Editörden: Kanserde Bağışıklık Hücre Soyunun Yeniden Programlanması

anahtar kelimeler:

Tümör bağışıklığı, düzenleyici T hücreleri, yardımcı T hücreleri, tümörle ilişkili makrofajlar, doğal öldürücü hücreler, epigenetik düzenleme, soy yeniden programlama ve kanser immünoterapisi.

Belirgin immün baskılamanın bir sonucu olarak kanser immün kaçınma, etkili anti-tümör immünite ve immünoterapi için önemli bir engeldir. Kanserde hem adaptif hem de doğuştan gelen bağışıklık hücreleri, tümör büyümesini, ilerlemesini veya metastazını etkileyen farklı hücre alt gruplarına veya durumlarına yeniden programlanarak fenotipik ve fonksiyonel istikrarsızlık göstermiştir. Araştırma Konumuz, terapötik müdahaleler olsun veya olmasın, kanserde immün hücre yeniden programlaması ve ilişkili mekanizmalar hakkındaki mevcut anlayışımızın büyük ölçüde eksiksiz bir resmini toplu olarak oluşturan 145 yazardan 18 katkı sağlamıştır.

Yeni koronavirüsün küresel salgınıyla birlikte, insanlar bağışıklıkları konusunda giderek daha fazla endişe duyuyorlar. Bağışıklık, vücuttaki hücreler, dokular, organlar ve biyokimyasal maddeler gibi savunma sistemleri dahil olmak üzere vücudun yabancı patojenlere karşı direncini ifade eder. Yeni koronavirüs ile mücadelede bağışıklığı daha güçlü olan kişilerin virüse karşı direnci daha yüksek oluyor.

Araştırmalar, yeterince uyumanın, sağlıklı beslenmenin, ölçülü egzersiz yapmanın, stresi azaltmanın ve sigarayı bırakmanın ve alkolü sınırlamanın vücudun bağışıklığını güçlendirebileceğini ve böylece vücudun virüslere karşı direnme yeteneğini geliştirebileceğini göstermiştir. Bu nedenle, yeni taç virüsü ile daha iyi başa çıkmamıza yardımcı olabilecek basit yaşam tarzı iyileştirmeleri yoluyla bağışıklığımızı geliştirebiliriz.

Ayrıca bilim adamları, vücudun yeni koronavirüse karşı bağışıklığını artırabilecek aşılar geliştiriyor ve araştırıyorlar. Kendi bağışıklığımız güçlü olmasa bile aşı olmak bağışıklık sistemimizi güçlendirecek ve enfeksiyon riskini azaltacaktır.

Sonuç olarak, yeni koronavirüs ile bağışıklık arasında anlamlı bir ilişki vardır. Sağlıklı bir yaşam tarzı ve aşılar yoluyla, virüslerle savaşmak ve sağlıklı ve güvende kalmak için bağışıklığımızı güçlendirebiliriz. Görülüyor ki bağışıklığımızı güçlendirmemiz gerekiyor. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir çünkü Cistanche'deki polisakkaritler, insan bağışıklık sisteminin bağışıklık yanıtını düzenleyebilir, bağışıklık hücrelerinin stres yeteneğini geliştirebilir ve bağışıklık hücrelerinin bakterisidal etkisini artırabilir.

Cistanche Deserticola takviyesine tıklayın

KANSERDE ADAPTİF BAĞIŞIKLIK HÜCRELERİNİN YENİDEN PROGRAMLANMASI

Başlıca anti-tümör sitotoksik T lenfositlerinden (CTL'ler) biri olarak, CD8 artı T-hücreleri genellikle tümörde bitkin ve işlevsiz durumda bulunurlar (1). CD8 artı T-hücresi tükenmesi, kanser araştırması alanında tartışmalı bir konudur, çünkü bu oluşumu açıklamak için iki model önerilmiştir: biri, efektör hücrelerin kronik antijen uyarımı üzerine aşınması ve iki, bitkin bir soyun erken çatallanması tümör oluşumunda (1, 2).

Sullivan ve ark. Hem tümöre özgü hem de tümöre özgü olmayan seyirci CD8 artı T hücrelerinin kemokin reseptörü CXCR3 yoluyla katı tümörlere trafik yapmasına rağmen, aynı tümör mikro ortamı (TME) içindeki ikinci hücrelerin hafızayı ve fonksiyonel aktiviteyi koruduğunu gösterir. , bu da kronik TCR stimülasyonunun T hücresi tükenmesinin merkezi sürücüsü olduğu fikrini destekler.

Buna karşılık, Busselaar ve ark. CD4 artı T-hücresi olmadan erken hazırlamanın, CD8 artı T-hücrelerini, transkripsiyon faktörü TCF-1 ve PD-1 gibi koinhibitör reseptörleri ifade etmek için işlevsiz bir duruma farklılaştırmasına yardımcı olduğuna dair yeni bir bakış açısı sağlar (3 ). Sonraki antijen uyarımı, bunların farklılaşmasını TOX transkripsiyon faktörüne (4, 5) bağlı olarak TCF-1− terminal olarak tükenmiş hücrelere yönlendirir.

Daha da önemlisi, CD27 kostimülasyonu ve CD4 artı T-hücresi yardımını özetleyen diğer alternatif yaklaşımlarla birlikte PD-1 blokajı, kanser immünoterapisi için yeni stratejiler öne sürerek işlev bozukluğunu tamamen kurtarabilir. İlginç bir şekilde, Sullivan ve ark. yüksek seviyede PD ifade etme-1.

Bu hücrelerin PD-1 blokajına işlevsiz CD8 artı T-hücreleri kadar etkili yanıt verip vermediği açık değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalar, kanser immünoterapisi için kullanılabilecek intratumoral CD8 artı T hücrelerinin plastisitesini vurgulamaktadır.

CD4 artı T-hücreleri, yalnızca CD8 artı T-hücrelerine CTL yanıtını optimize etmek için yardım sağlamakla kalmaz, aynı zamanda anti-tümör bağışıklığının büyüklüğünü ve kalitesini doğrudan düzenler (6). Ek olarak, ortaya çıkan araştırmalar, CD4 artı T hücrelerinin, B hücrelerine anti-tümör hümoral antikor tepkisini ve tümöral üçüncül lenfoid yapıların oluşumunu indüklemede yardımcı olduğunu göstermiştir; immünoterapiler (7, 8).

Tersine, birçok tümörde CD4 artı düzenleyici T-hücrelerinin (Treg'ler) birikmesi, immünosüpresif TME'nin ayırt edici özelliğidir (9). CD4 artı T-hücresi işlevsel aktivitesinin çok yönlülüğü, bu hücrelerin heterojen alt kümelerinde ve durumlarında yatmaktadır; DiToro ve Basu, aynı zamanda bağırsakta CD4 artı T-hücresi alt kümelerinin karmaşık transkripsiyonel ağlarının ve dinamik yanıtlarının kapsamlı bir incelemesini de sunmaktadır. inflamasyon ve kolorektal kanser. Ek olarak, kolonik mikrobiyotanın manipülasyonu da dahil olmak üzere, CD4 artı T-hücre fonksiyonel plastisitesi yoluyla terapötik hedeflemeyi ele alırlar.

Fraga ve diğerleri tarafından yürütülen bir çalışmada, oral skuamöz hücreli karsinomu (OSCC) olan bazı hastalarda tümör infiltre edici T yardımcı (TH) 2-gibi andCCR8 artı alt kümeler olan efektör T hücreleri (Teff) ve Treg'ler artmıştır. kötü prognoz ile ilişkilidir. Ortak kültür analizleri ve OSCC'den alınan sekretomun proteomik analizi ayrıca, artan prostaglandin E2 üretimi ve TH2-benzeri Treg ve Teff fenotipine aktive edilmiş D vitamini sinyali ve CCR8 indüksiyonu, ancak sitokin inhibisyonu ile önemli bir bağlantı tanımlamıştır. Teff'te salgı.

Ayrıca, kötü huylu OSCC numuneleri, Teff'te CCR8 yukarı regülasyonunu teşvik etmek için CCR8 ligandı olan yüksek CCL18'i eksprese eder ve bir immünosüpresif geri besleme döngüsü oluşturur. Treg'lerin daha odaklı bir incelemesi, anti-tümör regülasyonunda yer alan efektör Treg'lerin bir alt kümesi, foliküler düzenleyici T (TFR) hücreleri dahil olmak üzere tümöral Treg'lerin stabilitesini ve baskılayıcı işlevini tartışmış olan Dixon ve diğerleri tarafından sağlanmıştır. hümoral yanıt (10) ve kanser tedavileri için Treg'in yeniden programlanmasını hedefleyerek terapötik potansiyel.

KANSERDE DOĞAL BAĞIŞIKLIK HÜCRELERİNİN YENİDEN PROGRAMLANMASI

Kazanılmış bağışıklık sistemine ek olarak, doğal bağışıklık sisteminin bileşenleri, tümör büyümesine, ilerlemesine ve immünoterapiye yanıta katkıda bulunur.

Doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin çeşitli türleri vardır. Bazıları tümör öldürme kapasitesi gösterirken, diğerleri pro-tümöral özellikler sergiler. Doğal öldürücü (NK) hücreler, doğal sitotoksisiteleri ile çeşitli kanser türlerinin kontrolünde çok önemlidir. Hu ve ark. Xia ve ark. kanserde NK hücre heterojenitesinin epigenetik düzenlemesine odaklanmak ve NK aracılı anti-tümör bağışıklığını hedeflemek için kullanılan epi-ilaçları tartışmak.

Baskılayıcı lenfositler gibi, miyeloid türevi baskılayıcı hücreler (MDSC) ve tümörle ilişkili makrofajlar (TAM'ler) dahil olmak üzere doğuştan gelen miyeloid hücreler de birçok tümör tipinde birikir. C/EBPb ve c-Rel gibi birkaç transkripsiyon faktörünün MDSC farklılaşmasını ve işlevini düzenlediği bildirilmektedir (11, 12), ancak soya özgü düzenleyici belirsizliğini koruyor.

Fultang ve ark. MDSC imza genlerinin anormal enflamatuar sitokin sinyallerine yanıt olarak farklılaşmaları sırasında düzenlenmesi için birleşik bir mekanizma olarak miyeloid öncüllerinde bu bilinen transkripsiyon faktörlerini içeren bir c-Rel-C/EBPb arttırıcı önererek, özellikle MDSC'yi hedefleyerek potansiyel terapötik stratejiler önerir. TAM'lerin ayrıntılı bir incelemesi, hem Ricketts hem de diğerleri tarafından sunulmuştur. ve TAM plastisitesini tartışan ve anti-tümör tepkisini iyileştirmek için TAM'leri hedefleyen yaklaşımları tartışan Pan ve diğerleri.

İlki, in vitro M1/M2 deney modelinin tümör içi TAM heterojenitesini doğru bir şekilde temsil edemediğini, tek hücreli RNA dizilimi ve mekansal lokalizasyon gibi yeni teknolojilerin anlayışımızı iyileştirmeye yardımcı olacağını belirterek ilginç proaktif sorular da sunmuştur. TAM'lerin sayısı.

Bu koleksiyon, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin kapsamlı bir listesini sağlayamasa da, yukarıdaki çalışmalar, tümör bağışıklığının doğuştan düzenlenmesinin önemini ve bu doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin plastikliğini kanser tedavisi için kullanma potansiyelini vurgulamaktadır.

TÜMÖR MİKROORTAMININ YENİDEN PROGRAMLANMASI

Kanser, giderek artan bir şekilde, tümör hücrelerinin diğer tümör hücreleri, stromal hücreler ve her türlü bağışıklık hücresi ile etkileşime girerek, etkili anti-kanser bağışıklığının önündeki en büyük engel olan bir bağışıklık bastırıcı TME oluşturduğu bir "tümör ekosistemi" olarak görülmektedir. Yang ve Wang, belirli bir bağışıklık hücresi tipine odaklanmak yerine, tümör hücrelerinin epigenetik düzenlemesini, intratümöral bağışıklık hücrelerini, tümör-bağışıklık karışmasını ve TME'nin heterojenliğini sistemik bir bakış açısıyla tartışarak, epi-ilaçlar ve immünoterapinin kombine olduğunu öne sürdüler. kanser tedavisi için etkili bir stratejidir.

Bu gözden geçirme ayrıca, mikrobiyotadan türetilen sinyallerin veya metabolitlerin, gelecekteki keşifler için açık bir alan olan TME'yi epigenetik olarak nasıl düzenleyebileceğini kısaca sunmuştur. TME, bağışıklık efektör hücrelerinin besin alımı ve metabolizması için dezavantajlı bir durum yaratır. Li Y ve ark. TME'den türetilen metabolitlerin, epigenetik düzenleme yoluyla bağışıklık hücrelerini nasıl yeniden programladığını ve metabolik değiştiriciler kullanarak immünoterapinin etkinliğini artırmaya yönelik bir stratejiyi desteklediğini tartışmışlardır. Luo ve diğerleri tarafından yumurtalık kanseri TME'ye genel bir bakış. , aynı zamanda, genetik ve epigenetik faktörler, özellikle kodlayıcı olmayan RNA'lar tarafından tümör hücrelerinden içsel veya dışsal olarak modüle edilen tümöre sızan bağışıklık hücrelerini de tarif etmiştir. TME'de tümör-bağışıklık etkileşimlerine aracılık eden JAK-STAT'ler gibi sitokin sinyalleri ve bileşenleri de bu derlemenin odak noktasıdır.

TME'nin karmaşıklığı ve plastisitesi, hedeflenen yeni nesil dizileme yoluyla değerlendirilebilen tümör hücrelerinin genomik heterojenitesinden etkilenir. Bu teknolojiyi kullanan Lin ve ark. rezeke multifokal hepatoselüler karsinomun çoklu tümörlerinin uzamsal heterojenliğini tanımlayabilir. Ayrıca, ameliyat öncesi eşleştirilmiş periferik kandan dolaşımdaki serbest DNA, bu genomik değişiklikleri etkili bir şekilde yakalayarak kanserin ilerleyişini bilgilendirmek için umut verici bir araç olarak hizmet ediyor ve kanser hastaları için immünoterapiler dahil en iyi tedavilerin seçimine potansiyel olarak rehberlik ediyor.

KANSER TEDAVİSİNE CEVAP OLARAK BAĞIŞIKLIK HÜCRELERİNİN VE TME'NİN YENİDEN PROGRAMLANMASI

TME'yi immünosüpresiften (soğuk) immün destekleyiciye (sıcak) dönüştürmeyi amaçlayan kanser terapilerinin, tersine çevrilebilirliği nedeniyle yeni terapötik müdahaleler için potansiyel olarak hedeflenebilir olan immün hücre soyunun yeniden programlanmasını tetiklemesi beklenir. Genel yanıt oranlarının düşük seviyelerde kalmasına rağmen PD-1, PD-L1 ve CTLA4'ü hedefleyen bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin (ICI'ler) en umut verici sonuçları gösterdiği klinikte şu anda çeşitli kanser immünoterapötik yaklaşımları kullanılmaktadır. birçok kanser türünde, özellikle TME'de yüksek düzeyde immünosüpresif hücre bulunan veya efektör hücrelerin tümöre yetersiz infiltrasyonu olan kanserler için.

Bu potansiyel mekanik bağlantıya dayanarak, immün baskılamayı azaltabilen ancak TME'yi yeniden programlamak için tümörlere efektör hücre infiltrasyonunu artırabilen ICI'ler ve anjiyogenez inhibitörleri ile kombine tedaviler, ICI bazlı tedavinin sonucunu iyileştirebilir (Ren ve ark.). Bu gözden geçirme, tümör immün kaçışı ve ilerlemesinde vasküler endotelyal büyüme faktörü sinyalleme mekanizmalarının ayrıntılı bir tartışmasına ek olarak, ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanserinin tedavisi için kombine yaklaşımın kullanıldığı preklinik ve klinik çalışmaları da özetlemiştir.

Yararlı etkilerin aksine, bağışıklıkla ilgili yan etkiler, ICI bazlı terapi için en önemli endişelerden biridir. Kim ve ark. IFNg artı IL-17- CD8 artı T ve CXCR3 artı CCR6 artı TH17/TH1 hücrelerinin, akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlu 11 hastanın bronkoalveoler lavaj sıvısında ICI bazlı tedaviden sonra zenginleştiğini ve klonal olarak genişlediğini bildiriyor; bu hücrelerin ICI ile ilişkili pulmoner komplikasyonlara katkıda bulunabileceğini ve bu olumsuz etkiler için öngörücü ve tanısal biyobelirteçler olarak hizmet edebileceğini.

İlginç bir şekilde, immün regülasyonun katılımı, cerrahi rezeksiyon ve kemoterapi gibi standart bakım tedavilerinde de tanımlanmıştır. Shibuya ve ark. primer tümörün rezeksiyonu sonrası enflamasyondan kaynaklanan ve en azından kısmen metaloproteinaz -9 ve CXCR4'ü ifade ederek dolaşımdaki tümör hücrelerinin akciğer metastazını destekleyen bir doku onarımını destekleyen Ym1 artı Ly6Chi monosit alt kümesi tanımladı. Bu bulgular, bu spesifik immünomodülatör monosit alt kümesinin, primer tümör rezeksiyonundan sonra metastatik nüks için prediktif bir biyobelirteç olduğunu düşündürmektedir.

Sisplatin kemoterapisinin çok sayıda tümörde yaygın olarak kullanıldığı bilinmektedir, ancak nörotoksisite ve immünsüpresyon gibi ciddi yan etkilere neden olmaktadır. Toksisiteyi önlemek ve kemik iliği hematopoezini ve periferik immün yanıtları korumak için güvenli ve etkili bir tamamlayıcı tedavi gereklidir. Li S ve ark. elektroakupunkturun, sisplatin tedavileri sırasında saf ve tümör taşıyan farelerde hematopoezin PAC1-aracılı nöromodülasyonunu indükleyebileceğini ve immünsüpresyonu hafifletebileceğini ortaya çıkardı. Bu çalışma, kanser ve terapiye bağlı yan etkilerin tedavisi için nöro-bağışıklık ekseninin manipüle edilebileceği ilginç bir araştırma yolu açabilir.

SONUÇLAR

Bu Araştırma Konusu "Kanserde Bağışıklık Hücre Soyunun Yeniden Programlanması", bağışıklık hücre soyunun yeniden programlanmasının tümörün başlaması, ilerlemesi ve tedavinin sonuçları üzerindeki etkileri hakkında güncellemeler sağlar. Kanser immünoterapisi, kanser hastaları için umut verici bir modalite olarak ortaya çıkmış olsa da, immün hücrelerin ve tümör hücrelerinin plastisitesi ve heterojenliği ile karmaşık hale gelen TME düzenlemesinin önemi göz önüne alındığında öğrenilecek çok şey vardır. Biz (editörler), bu Araştırma Konusu altında yayınlanan her makalenin, kansere karşı stratejilerin geliştirilmesi için yeni hücresel ve moleküler adayların veya yolların keşfedilmesine yardımcı olacağına kuvvetle inanıyoruz.

YAZAR KATKILARI

JWL, Araştırma Konusunu başlattı ve organize etti. Tüm yazarlar çalışmaya önemli, doğrudan ve entelektüel katkılarda bulundular ve yayınlanması için onayladılar.

FİNANSMAN

JWL, University of Alabama at Birmingham (UAB) fakülte başlangıç ​​fonları, DoD W81XWH-18-1-0315 ve NIH R01AI148711 tarafından desteklenmektedir. XW, Çin Halk Cumhuriyeti Bilim ve Teknoloji Bakanlığı (2014CB910100) ve Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı'nın (81972652) hibeleriyle desteklenmektedir. LZS, V Foundation for Cancer Research (V2018- 023), American Cancer Society Corporate Research Grant (91-022-19), Varian (bir Siemens Healthineers şirketi), NIH R21CA230475, R21CA{{ 13}}A1 ve UAB Radyasyon Onkolojisi Departmanından Başlangıç ​​fonu.

TEŞEKKÜRLER

Bu Araştırma Konusuna katkılarından dolayı tüm yazarlara teşekkür ederiz.

REFERANSLAR

1.Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E, et al. 'T Hücre Tükenmesini' Tanımlama. Nat Rev Immunol (2019) 19(11):665–74. doi: 10.1038/ sn41577-019-0221-9

2. Miller BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Tükenmiş CD8( artı ) T Hücrelerinin Alt Kümeleri, Farklı Şekilde Tümör Kontrolüne Aracılık Eder ve Kontrol Noktası Blokajına Yanıt Verir. Nat Immunol (2019) 20(3):326–36. doi: 10.1038/s41590-019-0312-6

3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D, et al. İntratümöral Tcf1( artı )PD-1( artı )CD8( artı ) Kök Benzeri Özelliklere Sahip T Hücreleri, Aşılama ve Kontrol Noktası Abluka İmmünoterapisine Yanıt Olarak Tümör Kontrolünü Teşvik Eder. Bağışıklık (2019) 50(1):195– 211.e10. doi 10.1016/j.immuni.2018.12.021

4. Scott AC, Dündar F, Zumbo P, Chandran SS, Klebanoff CA, Shakiba M, et al. TOX, Tümöre Özgü T Hücre Farklılaşmasının Kritik Düzenleyicisidir. Doğa (2019) 571(7764):270–4. doi: 10.1038/s41586-019-1324-y

5. Seo H, Chen J, Gonzalez-Avalos E, Samaniego-Castruita D, Das A, Wang YH, et al. TOX ve TOX2 Transkripsiyon Faktörleri, NR4A Transkripsiyon Faktörleri ile CD8(+) T Hücre Tükenmesini Etkilemek için İşbirliği Yapar. Proc Natl Acad Sci ABD (2019) 116(25):12410–5. doi: 10.1073/pnas.1905 675116

6. Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmuller W. CD4(artı) Kanser İmmünolojisi ve İmmünoterapide T Hücre Yardımı. Nat Rev Immunol (2018) 18(10):635–47. doi: 10.1038/s41577-018-0044-0

7. Sote-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Kanser İmmünoterapisi Çağında Tersiyer Lenfoid Yapılar. Nat Rev Cancer (2019) 19 (6):307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6

8. Sharonov GV, Serebrovskaya EO, Yuzhakova DV, Britanova OV, Chudakov DM. Tümör Mikroortamında B Hücreleri, Plazma Hücreleri ve Antikor Repertuarları. Nat Rev Immunol (2020) 20(5):294–307. doi: 10.1038/ s41577-019-0257-x

For more information:1950477648nn@gmail.com