Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı Olan Hastalarda Farklı Gen Mutasyonlarına Göre Tolvaptanın Böbrek Tutulumuna Etkisi
Feb 19, 2022
giriiş
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı(ADPKD) en yaygın kalıtsaldırböbrekJaponya'da yaklaşık 31,000 hastaya ODPBH tanısı konmuştur [1]. Hastaların yaklaşık yüzde 85'i polikistikböbrek hastalığı(PKD)1 (16q13.3) gen mutasyonu ve kalan hastalarda PKD2 (4q21) gen mutasyonu vardır [2]. ADPKD, tübüler epitel hücrelerinde PKD geni tarafından kodlanan protein polisistin 1 (PC1) veya protein polisistin 2'nin (PC2) düzensizliğinden kaynaklanır, bu da hücrelere Ca2 artı girişini azaltabilir ve cAMP üretimini artırabilir.böbrekkist büyümeleri [3]. Son zamanlarda, bir vazopressin tip 2 reseptör antagonisti olan tolvaptan'ın kullanımı, ODPBH tedavisi olarak tüm dünyaya yayıldı ve yakın zamanda yapılan geniş kapsamlı klinik çalışmalar,böbrekbu hastalarda kist büyümeleri ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) azalır [4, 5].
Genetik arka plandaki farklılığın,böbrekODPBH hastalarında prognoz. Gerçekten de, durumu son aşamaya ilerleyen PKD1 gen mutasyonu olan hastalar böbrek yetmezliğiPKD2 gen mutasyonu olanlardan daha gençti [6] veböbrekPKD1-trunking gen mutasyonu (PKD1-T) olan hastaların prognozu ve sağkalım oranları, diğer gen mutasyonları olan hastalardan daha kötüydü [7]. Bu, ADPKD için gen analizinin prognozu tahmin etmede faydalı olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, tolvaptanın etkilerindeki farklılıklarböbrekkist büyümesi ve böbrek fonksiyonuODPBH'li hastalarda gen mutasyonlarına dayanan belirsizliğini koruyor. Bu çalışma, tolvaptanın toplam yıllık değişimler üzerindeki farklı etkilerini araştırmayı amaçlamıştır.böbrekODPBH tanılı hastalarda gen mutasyonunun tipine göre hacim (yüzde TKV) ve eGFR.
Anahtar Kelimeler:Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı · Tolvaptan · PKD1 · PKD2 · Böbrek fonksiyonu · Toplam böbrek hacmi
Malzemeler ve yöntemler
Hastalar ve çalışma tasarımı Ocak 1998'den 2019 Mayıs'a kadar Kurume Üniversite Hastanesi'nde toplam 135 ODPBH hastası tarandı ve 50 hasta tolvap-tan tedavisi gördü; bunlardan en az bir yıldır tolvaptan alan 22 hasta bu çalışmada analiz edildi (Şekil 1). On altı hasta 2 yıl takip edilebildi. Hemen hemen tüm hastalara ODPBH teşhisi kondu ve Japonya'daki sigorta uyarlamasına göre tolvaptan tedavisi için endikasyon kriterlerini karşıladı (TKV 750 mL'ye eşit veya daha büyük, yüzde TKV/yıl Büyük veya eşit yüzde 5 ve eGFR Büyük veya eşit ) 15 mL/dak/1.73 m2)'ye kadar). Tıbbi öykü bir anket ile alındı. Açlıktan sonra, ticari olarak mevcut bir laboratuvarda (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd, Tokyo, Japonya) ölçülen serum kreatinin (Cr) ve ürik asit dahil olmak üzere hastaların laboratuvar verilerini belirlemek için antekübital venden kan örnekleri alındı. . Diğer laboratuvar verileri, ticari olarak temin edilebilen farklı bir laboratuvarda (Wako Pure Chemical Industries, Ltd, Osaka, Japonya) ölçülmüştür. Proteinüri (g/gCr) tespiti için spot idrar toplandı. eGFR, aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanmıştır: eGFR=0.741 × 175 × serum Cr − 1.154 × yaş − 0.203 × (kadınsa 0.742) [8, 9]. tedavi öncesi ve sonrası yüzde TKV ve eGFR, aşağıdaki formül kullanılarak hesaplandı: (son-veri - ön-veri)/ön-veri × 100 (yüzde). Bu nedenle, eGFR'deki ilk düşüş, eGFR yüzdesine dahil edildi. Hastalar retrospektif olarak incelendi ve 16 hasta 2 yıl takip edilebildi.Böbrek fonksiyonuve bilgisayarlı tomografi (BT) ile belirlenen TKV yıllık olarak değerlendirildi. Ayrıca 22 ODPBH hastasında gen analizi yapıldı. Tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam alındı ve çalışma protokolü Kurume Üniversitesi Etik Kurulu tarafından onaylandı (Etik No. 304). Bu çalışma Helsinki Deklarasyonuna uygun olarak yürütülmüştür ve Üniversite Hastanesi Tıbbi Bilgi Ağı klinik araştırmalar veri tabanına (UMIN: 000037987) kaydedilmiştir.
Toplam böbrek hacminin ölçümü
TKV, hacimsel yöntemler kullanılarak CT ile ölçüldü. Kısaca, bir radyolog nefrolog tarafından toplanan ölçümlere karşı kördü. 5-mm kesit kalınlığında elde edilen aksiyal BT görüntüleri, görüntüleme iş istasyonuna elektronik olarak aktarıldı. buböbrekkorteks gösterilen her görüntü üzerinde izlendiböbrekparankim veböbrekpelvis hacim ölçümünden çıkarıldı. Her birinin tam takibinin ardındanböbrek, TKV, Ziostation 2 (Ziosoft, Inc., Tokyo, Japonya), SYNAPSE VINCENT (FUJIFILM, Inc., Tokyo, Japonya) veya AZE Virtual Place (Canon, Inc., Tokyo, Japonya).
Genetik analiz Periferik kandan alınan genomik DNA, Gentra Puregene Cell Kit (QIAGEN, Venlo, The Netherlands) kullanılarak hazırlandı. Sıralama analizi, aşağıdakilerden biri tarafından gerçekleştirildi:
nesil dizilimi (NGS) veya Sanger dizilimi. PKD1'in NGS'si (PKD1 kesme mutasyonu: PKD1-T, PKD1 kesilmeyen mutasyon: PKD1-NT) ve PKD2, Kazusa DNA Araştırma Enstitüsü (NextSeq50{{20}) tarafından gerçekleştirilmiştir. }, Illumina) ve sıklığı < yüzde="" 0.1="" olan="" varyantlar="" veya="" zaten="" hastalıkla="" ilişkili="" mutasyonlar="" olduğu="" bildirilen="" varyantlar="" rapor="" edildi.="" sanger="" dizilimini="" gerçekleştirmek="" için,="" pkd1="" ve="" pkd2'nin="" eksonik="" bölgeleri="" dahil="" olmak="" üzere="" 18="" uzun="" dna="" fragmanını="" amplifiye="" etmek="" için="" lr-pcr="" primerleri="" kullanıldı="" [10].="" amplifiye="" edilmiş="" fragmanlar,="" pcr="" primerleri="" kullanılarak="" doğrudan="" sekanslandı="" ve="" sekans="" primerleri="" sentezlendi="" [11,="" 12].="" seqs-cape="" software="" 3="" v3.0="" (thermo="" fisher="" scientific="" inc.),="" referans="" dizilerle="" karşılaştırmalara="" dayalı="" mutasyonları="" saptamak="" için="" kullanıldı.="" 4="" hastada="" hem="" pkd1="" hem="" de="" pkd2'de="" herhangi="" bir="" mutasyon="" tespit="" edemedik="" ve="" bu="" nedenle="" bu="" çalışmada="" mutasyon="" tipini="" "mutasyon="" bulunamadı"="" olarak="" tanımladık.="" tanımlanan="" mutasyonlar,="" kayıt="" için="" kontrol="">Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı:Mutasyon Veritabanı (https://pkdb.mayo.edu/cgi-bin/v2_displ ay_mutat ions.cgi?apkd_mod=PROD). Vaka 11'de tanımlanan ve daha önce tanımlanmayan 4550A > C hatalı anlamlı mutasyonun patojenisitesinin, Mutation Taster (https://www.mutat ionta ster.org/) kullanılarak "hastalığa neden olduğu" tahmin edildi. Ayrıca bu mutasyon, 1000 genom verisi (https://www.inter natio nalge nome.org/home); bu nedenle, bu çalışmada bir "PKD1-NT" mutasyonu olarak kabul edildi. Çerçeve kayması veya anlamsız mutasyonlar gibi diğer yeni mutasyonlar patojenik olarak kabul edildi.
istatistiksel analiz Tedaviden önce ve sonra yüzde eGFR ve yüzde TKV'yi karşılaştırmak için eşleştirilmiş bir t testi yapıldı. Tüm istatistiksel analizler JMP Pro ver. 14 Yazılım (SAS Institute Inc.). Veriler ortalama ± standart sapma olarak gösterilmiş ve < 0.05="" p="" değeri="" istatistiksel="" olarak="" anlamlı="" kabul="">
Sonuçlar
Hastaların klinik özellikleri ve gen analizi Hastaların tolvaptan tedavisi öncesi klinik özellikleri Tablo 1'de gösterilmiştir. Hastaların ortalamaları 52.3 ± 11.2 yıl ve eGFR 53.6 ± 22.6 ml/dk/1.73 m 2 idi. Toplam ortalama TKV 1976 ± 1142 mL ve ortalama proteinüri seviyesi 0.27 ± 0.44 g/gCr idi. 13 hastada (yüzde 59) ailede ODPBH öyküsü izlendi (Tablo 1). Gen analizi gösterildi
PKD1-T (n=10), PKD1-NT (n=3), PKD2 mutasyonu (n=5) ve mutasyon bulunamadı (n { {6}}) 22 ODPBH hastasında (Tablo 2). İki hasta dışında hemen hemen tüm hastalarda karaciğer kisti vardı (yüzde 91). Rüptüre olmamış serebral anevrizma (UCA) ve subaraknoid kanama (SAK) prevalansı yüzde 32 idi (22 hastada yedi). PKD1 gen mutasyonu olan hastalarda UCA ve SAH prevalansı yüzde 54 iken (13 hastada yedi), PKD2 ve mutasyonu bulunmayan hastaların hiçbirinde UCA ve/veya SAH yoktu (Tablo 2). tedaviden önceki TKV yüzdesi, gen mutasyonunun türünden etkilenmedi (veriler gösterilmemiştir). Tüm hastalarda, yüzde eGFR
tolvaptan tedavisinden bağımsız olarak önemli ölçüde azaldı (tedaviden bir yıl önce: 58.5 ± 19.5 mL/dk/1.73 m 2 , tedaviden hemen önce: 53.6 ± 22.6 mL/dk/1.73 m 2 , tedaviden bir yıl sonra: 45.6 ± 18.9 mL/dk /1.73 m 2 , tedaviden bir yıl önce ve tedaviden hemen önce: P=0.002, tedaviden hemen önce ve tedaviden bir yıl sonra: P < 0.0001)="" (şek.="" 2a).="" yüzde="" egfr'deki="" düşüşte="" daha="" önce="" hiçbir="" fark="">
ve tedaviden sonra (önce: − 10 yüzde 0,5 ± yüzde 13,9 , sonra: − yüzde 14,4 ± yüzde 8,1 , P=0.139) (Şekil 2b), oysa yıllık yüzde TKV tolvaptan tedavisi ile önemli ölçüde azaldı (önce: yüzde 14,9 ± 8,0, sonra: − yüzde 5,4 ± yüzde 7,6, P < 0,001) (Şekil 2c).
PKD gen mutasyonuna göre tolvaptanın yüzde eGFR ve yüzde TKV üzerine etkisi
yüzde eGFR, PKD{{0}}T ve PKD1-NT gen mutasyonları olan hastalarda tedaviden önce ve sonra değişmedi (öncesi:–yüzde 16.9 ± yüzde 16,1, sonra: yüzde –14,1 ± Yüzde 100,3 , P=0,323, önce:− yüzde 8,8 ± yüzde 13,4, sonra: − yüzde 12,9 ± yüzde 10,3, P=0,389, sırasıyla) (Şekil 3a, b). Ancak, PKD2'li ve mutasyonu bulunmayan hastalarda, eGFR yüzdesi önemli bir düşüş gösterdi (önce: - yüzde 1,7 ± yüzde 10,0, sonra: - yüzde 14,7 ± yüzde 4,6, P=0,034; önce: - yüzde 6,3 ± yüzde 5,4 , sonra: − yüzde 16,1 ± yüzde 5,9 , P=0,001, sırasıyla) (Şekil 3c, d). Aksine, TKV yüzdesi, gen mutasyonunun tipine bakılmaksızın tolvaptan tedavisi ile önemli ölçüde iyileştirildi (önce: yüzde 16,2 ± yüzde 10,8, sonra: - yüzde 3,3 ± yüzde 7,2, P=00,002; önce : yüzde 12,5 ± yüzde 3,2 , sonra: − yüzde 13,6 ± yüzde 7,7 , P=0,006; önce: yüzde 12,8 ± yüzde 7,2 , sonra: − yüzde 2,8 ± yüzde 8,0 , P=00,009 ; önce: yüzde 16,2 ± yüzde 2,2 , sonra: − yüzde 7,4 ± yüzde 4,9 , P=0,002, sırasıyla) (Şekil 3e–h). Yıllık yüzde eGFR, 2-yıl tedavi gören hastalarda 1-yıl tedavi gören hastalarda önemli ölçüde iyileşti. (Çevrimiçi Kaynak 1A). 1-yıllık tolvaptan tedavisine göre yıllık TKV yüzdesindeki düşüş, 2-yıllık tedavi gören hastalarda başlangıca döndü; ancak, tolvaptan dozundan bağımsız olarak başlangıçtaki TKV yüzdesi ile karşılaştırıldığında yine de anlamlıydı (Çevrimiçi Kaynak 1B ve C). Hem yıllık eGFR yüzdesi hem de TKV yüzdesi temel seviyelere döndü; ancak, 2-yıllık tolvaptan tedavisinin yıllık yüzde TKV üzerindeki faydaları, gen mutasyon tipine bakılmaksızın 16 hastada sürdürülmüştür (Çevrimiçi Kaynak 2A-H).
Tolvaptan dozu ve yan etkiler
Üreticinin talimatına göre (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) toplamda 20 hastaya (yüzde 91) 60 mg dozda tolvaptan uygulandı. Kalan hastalara (n=2) (yüzde 9) poliüri nedeniyle 45 mg'lık tolvaptan başlandı (Şekil 4a). Ortalama tolvaptan dozu, tedavinin başlangıcında ve tedaviden 1 yıl sonra değişmedi (58.6 ± 4.4, 55.9 ± 9.5 mg/gün, P=0.081). Bir hastada tolvaptan dozu 75 mg'a çıkarılırken, dört hastada karaciğer enzim düzeylerinin artması (n=1), yetersiz su alımı (n) nedeniyle doz azaltıldı (yüzde 18) (Şekil 4b)=1), poliüri (n=1) ve hipernatremi (n=1). 2-yıllık tedaviden sonra ortalama tolvaptan dozu 63.3 ± 21.7 mg/gündü (n=16).
Tartışma
Bu çalışmada, gen mutasyonunun türü ne olursa olsun, Japon ODPBH hastalarında 1-yıllık tolvaptan tedavisinin yıllık TKV yüzdesini önemli ölçüde azalttığını gösterdik. Bu olumlu etki, maksimum dozda tolvaptan tedavisi olmaksızın 2 yıl boyunca sürdürülmüştür.
Torres et al. tolvaptan'ın ODPBH ile indüklenen üzerindeki etkilerini incelediböbrekTEMPO 4:4 çalışmasına katıldılar ve tolvaptan tedavisinin, hem PKD1-T hem de PKD1-NT/PKD2 gen mutasyonları olan hastalarda plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla yıllık TKV yüzdesini önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdi. grup [13]. Bu çalışmada, tolvaptan ile 1-yıllık tedavi, yalnızca PKD1-T, PKD1-NT ve PKD2 gen mutasyonları olan hastalarda değil, aynı zamanda bu hastalarda yıllık TKV büyümesini önemli ölçüde yavaşlattı. mutasyon bulunamamıştır. Bu, mutasyonlu hastalarda tolvaptanın kist büyümesi üzerinde inhibitör bir etki gösterebileceğini düşündürmektedir.
bulunamadı. Son zamanlarda, PKD1 ve PKD2'ye ek olarak, GANAB (11q12.3) ve DNAJB11 gen mutasyonlarının ADPKD gelişiminde patojenik bir rol oynadığı bildirilmiştir [14, 15] ve bu mutasyonların tübüler hücrelerde PC1 ekspresyonunu aşağı regüle edebileceği bildirilmiştir. Bu bulgular, mutasyonu bulunmayan hastalarımızda, kist büyümesine yol açan bu gen mutasyonlarına sahip olabileceğini düşündürmektedir.böbrekişlev bozukluğu. Ayrıca, içinde
TEMPO 4:4 çalışmasında, Japon hastalar çalışmadan çıkarıldı ve Asyalı hastalar, kayıtlı tüm hastaların yalnızca yüzde 0.6'sını oluşturuyordu [13]. Bu nedenle bu çalışma, gen mutasyonunun tipine bakılmaksızın Japon ODPBH hastalarında tolvaptanın TKV büyümesi üzerinde koruyucu etkileri olduğunu gösteren ilk rapordur. PKD2 gen mutasyonu ve mutasyonu saptanmayan hastalarda tedavinin ilk yılı sonunda yüzde eGFR azalmıştı. Buna karşılık, bu çalışmada PKD1-T ve PKD1-NT gen mutasyonları olan hastalarda değişmemiştir. tolvaptanın etkisiböbrek fonksiyonubildirildiğine göre
temele bağlıböbrek fonksiyonu[16]. Tolvaptan, hastalığın ilerlemesini önemli ölçüde geciktirdi.böbrek fonksiyonukronikBöbrek hastalığı(CKD) evre 2 ve KBH evre 3 hastaları, KBH evre 1 hastalarından farklı olarak. PKD2 gen mutasyonu ve mutasyonu bulunmayan hastalarımızda, başlangıç eGFR'si daha yüksekti ve başlangıçtaki yıllık eGFR düşüş yüzdesi diğer gen mutasyonlarına sahip olanlardan daha yavaş görünüyordu (Tablo 3). Bu, PKD2 gen mutasyonu ve mutasyonu bulunmayan hastalarımızın tolvaptan tedavisi ile eGFR'de daha fazla düşüş göstermesinin nedenini açıklayabilir, ancak bu hastalardaki eGFR yüzdesi 2 yıllık tolvaptan tedavisinden sonra normale döndü. Ancak, küçük örneklem büyüklüğü nedeniyle, bu henüz sonuçsuz görünüyor.
İlginç bir şekilde, hastalarımızda UCA ve SAK prevalansı daha önce bildirilen diğer kohorttan daha yüksekti [17]. Ayrıca, PKD1-T ve PKD1-NT gen mutasyonları olan hastalarda UCA ve SAH meydana gelirken, PKD2'li hastalarda UCA ve SAH öyküsü bulunmadı ve mutasyon bulunamadı. Bugüne kadar, sadece birkaç çalışma PKD gen mutasyonları ile hastalık arasındaki ilişkiyi göstermiştir.
beyin anevrizmalarının yaygınlığı. Rossetti et al. ODPBH hastalarında PKD1 ve PKD2 gen fenotipleri olan hastalarda beyin anevrizması riskini bildirmiştir [18]. Bu çalışmada, farklı gen mutasyon tiplerine göre UCA ve SAH prevalansındaki farklılık, kayıtlı hastaların farklı ırk ve geçmişlerinden kaynaklanıyor olabilir. Bu nedenle, bu konuyu açıklığa kavuşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Büyük klinik çalışmalarda, oral tolvaptan 45/15, 60/30 veya 90/30 mg'lık günlük bölünmüş doz rejimlerinde uygulandı ve hastaların yaklaşık yarısına 120 mg'lık bir doz reçete edildi; verileri, tolvaptanonun etkisininböbrektutulum doza bağımlıydı [4, 5]. Ancak bizim çalışmamızda tolvaptan dozunun 60 mg'a eşit veya daha az olmasına bakılmaksızın, yıllık TKV yüzdesi önemli ölçüde azaldı. TEMPO3:4 çalışmasında, hastaların ortalama boy ve vücut ağırlığı sırasıyla 1,75 ± 0,10 m ve 80,5 ± 17,7 kg iken, bunlar çok daha düşüktü (1,65 ± 0,08 m ve 66.2 ± 11,2 kg, sırasıyla) hastalarımızda. Bu nedenle tolvaptan, daha önce bildirildiği gibi düşük dozda uygulandığında etkili olabilir ve ODPBH hastalarının fiziğine göre ayarlanabilir.
Tolvaptanın en çok ilgili yan etkisi karaciğer enzimindeki artıştır. Japon ODPBH hastalarında ilaç güvenliğinin araştırıldığı bir çalışmada, tolvaptan tedavisi sonrası karaciğer enzim seviyeleri yükselen hastalara, tedaviye ara verildikten sonra tekrar tolvaptan verilebilir; ancak tolvaptan dozunun kısa süreliğine azaltılması gerekir [19, 20]. Bu çalışmada, tolvaptan ile tedavi edilen 50 hastadan ikisinde, önceki bir rapora benzer şekilde karaciğer enzim seviyeleri yükselmiştir [16]. Bir hastada hafif bir artış görüldü.
karaciğer enzim seviyesi; böylece tolvaptan dozunu 60 mg'dan 45 mg'a indirdik ve dozu değiştirdikten sonra hastaların karaciğer enzim seviyeleri normale döndü. Bu hasta tolvaptan tedavisine devam edebilir. Diğer hastada karaciğer enzim düzeyi üç kat daha yüksekti; bu nedenle tedaviyi bıraktık. Bu çalışmada karaciğer enzimindeki artış prevalansı, çalışma süresi farklı olmasına rağmen, önceki rapora benzer şekilde yüzde 4 idi [16].
Bu çalışmada bazı sınırlamalar vardır. İlk olarak, küçük örneklem büyüklüğü analiz için yetersizdi ve bu çalışmadan kesin sonuçlar çıkarmayı zorlaştırdı. İkincisi, mutasyonu bulunmayan hastalarda büyük ekleme veya silme dahil olmak üzere PKD gen mutasyonlarını tespit edemedik. Üçüncüsü, çalışma süresi kısadır. Son olarak, bu çalışmadaki tolvaptan dozu oldukça düşüktü ve bu nedenle tolvaptanın faydalarını doğrulamak için yeterli olmayabilir. Bu nedenle, kesin bir gen analizi ve uygulanan yüksek tolvaptan dozu ile daha büyük ve boylamsal klinik çalışmaların, tolvaptan'ın vücuttaki etkinliğini doğrulamak için garanti altına alınması gerekmektedir.böbrekODPBH hastalarında farklı gen mutasyon tiplerine göre katılım.
ÇözümBu çalışmada, bir yıllık tolvaptan tedavisi, gen mutasyonunun tipine bakılmaksızın ODPBH'li hastalarda yıllık TKV yüzdesini önemli ölçüde iyileştirmiştir.
