonu düzenleyerek DKD podosit hasarını iyileştirdiğini buldu (henüz yayınlanmadı). Bu nedenle, kök hücrelerden türetilen eksozomların, DKD tedavisi için gelişmekte olan "hücresiz" bir tedavi yöntemi haline gelmesi ve geniş uygulama beklentilerine sahip olması beklenmektedir.

Kısacası Çin'de diyabet insidansı artıyor, DKD hasta sayısı artıyor, diyaliz hastalarında son dönem DKD oranı artıyor ve DKD'nin getirdiği ekonomik ve sosyal yük ağırlaşıyor. Önleme ve kontrol, KBH önleme ve tedavisinin ana yönü ve ana savaş alanı haline gelmiştir.

Bir yandan, ulusal stratejiye yanıt vermeli ve DKD bilim eğitimini ve birincil önlemeyi güçlendirmeliyiz; Öte yandan, DKD'nin mekanizmasını ortaya çıkarmak için temel araştırmaları yoğunlaştırmalı ve DKD tedavisi için dört noktaya odaklanmalıyız: temel noktayı kavramak, sıcak noktayı zorlamak ve hedef noktayı kırmak, Prognozu iyileştirmek için odaklanmayı hedeflemek DKD hastalarının ve SDBY oluşumunu azaltır.

daha fazla bilgi için:Ali.ma@wecistanche.com