ANAHTAR KELİMELER

COVID-19, atipik hemolitik üremik sendrom (aHUS), kompleman sistemi, Faktör H (FH), faktör H ile ilişkili protein (FHR), böbrek hasarı, hücre dışı matris (ECM), C3 glomerülopati

İlgili araştırmalara göre cistanche, yüzyıllardır çeşitli hastalıkları tedavi etmek için kullanılan geleneksel bir Çin bitkisidir. sahip olduğu bilimsel olarak kanıtlanmıştır.antienflamatuvar, yaşlanma karşıtı, Veantioksidanözellikler. Araştırmalar, cistanche'nin ağrılı hastalarda faydalı olduğunu göstermiştir.böbrekhastalık. Cistanche'nin aktif bileşenlerinin bilindiği gibiazaltmakiltihaplanma, geliştirmekBöbrek fonksiyonuve bozulmuş böbrek hücrelerini geri yükleyin. Bu nedenle, bir böbrek hastalığı tedavi planına sisteni entegre etmek, hastalara durumlarını yönetmede büyük faydalar sağlayabilir.Cistancheproteinüriyi azaltmaya yardımcı olur, BUN ve kreatinin düzeylerini düşürür ve daha fazla böbrek hasarı riskini azaltır. Ayrıca cistanche, böbrek hastalığı olan hastalar için tehlikeli olabilecek kolesterol ve trigliserit düzeylerini düşürmeye de yardımcı olur.

Böbrek Hastalığı için Cistanche Reddit'e tıklayın

Daha fazla bilgi için:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Tamamlayıcı sistem, bağışıklık sisteminin eski bir koludur. Bu haliyle, patojenik mikroplara ve tümör hücrelerine karşı koruma, ölü hücreler ve hücre artıkları gibi atık maddelerin atılması ve bağışıklık komplekslerinin uzaklaştırılması dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerde yer alır. Ek olarak, çeşitli hücrelerin aktivasyonundaki roller, gelişimsel süreçler ve sinaptik budama dahil olmak üzere birkaç başka "kanonik olmayan" tamamlayıcı işlev kabul edilmiştir. Tamamlayıcı etkinleştirme, kontrol edilmezse ana bilgisayar için potansiyel olarak zararlıdır; bu nedenle aktivasyonu ve inhibisyonu arasındaki ince dengenin bozulması çeşitli patolojilere yol açabilir. Böbrek, çeşitli kompleman aracılı hastalıklarda yer alan organlardan biridir. Bu Araştırma Konusu, böbrek hastalıklarında tamamlayıcı sistemin rolünün çeşitli yönlerini kapsayan 13 makale içermektedir.

Atipik hemolitik üremik sendromda kompleman sistemin rolü

Atipik hemolitik üremik sendrom (aHUS), predispozan faktörler olarak kompleman anormallikleri olan bir trombotik mikroanjiyopatidir (TMA). Pollack ve ark. merkezi tamamlayıcı bileşen C3'te yeni bir homozigot mutasyon, molekülün TED alanındaki dört amino asidin silinmesi rapor edilmiştir. İndeks hastasında, aşırı aktivasyona bağlı kompleman tüketimini gösteren çok düşük C3 seviyeleri tespit edildi. Bu, silme işleminin C3b ile kompleman aktivasyonunun kritik bir düzenleyicisi olan faktör H (FH) arasındaki arayüzü etkilediğini gösteren moleküler modelleme ile desteklenir. C3 mutantlarına ek olarak, faktör B (FB) varyantları kompleman aşırı aktivasyonuna neden olabilir. Aradottir ve ark. ikisi aHÜS hastalarında ve biri membranoproliferatif glomerülonefritli bir hastada tanımlanmış üç FB missense varyantını inceledi. FB mutantlarından biri olan D371G, bir fonksiyon kazanımı varyantı kanıtladı ve C3b'ye artan bağlanma göstererek, C3 dönüştürücü enzimlerinin gelişmiş oluşumuna ve dolayısıyla konakçı hücrelerin kullanıldığı tahlillerde aşırı kompleman aktivasyonuna neden oldu. Daha da önemlisi, yazarlar, faktör D'nin bir inhibitörü olan, C3b'ye bağlandığında FB'yi parçalayan ve böylece C3bBb dönüştürücüsünü üreten enzim olan danicopan'ı uygulayarak, FB bölünmesini etkili bir şekilde bloke ettiğini ve fonksiyon kazanımı durumunda da kompleman aşırı aktivasyonunu gösterdiler. FB mutantı.

Faktör I, kofaktörlerin mevcudiyetinde C3b'yi parçalayan ve dolayısıyla etkisiz hale getiren anahtar enzimdir. Saleem ve ark. böbrek nakli yapılan ve nakilden sonra aHÜS gelişen membranöz nefropatili bir hastayı bildirmektedir. Hastanın genetik analizinde heterozigot faktör I'de I357M mutasyonu saptandı. Hastada faktör I antijenik seviyeleri normal iken, bu varyant 293T hücrelerinde azalmış ekspresyon ve daha da önemlisi kofaktör olarak çözünebilir regülatör FH varlığında aktivitesi azalırken, kompleman reseptörü tip 1 ve varlığında aktivitesi azalmıştır. membran kofaktör proteini (yani, membrana bağlı kofaktörler) etkilenmedi. Bu veriler, I357M faktör I varyantını nakil sonrası aHUS gelişimi için bir risk faktörü olarak tanımlar.

FH, vücut sıvılarında tamamlayıcının alternatif yolunun (AP) ana inhibitörüdür ve sialik asit ve glikozaminoglikanlar yoluyla konakçı hücreleri tanır ve bunlara bağlanır ve AP'yi bu yüzeylerde de inhibe eder. FH ile ilgili beş protein, FH kodlayan CFH geninden, yani beş CFHR geni tarafından kodlanan FHR-1'den FHR- 5'e kadar olan gen kopyaları yoluyla ortaya çıktı. FHR'lerde, FH'nin tamamlayıcı düzenleyici aktivitesinden sorumlu alanlar korunmaz ve belirli ligandlara ve yüzeylere bağlanmak için FH ile rekabet edebilirler. Yüksek oranda homolog dizileri nedeniyle, yakın çevrede CFH ve CFHR genlerini içeren genomik bölge, eksonların veya tüm genlerin yeniden düzenlemelerine, silinmelerine ve kopyalarına eğilimlidir. Bu tür yeniden düzenlemeler ve tek nükleotid polimorfizmleri, aHÜS ve C3 glomerülopati (C3G) dahil olmak üzere birçok hastalık riskini etkiler. Piras ve ark. geniş bir hasta kohortunda bu gen kümesinin ayrıntılı bir analizini tarif eder ve önceden bildirilmemiş olanlar, tüm gen kopyaları veya CFH'deki dahili kopyalar dahil olmak üzere çeşitli hibrit genleri tanımlar. Bu tür değişikliklerin primer aHÜS'te nispeten sık, ikincil aHÜS formlarında ise nadiren meydana geldiğini bulmuşlardır. Bu çalışma, CFH-CFHR gen kümesindeki genomik yeniden düzenlemelerin aHUS ile ilişkisini ve genellikle tanımlanması zor olan bu genetik faktörlerin karmaşıklığını vurgulamaktadır.

Diğer böbrek hastalıklarında tamamlayıcı sistemin rolü

Yoshida ve Nishi mini incelemelerinde, trombositopeniye, mikroanjiyopatik hemolitik anemiye ve organ hasarına yol açan mikrovasküler trombüs oluşumunun neden olduğu patolojik bir durum olan TMA'daki tamamlayıcı sistemin dahil edilmesini tartıştılar. Böbrek glomerüler kapiller trombozuna kompleman düzensizliği veya kompleman aşırı aktivasyonu aracılık eder. Bu vasküler bileşenlerin nasıl etkileşime girdiğini anlamak, terapötik stratejilerin oluşturulması için temel olacaktır.

Tamamlayıcı aktivasyonu, nakil hastalarında akut böbrek hasarının (AKI) patogenezine katkıda bulunur. AKI, hızlı bir böbrek fonksiyonu kaybı ile karakterizedir ve hala yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. AKI'nın en yaygın nedenleri arasında renal iskemi-reperfüzyon hasarı, sepsis ve ilaçlar gibi ekzojen nefrotoksinler yer alır. AKI, kronik böbrek hastalığının (KBH) gelecekteki gelişimine ve ardından son dönem kronik böbrek hastalığına zemin hazırlar. Şu anda, KBH'nin ilerlemesini durdurmak veya azaltmak için spesifik bir tedavi yoktur. Franzin ve ark. ABH'den KBH'ye geçişte tamamlayıcının rolüne ilişkin son bulguları gözden geçirdi. Ayrıca kompleman inhibitörlerinin AKI ve KBH progresyonunu önlemek için greft fonksiyonunu iyileştirmede nasıl ve ne zaman kullanılabileceğini ele alırlar.

Böbrek hasarı ve enfeksiyonlar

Böbrek, COVID'den etkilenen en yaygın ikinci organdır-19.

Pfifister ve ark. akut böbrek yetmezliği olan böbrek biyopsilerini C1q, MASP-2, C3c, C3d, C4d ve C5b-9 kompleman faktörleri için analiz etti. Klasik yol ve C3 bölünme ürünleri güçlü bir şekilde tespit edildi. Zar saldırı kompleksi C5b-9 ayrıca peritübüler kılcal damarlarda, renal arteriyollerde ve tübüler taban zarlarında birikmiş olarak bulundu. Spesifik kompleman inhibisyonunun, COVID{10}} hastalarında umut verici bir terapötik strateji olabileceği sonucuna vardılar.

Bouwmeester ve ark. Hollanda popülasyonunda hem Pfifizer/BioNTech'in (BNT162b2) mRNA tabanlı hem de AstraZeneca'nın (ChAdOx1 nCoV-19) adenoviral tabanlı COVID-19 aşıları ile aHÜS arasındaki ilişkiyi tanımladı. COVID-19 aşılamasının, C5 inhibisyonu ile tedavi edilmemiş pediatrik ve yetişkin hastalarda aHÜS başlangıcı veya nüks için potansiyel bir tetikleyici olduğunu belirlediler. Bu nedenle, özellikle mekanik hemolitik anemi ve ciddi akut böbrek hasarı ile birlikte ortaya çıkan, ancak majör nörolojik komplikasyonların olmadığı durumlarda, aşı kaynaklı trombositopenisi olan hastaların ayırıcı tanısında aHÜS yer almalıdır.

Van Beek ve ark. böbrek yetmezliğinin, meningokokal hastalığın ciddiyetinin bir sonucu olarak plazmadaki FH azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Çalışmalarında, Neisseria meningitides serogrup, tanı ve şiddet parametreleri hakkında hastalığın akut evresi sırasında pediatrik meningokok hastalığı hastalarından oluşan bir kohorttan FH ve tüm FHR'lerin serum seviyeleri ölçülmüş ve bunları hayatta kalan hastalarda nekahat dönemindeki seviyelerle karşılaştırmıştır. . Yazarlar, tüm FH ailesi proteinlerinin plazma konsantrasyonlarının, meningokokal hastalığın akut fazı sırasında büyük ölçüde azaldığı sonucuna varmışlardır. Bununla birlikte, ağırlıklı olarak düşük FH plazma konsantrasyonları, meningokokal hastalığın ciddiyeti ve böbrek yetmezliği ile ilişkilendirilmiştir.

Kompleman aktivasyonunun düzenlenmesinde hücre dışı matris ve heparan sülfat proteoglikanların rolü

Hücre dışı matrisin (ECM) bileşenleri, vücut sıvılarına maruz kaldığında, lokal kompleman aktivasyonunu ve iltihaplanmayı destekleyebilir. Faktör H (FH) gibi çözünür kompleman inhibitörlerinin ECM'ye bağlanması lokal olarak aşırı kompleman aktivasyonunu önlemek için önemlidir. Glomerüler bazal membrandaki patolojik kompleman aktivasyonu, böbrek hastalıklarında rol oynar.

Papp ve ark. FH-İlgili Proteinler FHR-1 ve FHR{2}}'nin ECM ile etkileşime girebildiğini ve FH düzenleyici aktiviteyi azaltabildiğini ve tamamlayıcı aktivasyonunu artırabildiğini göstermiştir. FHR-1 ve FHR{4}}'nin FH'de olduğu gibi ECM öğelerine bağlandığını ve her iki FHR'nin de FH'nin bağlanmasını rekabetçi bir şekilde sınırlayarak tamamlayıcı düzenlemeyi azalttığını gösterdiler. Bu aktivite sayesinde, FHR'ler böbrek, göz ve eklem hastalıklarında patojenik ve inflamatuar durumları etkileyebilir.

Loeven ve ark. glomerüler glikokaliksteki FH ve FHR-1/FHR-5'nin bağıl dengesinin, bu ortamda tamamlayıcı AP düzenlemesini değiştiren HS aracılı ligand seçiciliğinden etkilendiğini göstermiştir. Bu bulgular, C3G'nin patogenezine ilişkin yeni bilgiler sunar ve C3G kohortları üzerindeki genetik testlerin, FH bağlanması yerine FHR'yi destekleyen "müsamahakar" bir ortamla sonuçlanan HS proteoglikan üretim genlerinde mutasyonları olan hastaları tanımlayabileceğini ima eder. Buna karşılık, bu dengesizlik, ek tetikleyici olaylar yoluyla doğrudan veya dolaylı olarak tamamlayıcı düzensizliği teşvik eder. Bu sonuçlar ayrıca, FHR-1 ve FHR-5'nin kısa 2-O-kükürtten arındırılmış heparin oligosakkaritleri tarafından temizlendiği ve glomerüler glikokaliks için afinitelerini değiştirdiği potansiyel bir C3G tedavisine işaret eder.

Böbrek hastalıklarının tanı ve tedavisi için yeni deneysel modeller

C3G'nin altında yatan neden, sıvı fazda ve glomerüler endotelyal glikomatrisin yüzeyinde kompleman AP'sinin aşırı aktivasyonudur. Pisarenka ve ark. AP C3 dönüştürücüsünün sulandırılması için bir hücre dışı matris ikamesi (MaxGel) kullanarak bir glikomatriks yüzeyi üzerinde bir in vitro AP aktivasyon ve düzenleme modeli geliştirdi. Bu ECM tabanlı C3G modeli, hastalık bağlamında tamamlayıcı sistemin değişken aktivitesini değerlendirmek için tekrarlanabilir bir yöntem sunar.

Gaykema ve ark. CD55'i aşırı eksprese eden insan kaynaklı pluripotent kök hücrelerin (iPSC'ler) ve bunların türetilmiş böbrek organoidlerinin, in vitro tamamlayıcı aktivasyonuna daha az duyarlı olduğunu gösterdi ve bu, allojenik iPSC'den türetilmiş dokuların nakil sonuçlarını iyileştirmek için CD55 genetik manipülasyonunun kullanımına dair kanıt sağladı.

Sonuçlar

Özet olarak, bu Araştırma Konusu, hastalıkla ilişkili mutasyonların fonksiyonel karakterizasyonu, aktivasyon ve düzenleme mekanizmaları ve enfeksiyonlarla ilişki dahil olmak üzere böbrek hastalığında tamamlayıcı sistemin dahil edilmesinin yeni yönlerini vurgulamaktadır. Ek olarak, gelişmiş teşhis ve araştırmalara yardımcı olmak için yeni deneysel modeller sunulur ve kompleman inhibisyonunun böbrek hasarını önleme veya hafifletme potansiyeli tartışılır.

Yazar Katkıları

Her iki yazar da çalışmaya önemli, doğrudan ve entelektüel katkılarda bulunmuş ve yayımlanması için onaylamıştır.

Finansman

MJ, Kidneeds Foundation (Iowa, ABD), Avrupa Birliği'nin Horizon 2020 araştırma ve yenilik programı, 899163 (SciFiMed) numaralı hibe sözleşmesi kapsamında, Macaristan Ulusal Araştırma, Geliştirme ve İnovasyon Fonu (hibe no. {{2}) tarafından desteklenmektedir. }.1.6-JÖVŐ -2021-00010 ve Ulusal Farmakolojik Araştırma ve Geliştirme Laboratuvarı "PharmaLab" çerçevesinde RRF-2.3.1- 21-2022-00015 numaralı belge, ve Eötvös Loránd Araştırma Ağı ve Macar Bilimler Akademisi (hibe no. 0106307).

Çıkar çatışması

Yazarlar, araştırmanın olası bir çıkar çatışması olarak yorumlanabilecek herhangi bir ticari veya finansal ilişki olmaksızın yürütüldüğünü beyan eder.

yayıncının notu

Bu makalede ifade edilen tüm iddialar yalnızca yazarlara aittir ve bunların bağlı kuruluşlarının veya yayıncının, editörlerin ve hakemlerin iddialarını mutlaka temsil etmez. Bu makalede değerlendirilebilecek herhangi bir ürün veya üreticisi tarafından ileri sürülebilecek herhangi bir iddia, yayıncı tarafından garanti edilmemekte veya onaylanmamaktadır.

Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501