Editörden: Peptit Bazlı Aşılar İçin Araştırma, Geliştirme ve Klinik Denemeler

Aşılar, çiçek hastalığının ortadan kaldırılmasından COVID{0}} pandemisine küresel yanıta kadar, 18. yüzyıldan beri insanlarda ve çiftlik hayvanlarında görülen bulaşıcı hastalıklara karşı mücadelede bir mihenk taşı olmuştur (1). COVID{3}'e karşı aşıların, çiçek hastalığı aşısının yaptığı gibi hastalığı ortadan kaldırması pek mümkün olmasa da, ölüm ve hastaneye yatışları önlemede çok etkili oldukları ve çok büyük toplumsal ve ekonomik yararları olduğu kanıtlanmıştır (2). İnflamasyon ve kanser gibi kronik hastalıklar için terapötik aşıların geliştirilmesi yoluyla bulaşıcı hastalıkları kontrol etmede profilaktik aşıların başarısının üzerine inşa etmek için önemli miktarda araştırma çabası harcanmaktadır. Bu yaklaşımlar, makul epitoplar, adjuvanlar ve bağışıklık sistemine gösterme modu seçimi yoluyla sırasıyla inflamatuar hastalık ve kanser tedavisi için aşağı-düzenleyici veya yukarı-düzenleyici bağışıklık tepkilerine dayanır. Bu tür terapötik aşılar erken bir umut vaat etse de, ticari olarak temin edilebilen hiçbir ürün henüz mevcut değildir.

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

Kullanımda veya geliştirilmekte olan altı aşı kategorisi vardır: canlı zayıflatılmış aşılar, inaktif aşılar, alt birim aşılar, toksoid aşılar, viral vektör bazlı aşılar ve nükleik asit (DNA veya RNA) aşıları (3). Her durumda, insan kullanımı için onaylanmış çok sayıda aşı örneği vardır. Bu altı sınıftaki antijenik yükün farklı dağıtım modlarına rağmen, ortak amaçları aşağıdaki bağışıklık tepkisi tiplerinden birini veya tümünü uyarmaktır: 1) doğuştan gelen bağışıklık, 2) antikor (humoral) bağışıklık ve 3) T hücresi bağışıklık.

Peptit bazlı aşılar, genellikle, normalde kimyasal sentezle üretilen tek epitopları kapsayan kısa dizilere odaklanma ile karakterize edilen özel bir alt birim aşı türüdür. Peptit aşılarının, daha iyi tanımlanmış ve daha spesifik bağışıklık tepkileri dahil olmak üzere çeşitli avantajları vardır; iyi bir güvenlik profili; basit üretim ve nispeten hızlı ilaç geliştirme (4). Ayrıca, peptit aşıların sekansları nükleik asitlere dönüştürülebilir, bu nedenle kolayca nükleik aşılara veya vektör bazlı aşılara dönüştürülürler. Peptit aşılarını daha etkili ve endüstriyel üretim için uygun hale getirmek için, tek epitop ve kimyasal sentezin ötesinde, örneğin sentetik uzun peptit aşıları ve rekombinant örtüşen peptit aşıları gibi yeni peptit bazlı aşı formları önerilmektedir (5-7).

Frontiers in Immunology için "Peptit Bazlı Aşılar için Araştırma, Geliştirme ve Klinik Araştırmalar" başlıklı on bir makaleden oluşan bu derlemede, epitop seçimi ve aşı tasarımı, konjugasyon yöntemleri ve adjuvanlar, antikor ve T hücre bağışıklığı ve klinik deneylerin tasarımı.

PEPTİT AŞILARININ TASARIMI VE EPİTOPLARIN KULLANIMI

Peptit aşılarının tasarımı için anahtar başlangıç ​​noktası hümoral ve/veya T-hücre bağışıklığını uyaran epitopların seçimidir. Epitopları tanımlamanın birkaç yolu vardır.

Örtüşen Sentetik Peptitler

Jiang ve ark. tarama için bir kitaplık olarak hedef diziyi kapsayan örtüşen sentetik peptitler kullandı. Bu durumda, SARS-CoV-2 reseptör bağlama alanı (RBD) ile aşılanmış domuzlardan veya farelerden antiserum elde ettiler. Antiserumlar, B hücresi epitoplarını taşıyanları tanımlamak için RBD'yi kaplayan örtüşen peptitlerle inkübe edildi. Yazarlar daha sonra bu peptitlerin kendi başlarına immünojenik olduğunu ve nötralize edici antikorları stimüle edebildiğini gösterdiler. Bununla birlikte, bu örtüşen peptit yaklaşımının kullanımındaki bariz bir uyarı, hedefleri nötralize etmede önemli bir rol oynayabilecek sıralı olmayan konformasyonel epitopları kaçıracağıdır (8).

Bilgisayar Algoritması/Veritabanı

Epitoplar bilgisayar yazılımı ile tahmin edilebilir. Gong ve ark. potansiyel HLA-DR1 kısıtlı, TB-hedefli T hücre epitoplarını, daha sonra bir ELISPOT tahlili kullanarak doğruladıkları İmmün Epitop Veritabanından (IEDB, https:// www.iedb.org/) aldılar. Havuzlanmış peptitleri bir aşı olarak kullanmak yerine, ilgili peptitlerin esnek bir bağlayıcı (GGGGS) aracılığıyla birleştirildiği bir rekombinant poli-epitop ürettiler. Hümanize farelerde, poli-epitop aşısı, fareleri TB enfeksiyonundan koruyan güçlü hücresel bağışıklık oluşturdu. Epitopları bu şekilde bağlamanın bariz avantajı (havuzlanmış peptitlerin kullanımına göre), yalnızca tek bir ürünün olması, üretim ve yasal uyumluluk sırasında kalite kontrolünü büyük ölçüde basitleştirmesidir.

Neoantijenler: Dizileme artı Bilgisayar Algoritması

Kanser terapötik aşıları, peptit bazlı aşılarla hedeflenebilen tümöre özgü neoantijenlerin tanımlanmasına bağlıdır. Chen ve ark. kişiselleştirilmiş peptit aşıları tasarlamak için yeni nesil dizileme (NGS) ile biyoinformatik ve epitop tahmin algoritmalarını birleştirdi. Bu şekilde tasarlanan aşılar, yedi pankreas kanseri hastasında umut verici sonuçlarla test edilmiştir (aşağıdaki klinik çalışma bölümüne bakın).

İşlenmiş Patojenler

Yeni bir epitop eşleme yaklaşımı, D'haeseleer ve arkadaşları tarafından tarif edilmektedir. Yazarlar, bir patojen ile aşılanmış farelerden antiserum elde ettiler. Antiserumlar, bir peptit kütüphanesi olarak tripsinize edilmiş patojen ile inkübe edilen boncuklar halinde konjüge edildi. Boncuklar tarafından tutulan peptitler daha sonra ayrıştırıldı ve kütle spektroskopisi ile tanımlandı. Bu şekilde tanımlanan epitopları iki bakteriyel patojen (Francisella tularensis ve Burkholderia pseudomallei) için doğruladılar ve bunların immünojenik olduklarını gösterdiler. İlginç bir şekilde, yaklaşımlarını bilgisayar tabanlı epitop haritalaması ile karşılaştırdılar ve bilgisayar tarafından seçilen bazı epitoplar daha yüksek in-silico skorları verse de, bunun deneysel olarak doğrulanmış epitopları belirlemede daha etkili olduğunu buldular. Bununla birlikte, yaklaşımın gerekli bir sınırlaması, bir triptik bölünme bölgesi taşıyan epitopları kaçıracak olmasıdır.

Rekombinant Örtüşen Peptidler

Zhang ve ark. bir T hücresi uyarıcı madde olarak insan papilloma virüsü (HPV) tip 16 E7'den (ROP-HPV16-E7) rekombinant örtüşen peptidler (ROP'ler) kullandı. Örtüşen peptidler, sınır problemini ortadan kaldırır ve bu nedenle, farklı MHC fenotipleri için tüm olası T-hücresi epitoplarını içermelidir. Sonuç olarak, geniş T-hücresi bağışıklığını gelişigüzel bir şekilde uyarırlar. ROP'ler, E.coli'de tek bir protein ürünü olarak yapıldığından, basit bir üretim sürecinden yararlanırlar ve klinik öncesi geliştirmeden yasal onaya kadar nispeten basit bir yol sunarlar.

PEPTİT AŞILARININ KONJUGASYONU VE ADJUVANT

B hücrelerini, CD4 plus ve CD8 plus T hücrelerini uyarabilen epitoplara ek olarak, peptit aşılarının doğal bağışıklığı uyarmak için güçlü adjuvanlara ihtiyacı vardır. Rossi ve ark. güçlü bir doğal enflamatuar yanıtı ortaya çıkarmak için bir adjuvan olarak bir interferon-gama gen agonisti (STINGa) uyarıcısı ile birleştirilmiş HPV veya ovalbümin (OVA) T hücresi epitopları taşıyan hücreye nüfuz eden peptit bazlı aşılarla ilgili sonuçları açıklar. Bu strateji, Treg tepkisini inhibe ederken hem CD8 artı hem de Thl CD4 artı T hücre yanıtlarını uyardı. Aşı, TC-1 tümörü aşılanmış farelerde sağkalımı uzatmada etkiliydi.

Calzas ve ark. 1996, 1999'da, solunum sinsityal virüsünden elementler içeren bir nanoring ile birleştirilmiş influenza virüsünden zayıf fakat korunmuş antijenler içeren bir aşı formülasyonunu tarif eder. Bu 'nanörleme' doğuştan gelen bağışıklığı uyarır - muhtemelen TLR5 aracılığıyla. Aşı, mukozal yoldan verilir ve güçlü hümoral ve hücresel bağışıklık tepkilerini indükler. Aşı, fareleri (tavukları değil) viral tehditlerden korudu.

PEPTİT AŞILARININ KLİNİK ÇALIŞMALARI

Yukarıdaki makalelerden üçü klinik çalışmaları içermektedir. Bunlardan ikisi HPV enfeksiyonuna yöneliktir ve her ikisi de T hücre bağışıklığının iyileşme ve viral klirensteki önemini göstermektedir. Shibata ve ark. peptit aşılarının (PepCan) Faz I klinik denemesinden ortaya çıkan bir vakayı ayrıntılı olarak açıklayın. Yüksek dereceli servikal skuamöz intraepitelyal lezyonu olan hasta, 4-haftalık aralıklarla dört doz peptid aşısı aldı. Treg ve Th2 sitokin seviyeleri değişmezken, Th1 sitokin seviyeleri önemli ölçüde arttı. On iki haftada (takip sonunda), intraepitelyal lezyon, potansiyel olarak bu artmış T-hücre tepkisi nedeniyle tamamen kaybolmuştur. Ayrıca yazarlar, tek hücre dizilimi kullanarak sistemik olarak ve lezyon bölgesinde spesifik CD3 artı T hücresi klonal genişlemesi gösterdi.

HPV ile ilişkili ikinci klinik kohort çalışmasında, Zhang ve ark. 131 HPV16-enfekte hastayı 12 ay boyunca takip etti ve HPV'ye özgü T-hücresi bağışıklığının viral klirens için önemli olduğunu buldu.

Nihai klinik çalışma raporunda, Chen ve ark. yedi pankreas kanseri hastasında neoantijen bazlı bir aşının güvenliğini ve immünojenisitesini araştırdı. Yazarlar, aşının güvenli olduğunu ve hem CD4 plus hem de CD8 plus T hücresi tepkilerini indüklediğini gösterdi. Reaktif bir T hücresi klonunun önemli ölçüde genişlemesini sergileyen bir hasta, 21 ay boyunca hayatta kaldı; bu, hastalığın bu aşamasına sahip hastalar için beklenen 6-ay ortalamasından önemli ölçüde daha fazladır.

ÇÖZÜM

Enfeksiyöz hastalığa karşı aşıların bugüne kadar kansere karşı aşılardan çok daha başarılı olduğu kanıtlanmıştır, çünkü esasen patojenler öz değildir ve güçlü doğuştan, hümoral ve hücresel bağışıklığı uyaran çok daha büyük bir immünolojik hedef sunar. Bununla birlikte, yabancı patojenler dışındaki antijenlerin, örneğin neoantijenler ve tümörle ilişkili antijenlerin (TAA) tanımlanmasında, özellikle peptit aşılar kullanılarak aşı teknolojisi tarafından yararlanılabilen önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Bu ilerlemeler, IO ajanlarının klinik uygulamasındaki son gelişmelerle birlikte, birçok kanserin tedavisinde dönüştürücü olabilecek kişiselleştirilmiş kombinasyon terapileri olasılığını sunmaktadır.

Bu araştırma konusunda toplanan araştırma makalelerinin ağırlıklı olarak peptit aşılarının tasarımına odaklandığını unutmayın. Peptid aşıları, özellikle kanser peptidi aşıları hakkında bir sınır perspektifi için Stephens ve ark.'nın inceleme makalesine bakın.

YAZAR KATKILARI

SJ, MG ve XNX bu makaleyi hazırladı. Tüm yazarlar makaleye katkıda bulundu ve gönderilen sürümü onayladı.

FİNANSMAN

Innovate UK fonları SJ, hibe numaraları 104992 ve 133783 ve CBI ve Oxford Vacmedix UK, Ltd.'den alınan hibelerle. MG, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Fon programı (81771221, 81870967 ve 82071384) tarafından desteklenmektedir. Finansörler, çalışmanın tasarımı, toplanması, analizi, verilerin yorumlanması, bu makalenin yazılması veya yayınlanmak üzere sunulmasına karar verilmesi süreçlerinde yer almamıştır.

Çıkar çatışması:

SJ ve XNX, peptit bazlı aşılar geliştiren Oxford Vacmedix UK Ltd'nin kurucuları veya danışmanlarıdır.

Geri kalan yazar, araştırmanın olası bir çıkar çatışması olarak yorumlanabilecek herhangi bir ticari veya finansal ilişki olmaksızın yürütüldüğünü beyan eder.

Yayıncının Notu:

Bu makalede ifade edilen tüm iddialar yalnızca yazarlara aittir ve bunların bağlı kuruluşlarının veya yayıncının, editörlerin ve hakemlerin iddialarını mutlaka temsil etmez. Bu makalede değerlendirilebilecek herhangi bir ürün veya üreticisi tarafından ileri sürülebilecek herhangi bir iddia, yayıncı tarafından garanti edilmemekte veya onaylanmamaktadır.

For more information:1950477648nn@gmail.com