İskemik Kalp Hastalıklarında Çin Bitkisel İlaçlarının Enerji Metabolizması Üzerine Etkileri-Ⅰ

GİRİİŞ

İskemik kalp hastalığı (İKH), önemli bir sosyal ve ekonomik yük getiren, kardiyovasküler hastalıklar arasında en sık görülen ölüm nedenidir. 2017 Küresel Hastalık Yükü Çalışması (GBD 2017), İKH'den kaynaklanan toplam ölüm sayısının küresel düzeyde 2007 ile 2017 yılları arasında 7,30 milyondan 8,93 milyona çıktığını bildirmiştir (GBD 2017 İşbirlikçilerinin Ölüm Nedenleri, 2018). İKH temel olarak koroner kalp hastalığı (anjina, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve koroner ölüm dahil), asemptomatik miyokard iskemisi, ani kalp ölümü ve iskemik kalp yetmezliğinden oluşur.Wong, 2014; Guo ve diğerleri, 2018). Mevcut tedavi yaklaşımları perkütan koroner girişim (PCI) gibi cerrahi prosedürlerin yanı sıra esas olarak statinler, antitrombosit ilaçlar, beta-reseptör blokerleri (b-blokerler) ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEI'ler) gibi tıbbi müdahalelere dayanmaktadır. ve koroner arter baypas grefti (CABG) ameliyatı. Bu tıbbi ve cerrahi tedavilerin İKH sonrası morbidite ve mortaliteyi azaltmada etkili olduğu kanıtlanmış olsa da, milyonlarca hastada hâlâ göğüste sıkışma, kalp çarpıntısı, nefes darlığı ve yorgunluk gibi klinik semptomlar görülmektedir. Bu nedenle miyokard iskemisi ve hatta reperfüzyonda farklı mekanizmaları içeren yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır.

TEDAVİ İÇİN DOĞAL CISTANCHE TUBULOSAİSKEMİK KALP HASTALIKLARIPHGS%75 ECH %30 ACT %12

Kardiyak enerji metabolizması, kardiyovasküler hastalıkların ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Van Bilsen ve ark. (2004) miyokardın metabolik yeniden şekillenmesi kavramını öne sürdü. Modern bilimin ve ileri teknolojilerin gelişmesiyle birlikte, enerji substratı kullanımındaki değişiklikler, bozulmuş mitokondriyal oksidatif fosforilasyon ve adenozin trifosfat (ATP) transfer ve kullanım kapasitesindeki azalma gibi miyokard enerjisindeki değişikliklerin, kalp krizinde önemli bir rol oynadığı giderek daha fazla kabul edilmektedir. İHD mekanizmaları (Fukushima ve diğerleri,2015; Tuomainen ve Tavi, 2017). Kardiyak enerjinin yoksunluğu, kalp kasılma fonksiyon bozukluğuna, sol ventriküler yeniden yapılanmaya ve hatta kalp yetmezliğine (HF) yol açar. Sonuç olarak, artan kanıtlar, kardiyak enerji metabolizmasının modülasyonunun, kalp fonksiyonunu iyileştirmenin ve KY'ye ilerlemeyi yavaşlatmanın etkili bir yolu olabileceğini desteklemektedir (Neubauer, 2007; Lang ve diğerleri, 2015; Qi ve Young, 2015; Yang ve diğerleri, 2016). ; Tuomainen ve Tavi, 2017). Çin bitkisel ilaçları (CHM'ler), enerji metabolizmasını modüle ederek miyokard iskemisinin önlenmesi ve tedavisine yönelik potansiyel bir terapötik strateji olarak son zamanlarda büyük ilgi görmüştür. için yeni bir stratejidir.iskemik miyokardın İHD'ye karşı korunması. Bu derleme şifalı otların, majör biyoaktif bileşenlerin (MBC) ve Çin bitkisel formüllerinin (CHF) İHD'de kardiyak enerji metabolizmasını modüle etmedeki potansiyel etkinliğine ve ilgili mekanizmalara odaklanmaktadır.

ÇİN BİTKİSEL İLAÇLARI İÇİN KALP ENERJİ METABOLİZMASININ HEDEFLERİ VE SİNYALLERİ

TCM'nin "Qi-kan" Teorisi Kardiyak Enerji Metabolizması ile Bağlantılıdır

Sağlıklı yetişkin kalbinin sürekli olarak yüksek enerji ihtiyacı vardır ve vücuda sürekli olarak kan ve oksijen sağlamak için kasılması gerekir. Kardiyomiyositlerin güç santralleri olan mitokondri, kalp kasının kasılması için gereken enerjiyi sürekli olarak sağlar. Normal koşullar altında, sağlıklı yetişkin kalbindeki ATP üretiminin büyük kısmı mitokondriyal oksidatif fosforilasyondan gelir, geri kalanı ise esas olarak glikolizden elde edilir. İskemik bir kalpte, bozulmuş mitokondriyal oksidatif fosforilasyon, kardiyomiyositlere yetersiz ATP sağlanmasına neden olur. Mevcut kanıtlar kardiyak enerji metabolizmasının kardiyak fonksiyonla iyi bir korelasyon içinde olduğunu göstermektedir. Kardiyak enerji iletim kapasitesinin azalması, kalp pompası fonksiyon bozukluğuna, kan akışı bozukluğuna, kalp kasılma fonksiyon bozukluğuna ve hatta kalp yetmezliğine yol açar (Huss ve Kelly, 2005). Kardiyak enerji metabolizmasını modüle etmeye yönelik tedavi stratejilerinin araştırılması, kardiyovasküler hastalıklardaki en büyük zorluklardan biridir.

Geleneksel Çin tıbbı (TCM)organizmanın bir bütün olarak ele alındığı "Bütünsel kavram" ile karakterize edilir. TCM'de Qi ve kan, insanların yaşam aktivitesini sürdüren organizmaların temel maddeleridir. Qi'nin, kan dolaşımını teşvik etmek ve kanın damarlar içinde akmasını sağlamak için enerji sağlayan teşvik, ısıtma, pekiştirme ve tutma işlevleri vardır. İlk Çin tıp klasiği ve geleneksel Çin tıbbı teorisinin kökeni olan Sarı İmparatorun Dahili Klasik'indeki Suwen, kanı ve damarları yöneten kalbi anlatır. Bu, Heart-Qi'nin organları ve dokuları beslemek, vücut sıvı dengesini korumak ve normal fizyolojik aktiviteleri sürdürmek için damarlarda kan oluşumunu ve dolaşımını teşvik ettiği ve sürdürdüğü anlamına gelir. Heart-qui'nin bolluğu, kanın yeterliliği ve damar açıklığı, normal kan dolaşımını kontrol eden üç ana bileşendir. Kalpte, Heart-Qi, kalp kası kasılması ve gevşemesi için gerekli hayati enerjiyi sağlamak üzere kalp mitokondrisindeki ATP sentazı yoluyla ATP sentezini yönlendirir. Klinik hastalarda miyokard iskemisinin semptomları esas olarak göğüste sıkışma, kalp çarpıntısı, nefes darlığı ve halsizliği içerir. Miyokardiyal iskeminin bu semptomları, ayrıca kan dolaşımı bozukluğuna ve kan staz sendromuna yol açan kalp mikrodolaşım bozukluğuna neden olan Kalp Qi eksikliği sendromunun semptomlarına karşılık gelir. Kalp Qi'sinin eksikliği aynı zamanda HeartYang'ın yetersizliğine de neden olabilir; buna soğuk ter, soğuğa ve soğuk uzuvlara karşı intolerans gibi bir dizi semptom eşlik eder. Dahası, Heart Qi eksikliği mikrovasküler aşırı geçirgenliğe neden olarak aşırı sıvı, balgam, ödem ve kanamaya neden olabilir. Geleneksel Çin Tıbbı'nın "Qi-kan" teorisine dayanarak, Qi'yi tonlayabilen veya düzenleyebilen ve kanı aktive edebilen Çin bitkisel ilaçları, kardiyolojide kardiyak enerji metabolizmasının modülasyonuna yönelik önemli bir terapötik yaklaşım olarak umut vaat etmektedir.

Çin Bitkisel İlaçlarının Kardiyak Enerji Metabolizmasının Olası Hedefleri

Doğal botanik bitkiler gibi Çin bitkisel ilaçları, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde uzun bir klinik kullanım geçmişine sahiptir ve çok sayıda potansiyel farmakolojik hedefe yönelik özelliklere sahiptir. Kardiyak enerji metabolizmasının yönetiminde, özellikle mitokondriyal fonksiyon, lipit metabolizması ve glikoz metabolizması açısından büyük ve benzersiz bir potansiyele sahiptirler. Bu olası hedeflerden bazıları aşağıda kardiyak enerji metabolizması sürecine göre kategorize edilerek açıklanmaktadır. Kardiyak enerji metabolizmasında yer alan metabolik süreç üç ana bileşenden oluşur (Şekil 1), yani enerji substratı tercihi, mitokondriyal oksidatif fosforilasyon ve ATP transferi ve kullanımı (Neubauer, 2007).

Enerji substratı kullanımı ilk bileşeni temsil eder. Kardiyomiyositler, yağ asitleri, glikoz, glikojen, laktat, keton cisimleri ve belirli amino asitler dahil olmak üzere tüm enerji substratı sınıflarını metabolize edebilir (Heggermont ve diğerleri, 2016). Serbest yağ asitleri (FFA) ve glikoz ilk önce plazmadan miyokardiyuma girer ve daha sonra kardiyomiyositlerin sitoplazmasında sırasıyla yağ açil-koenzim A'ya (açil-CoA) ve glikolitik son ürün piruvat'a dönüştürülür. Uzun zincirli yağlı açil-CoA, karnitin palmitoil transferaz 1 ve 2 (CPT1 ve CPT2) yoluyla mitokondriye taşınırken piruvat, mitokondriyal piruvat taşıyıcısı (MPC) tarafından mitokondriye alınır (Arumugam ve diğerleri, 2016; Noordali ve diğerleri). ., 2018).

İkinci bileşen, olgun kalbin ihtiyaç duyduğu ATP'nin %95'inden fazlasını sağlayan mitokondriyal oksidatif fosforilasyondur. Normalde, mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun ana kaynağı olan yağ asidi beta-oksidasyonu (FAO), yetişkin miyokardındaki enerji ihtiyacının üçte ikisinden fazlasını sağlar; geri kalanı karbonhidratlar, laktat, keton gibi substratların oksidasyonu tarafından sağlanır. gövdeleri ve birkaç amino asit (Heggermont ve diğerleri, 2016). Bu mitokondriyal substrat, spesifik metabolik adımlar (özellikle yağ asidi beta-oksidasyonu ve piruvat oksidasyonu) yoluyla akışları, daha sonra trikarboksilik asit (TCA) döngüsüne giren asetil koenzim A'yı (asetil-CoA) verir (Kolwicz ve diğerleri, 2013). Nikotinamid adenin dinükleotidi (NADH) ve flavin adenin dinükleotidi (FADH2), sırasıyla TCA döngüsü ve beta-oksidasyon tarafından üretilir (Schwarz ve diğerleri, 2014). NADH ve FADH2, yüksek enerjili elektronları mitokondriyal elektron taşıma zincirine (ETC) besleyerek, daha sonra ATP sentezini yönlendiren iç mitokondriyal membran (IMM) boyunca ETC kompleksleri (kompleks IV) boyunca bir elektrokimyasal gradyan oluşturur (Huss ve Kelly, 2005). Bunlar arasında, mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun son adımı olan ATP sentaz (kompleks V), adenozin difosfatı (ADP) fosforile ederek ATP üretir. Elektronların kompleksler arasında transferine ubikinon (CoQ) ve sitokrom c (cyt c) aracılık eder. TCA döngüsü, NADH ve FADH2 üretmenin yanı sıra sitozolde fazla sitrat da üretir ve burada asetil CoA'ya dönüştürülür (Murphy ve diğerleri, 2016; Noordali ve diğerleri, 2018). Sitosolik asetil CoA ayrıca asetil CoA karboksilaz (ACC) yoluyla malonil CoA'ya dönüştürülürken, güçlü bir CPT-1 inhibitörü olan malonil CoA, malonil CoA dekarboksilaz (MCD) yoluyla tekrar asetil CoA'ya dönüştürülebilir ve böylece giriş düzenlenebilir. FFA'nın bir kez daha mitokondriye girmesi (Fukushima ve diğerleri, 2015; Noordali ve diğerleri, 2018). Üçüncü bileşen, kreatin kinaz (CK) sistemi aracılığıyla kardiyak ATP aktarımını ve kullanımını içerir (Neubauer, 2007; Fukushima ve diğerleri, 2015). Yüksek enerjili fosfatlar, mitokondride oksidatif fosforilasyon yoluyla üretilen ATP'den kreatine (Cr) aktarılır, böylece mitokondriyal kreatin kinazın etkisiyle fosfokreatin (PCr) ve ADP oluşturulur. Fosfokreatin, mitokondriden miyofibrillere hızla yayılır ve ardından miyofibriller kreatin kinazın etkisi yoluyla ATP ve Cr'yi yeniden oluşturur (Neubauer, 2007). Daha sonra ATP, miyozin ATPaz tarafından kalp kasılma kuvvetini üretmek için kullanılırken, serbest Cr mitokondriye geri yayılır.

KARDİYOMETABOLİZMAYI DÜZENLEMEK İÇİN DOĞAL CISTANCHE TUBULOSA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Çin Bitkisel İlaçları İçin Kardiyak Enerji Metabolizmasının Olası Transkripsiyonel Sinyallemesi

Kardiyak enerji metabolizmasının mekanizmaları karmaşıktır ve temel olarak, çoklu metabolik yollar yoluyla miyokardiyal enerji metabolizmasında yer alan çok sayıda genin ekspresyonunu düzenleyen metabolik proteinler (enzimler ve transkripsiyonel bileşenler) tarafından kontrol edilir (Stanley ve ark., 2005). Özellikle mitokondriyal yapı ve fonksiyon, mitokondriyal DNA'da kodlanan 37 ve nükleer DNA'da kodlanan önemli sayıda gen dahil olmak üzere çok sayıda gen tarafından düzenlenir (Ham ve Raju, 2016). İskemik koşullar altında kardiyak enerji metabolizmasının düzenlenmesinde çoklu nükleer-mitokondriyal karışma ve sinyal yollarının önemli bir rol oynadığı giderek daha açık hale gelmektedir (Qi ve Young, 2015; Murphy ve diğerleri, 2016).

Çin Bitkisel İlaçları, çok bileşenli özelliklerinden dolayı çok sayıda potansiyel yolu da modüle edebilir. Bu olası yollardan bazıları aşağıda açıklanmıştır (Şekil 2). Adenosin monofosfatla aktifleştirilen protein kinaz (AMPK), kritik bir hücre içi enerji sensörüdür ve aktivasyonu, glukoz ve yağ asidi metabolizmasının modülasyonu, mitokondriyal fonksiyon ve otofaji dahil olmak üzere birçok sinyal yolunda rol oynar (Murphy ve diğerleri, 2016; Nishida ve Otsu) , 2016). AMPK üç protein alt biriminden oluşur: AMPK aktivasyonu için fosforile edilmesi gereken Thr172 bölgesini içeren katalitik bir alt birim ve iki düzenleyici alt birim (g ve b) (Zaha ve Young, 2012). AMPK aktivitesi, düşük enerji durumlarında AMP/ATP oranındaki artışla kısmen etkinleştirilir. Miyokardiyal iskemi sırasında, miyokarddaki AMPK aktivitesi, kardiyomiyosit stresine adaptif bir yanıt olarak aktive edilir ve metabolik yollarda bir dizi değişikliğe yol açar. AMPK'nin aktivasyonu, erken adaptif bir aşamada iskemide glikoz taşıyıcı 4'ün (GLUT4) sitozolden sarkolemma zarına taşınmasına aracılık ederek hücresel glikoz alımını arttırır (Russell ve diğerleri, 2004; Qi ve Young, 2015) ve teşvik eder fosfofruktokinaz 2 (PFK2) fosforilasyonu yoluyla glikoliz (Marsin ve diğerleri, 2000). AMPK, glikojen kullanımını dolaylı olarak destekleyen glikojen sentaz (GS) aktivitesini inhibe edebilir (Qi ve Young, 2015). Ayrıca AMPK, lipit metabolizmasının modüle edilmesinde de kritik bir rol oynar. Aktive edilmiş AMPK, yağ asidi taşıyıcısı CD36'nın translokasyonunu teşvik ederek yağ asitlerinin miyokardiyal alımını kolaylaştırır (Luiken ve diğerleri, 2003). Bu arada, AMPK'nin Aktivasyonu ayrıca, CPT-1 baskılanmasını hafifleterek yağ asidi oksidasyonunu etkili bir şekilde destekleyen ACC'nin etkisizleştirilmesi yoluyla malonil-CoA seviyelerinin azalmasıyla sonuçlanır (Dyck ve Lopaschuk, 2006) (Şekil 1). Bu arada mitokondriyal biyogenez süreci, sürekli füzyon ve fisyona maruz kalan dinamik bir dengeyi korur. Dinaminle ilişkili protein 1'in (Drp1) ve Fisyon 1'in (Fis1) mitokondriyal fisyonu teşvik ettiği bilinmektedir. Mitofusin 1 ve 2 (MFN1 ve MFN2) esas olarak dış

membran füzyonu, Opa1 ise esas olarak iç membran füzyonundan sorumludur. Mitokondri dinamikleri dengesizliği, iskemik bağlamlarda mitokondriyal morfolojide ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğunda kusurlara yol açar. Hipoksi kaynaklı AMPK aktivasyonu, mitokondriyal fisyonda itici bir güç sağlamak için gerekli bir enzim olan Drp1 için mitokondriyal dış membran reseptörü olarak kabul edilen mitokondriyal fisyon faktörünün (MFF) fosforilasyonu yoluyla mitokondriyal fisyonu destekleyebilir (Garcia ve Shaw, 2017) ). Ayrıca otofaji, rapamisinin mekanik hedefi (mTOR) aracılığıyla bozulmuş miyokard fonksiyonunu geri yükleyen AMPK aktivasyonu tarafından düzenlenir (Wu ve diğerleri, 2020a).

Peroksizom proliferatörü ile aktifleştirilen reseptör gama (PPARg) koaktivatörü (PGC-1a), mitokondriyal biyogenez ve solunumun iyi karakterize edilmiş bir aracısıdır ve aktivitesi ayrıca AMPK fosforilasyonu ile modüle edilebilir (Gundewar ve diğerleri, 2009) ( Şekil 2). AMPK fosforilasyonuna ek olarak, PGC- 1aaktivitesi, mitokondriyal biyogenezi destekleyen NAD+ -bağımlı deasetilaz sirtuin-1 (SIRT1) deasetilasyonu tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir (Fernandez-Marcos ve Auwerx, 2011; Zaha ve Young, 2012; Ham ve Raju, 2016). Bir kofaktör olarak PGC-1a'nın, çoklu nükleer reseptörlerin ve transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu kontrol ettiği, dolayısıyla kardiyomiyositlerin tüm metabolik fenotipini düzenlediği bilinmektedir. PGC-1a, nükleer solunum faktörlerini (NRF1 ve NRF2) ve östrojenle ilişkili reseptör alfa (ERRa) transkripsiyon faktörünü doğrudan aktive ederek mitokondriyal biyogenezi ve oksidatif fosforilasyonu modüle eder. NRF1, mtDNA replikasyonunu, transkripsiyonunu ve bakımını düzenleyen mitokondriyal transkripsiyon faktörü A'nın (mtTFA) aşağı yöndeki sentezini aktive eder (Kang ve Hamasaki, 2005; Rowe ve diğerleri, 2010). PGC-1a'nın önemli bir transkripsiyonel ortağı olan ERRa, NRF2 ifadesinde bir artışa neden olabilir, kardiyomiyosit döngüsünü ve farklılaşmasını ve mitokondriyal biyogenezi modüle edebilir (Ham ve Raju, 2016). PGC-1a aynı zamanda kardiyomiyositlerde yağ asidi metabolizmasında yer alan PPARa'yı da birlikte aktive eder (Finck, 2007; Lehman ve diğerleri, 2000). Ayrıca PGC-1a aktivasyonu, sitokrom c, sitokrom c oksidaz alt birimleri II ve IV (COX II ve IV) ve ATP sentazının ekspresyonunu artırarak mitokondriyal solunumu artırır (Choi ve diğerleri, 2008; Espinoza ve diğerleri. , 2010).

ÇİN BİTKİSEL İLAÇLARIN İHD'DE ENERJİ METABOLİZMASI ÜZERİNDEKİ MODÜLATÖR ETKİLERİ

Kardiyak enerji metabolizması, fizyolojik ve patolojik bağlamların yanı sıra yaşlanmayla birlikte değişen dinamik bir dengeye sahip, enerji substratları açısından oldukça esnektir (Huss ve Kelly, 2005; Arumugam ve diğerleri, 2016). Yaşlanmayla birlikte artan yağ asidi beta-oksidasyonuna, glikolitik metabolizmada ilerleyici bir azalma eşlik eder. Fetal kalp ana enerji kaynağı olarak glukoz oksidasyonunu kullanırken yetişkin miyokard yağ asidi metabolizmasına daha fazla bağımlıdır. İlginç bir şekilde iskemik koşullar sırasında kardiyak metabolik profil fetüsünkiyle önemli benzerlikler gösterir. Bu olgunun “fetal aşamaya” döndüğü düşünülmektedir (Tuomainen ve Tavi, 2017). Kardiyak substrat kullanımındaki değişikliklere ek olarak, mitokondriyal yapısal ve fonksiyondaki değişiklikler de İHD mekanizmalarında önemli bir rol oynar. Kardiyak mitokondri, kardiyomiyositlerin güç merkezleri olarak, bir dizi karmaşık oksidatif fosforilasyon sürecini içerir. Bunlar sadece kardiyak miyositlerde ATP sentezinin ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminin birincil kaynağı değildir, aynı zamanda apoptoz sürecinde de kritik bir rol oynarlar. Miyokardiyal hipoksi/iskemi, bir dizi mitokondriyal oksidatif fosforilasyon sürecini inhibe eder ve piruvatı laktata yönlendirerek hücresel asitleşmeye yol açar. İskemik kardiyomiyosit, ATP sentezleme yeteneğinde belirgin bir azalma, mitokondriyal ROS üretiminde belirgin bir artış, kalsiyum akışı ve hatta mitokondriyal membran geçirgenliği geçişine, mitokondriyal membran potansiyelinin (MMP) kaybına ve mitokondriyal membran geçirgenliğine yol açan Ca2+ aşırı yüklenmesine neden olur. sitokrom c salınımıyla şişme. Bu fenomen ayrıca apoptozom aktivasyonuna ve kaspaz aracılı apoptoza neden olur (Ham ve Raju, 2016). Reperfüzyonda, oksidatif fosforilasyonun hızlı bir şekilde yeniden kurulması, solunum zinciri aktivitesinin inhibisyonu, mitokondriyal ROS birikimi, Ca2+ aşırı yüklenmesi, mitokondriyal membran geçirgenlik geçiş gözeneği (mPTP) açılması, mitokondriyal bağımlı dahil olmak üzere bir dizi mitokondriyal düzensizlik meydana gelir. apoptoz ve hatta hücre ölümü (Ham ve Raju, 2016; Wu ve diğerleri, 2020a).

BAĞIŞIKLIĞI GELİŞTİRMEK İÇİN DOĞAL CISTANCHE TUBULOSA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

ACEI'ler ve beta blokerler gibi modern tedavilerin klasik etkilerinin yanı sıra kardiyak metabolizma üzerinde dolaylı etkileri vardır, ancak kardiyak enerji metabolizmasını doğrudan etkilemezler (Neubauer, 2007). Artan kanıtlar, kardiyak metabolizmanın modülasyonunun İHD hastalarında umut verici bir terapötik yaklaşım olabileceğini düşündürmektedir (Noordali ve diğerleri, 2018; Doehner ve diğerleri, 2014; Heggermont ve diğerleri, 2016). Trimetazidin, L-karnitin ve Koenzim Q10 gibi bilinen metabolik modülatörler şu anda klinik çalışmalarda kullanılmaktadır. Bu modülatörlerin metabolik mekanizmaları temel olarak yağ asidi oksidasyonunun inhibisyonunu, glukoz oksidasyonunun uyarılmasını ve mitokondriyal fonksiyonun korunmasını içerir (Suner ve Cetin, 2016; Di Napoli ve diğerleri, 2007; Xue ve diğerleri, 2007; Fotino ve diğerleri). ., 2013). Geleneksel Çin tıbbında Çin bitkisel ilaçları kliniklerde kalp-damar hastalıklarının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. CHM'lerin, çok bileşenli, çok hedefli ve çok yollu farmakolojik özelliklerinden kaynaklanan avantajları vardır. Giderek artan sayıda çalışma, Qi veya Yang'ı yenileyen ve kanı aktive eden veya kan stazını çözen CHM'lerin, İHD'de kardiyak enerji metabolizmasını düzenleyebileceğini göstermiştir (Wong ve Ko, 2013; Chen ve diğerleri, 2015; Zhang ve diğerleri, 2013; Li). ve diğerleri, 2018a).

Bu makalede esas olarak KHM'lerin ana biyoaktif bileşeni olan Çin bitkisel ilaçlarının ve Çin bitkisel formüllerinin İHD'deki metabolik etkilerini ve altta yatan mekanizmalarını sırasıyla özetledik (Tablo 1 ve 2). Özellikle, akut miyokard enfarktüsü modeli genellikle en yaygın olarak kullanılan cerrahi hayvan modeli olan sol anterior inen (LAD) koroner arter ligasyonu ile indüklenir. İzoproterenol (İso) kaynaklı miyokard enfarktüsü modeli, iyi geliştirilmiş, cerrahi olmayan bir MI modelidir (Kumar ve ark., 2016). Bu nedenle ana dahil etme kriterleri arasında Iso içeren MI modeli, LAD koroner arter ligasyonu kaynaklı MI modeli ve miyokardiyal iskemi ve reperfüzyon (I/R) hasar modeli yer alıyordu. Başlıca hariç tutma kriterleri arasında egzersiz eğitimi, metabolomik analiz, anjiyotensin II'nin indüklediği HF modeli, abdominal aort ligasyonunun indüklediği HF modeli, kobalt klorürün indüklediği miyokard iskemi ve doksorubisinin indüklediği miyokardiyal hasar yer alıyordu.

Bitkilerin ve Başlıca Biyoaktif Bileşenlerin Metabolik Etkileri ve Mekanizmaları

Canlandırıcı ve Yenileyici Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Çin'de Huang-qi olarak da bilinen Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), başlıca yenileyici Qi ilaçlarından biri olarak kabul edilir. "Shen Nong Ben Cao Jing"de birinci sınıf bitki olarak sınıflandırılan Astragalus mongholicus Bunge, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır (Ma ve diğerleri, 2013). Son çalışmalar, özellikle enerji metabolizmasının iyileştirilmesiyle ilgili olan kalp koruyucu etkilerine odaklanmıştır. Astragali Radix ekstraktı (ARE), serum ve miyokard dokusundaki FFA, piruvik asit (PA) ve laktik asit (LA) seviyelerini düzelterek LAD ligasyonu kaynaklı miyokard enfarktüsüne karşı kardiyoprotektif bir etki uygular ve böylece daha fazla enerji üretir (Jin ve ark. ., 2014). Astragalosidler kabaca Astragali Radix'ten çıkarılır. Astragalosidler (5 mg/kg/gün, ip), hücre içi Ca2+ homeostazisini yeniden dengeleyerek ve İzo kaynaklı miyokardiyal iskemik hasarda enerji metabolizmasını düzenleyerek koruyucu etkiler gösterdi. Ancak Astragalosidlerin mekanizması henüz bildirilmemiştir (Chen ve diğerleri, 2006). Astragalosidlerin önemli bir biyoaktif bileşeni olan Astragaloside IV'ün (AS-IV), MI sıçan modelinde kalp fonksiyon bozukluğunu iyileştirdiği ve enerji metabolizmasını modüle ettiği rapor edilmiştir. Metabolik mekanizmaya, Kompleks V ve ATP sentaz delta alt birimi (ATP5D) ifadesinin desteklenmesi yoluyla aracılık edilebilir (Cui ve diğerleri, 2018). Başka bir çalışma, ASIV'in miyokardiyal iskemi ve iskemi/reperfüzyon hasarındaki metabolik rollerini tanımladı. AS-IV ayrıca ATP5D ve Kompleks V'nin ifadesini de arttırdı (Tu ve diğerleri, 2013). Bu sonuçlar AS-IV'ün mitokondriyal solunum yoluyla enerji metabolizmasını düzenleyebileceğini göstermektedir. Ayrıca AS-IV enerji biyosentezini modüle edebilir. Zhang ve diğerleri. (2015), AS-IV'ün kardiyak hemodinamikleri iyileştirdiğini, enerjinin aracılık ettiğini buldu

biyosentezi ve ATP5D ve PGC-1'nin izo-kaynaklı kalp hasarında bir ifadesi olarak yukarı regüle edilmesi. Yenidoğan sıçan ventriküler miyositlerinde (NRVM'ler), AS-IV'ün kalp koruyucu mekanizmasına, nükleer faktör NF-kB/PGC-1a sinyalinin düzenlenmesi yoluyla aracılık edilebilir (Zhang ve diğerleri, 2015). Bir serin/treonin protein kinaz olan glikojen sentaz kinaz-3b (GSK-3b), PI3K-Akt, PGC-1a gibi mitokondriyal proteinler ve mPTP'nin alt birimleriyle etkileşime girer. mitokondriyal biyogenez, mitokondriyal geçirgenlik ve glikojen metabolizması ile ilgili önemli bir rol oynar (Yang ve diğerleri, 2017a). Formononetin, Radix Astragali'nin ana izoflavonoid bileşiğidir. Formononetin, oksijen-glikoz yoksunluğu (OGD) ve reoksijenasyon sırasında H9c2 hücrelerinde GSK-3b ve Akt fosforilasyonunu arttırdı, böylece mPTP açılmasına yönelik GSK{17}}b aktivitesini azalttı (Cheng ve diğerleri, 2016). Doğal bir flavonoid olan Kaempferol, Astragalus mongholicus Bunge ve Panax ginseng CAMey'de bulunur. Kaempferol, NRVM'lerde iskemi/reperfüzyon hasarına karşı mitokondriyal yol yoluyla kardiyoprotektif etkiler gösterdi. Kardiyo koruyucu mekanizmalara SIRT1 aracılık edebilir (Guo ve diğerleri, 2015). Astragalus polisakkaritleri (AP)Kardiyak enerji biyosentezini iyileştirin ve İzo kaynaklı kalp iskemik hasarını önleyintümör nekroz faktörü TNF-a/PGC-1sinyal aracılı enerji biyosentezini hem in vivo hem de in vitro düzenleyerek. Bunların arasında ATP5D, PGC-1a ve piruvat dehidrojenaz kinaz izoform 4'ün (PDK4) tümü arttı; bu da AP'nin enerji metabolizmasıyla ilişkili olabileceği anlamına geliyor (Luan ve diğerleri, 2015).

Panax ginseng CAMey. (RG)

Ren Shen olarak da bilinen Panax ginseng CAMey.(Radix ginseng), TCM'deki "Qi-Yenileyici" etkisi ile tanınır ve "Shen Nong Ben Cao Jing"de birinci sınıf bir bitki olarak listelenir. Son on yılda, Radix ginseng'in temsili aktif bileşenleri (Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginseng dahil)Polisakkaritve toplam ginsenosidlerin) enerji metabolizması üzerinde önemli etkiler gösterdiği gösterilmiştir. Panax ginseng'in önemli bir etkili bileşeni olan Ginsenosid Rb1'in (Rb1), miyokardiyal iskemi ve reperfüzyon hasarında, hipertrofide ve hatta HF'de enerji metabolizmasını modüle ettiği gösterilmiştir (Zheng ve diğerleri, 2017). Sıçan miyokard enfarktüsü modellerinde Rb1, mitokondriyal ATP5D ve kompleks V'nin ekspresyonunu artırabilir (Cui ve diğerleri, 2018). İskemi/reperfüzyon hasarında Rb1, enfarktüs boyutlarını azalttı, mPTP açılmasını inhibe etti, MMP'yi eski haline getirdi ve p-AKT ve p-GSK-3b ifadesini yukarı doğru düzenledi. Bu sonuçlar, Rb1'in I/R kaynaklı miyokard hasarına karşı koruyucu etkilerinin, mitokondriyal fonksiyonun korunmasıyla ilişkili olabileceğini göstermektedir (Li ve diğerleri, 2016b). Benzer şekilde Rb1, kardiyak miyositleri koruyabilir ve RhoA sinyal yolu yoluyla I/R kaynaklı miyokard hasarına karşı enerji metabolizmasını modüle edebilir (Cui ve diğerleri, 2017). Ginsenoside Rd (Rd), Panax ginseng CAMey'den biyolojik olarak aktif bir başka ekstrakttır. Wang ve diğerleri. (2013) Rd'nin, MMP'yi stabilize ederek ve miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarında mitokondriyal sitokrom c salınımını azaltarak kardiyoprotektif etkiler gösterdiğini bulmuşlardır. Radix ginseng'in önemli bir bileşiği olan Ginsenoside Rg1 (Rg1), ATP içeriğini ve mitokondri solunum zinciri komplekslerinin aktivitesini artırarak iskemi/reperfüzyon hasarında enerji metabolizmasını modüle etti; bu kısmen RhoA'ya bağlanması ve bunun sonucunda RhoA'nın inhibisyonu ile ilişkili olabilir. /ROCK yolu (Li ve diğerleri, 2018b). İn vitro, Rg1 tedavisi (12.5 mM), mitokondriyal dinamikleri düzenleyerek kardiyoprotektif bir etki gösterdi ve glutamat dehidrojenaz (GDH) ve MFN2 düzensizliğini düzenleyerek elde edildi. Ancak Rg1'in MFN1, OPA1 ve Drp1 üzerinde anlamlı bir etkisi yoktu (Dong ve diğerleri, 2016). Mitokondriyal hekzokinaz-II (HK-II), glikolizde anahtar bir molekül olarak mitokondriyal bütünlüğü koruyabilir ve mitokondriyal ölümü önleyebilir (Roberts ve Miyamoto, 2015). Ginsenosid Rg5 (Rg5), yağ asidi oksidasyonunu inhibe ederek ve mitokondriyal dinamik dengesizliğini düzenleyerek izo kaynaklı iskemik miyokard hasarını iyileştirdi. Rg5, mitokondriyal HKII bağlanmasını düzenleyerek ve Akt aktivasyonu yoluyla Drp1'in mitokondriye alımını azaltarak mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu iyileştirebilir (Yang ve diğerleri, 2017c). Panax ginseng Polisakkaritinin (PGP) kardiyoprotektif etkileri vardı ve miyokardiyal I/R hasarında mitokondriyal fonksiyonu korudu. İn vitro olarak PGP, mitokondriyal sitokrom c salınımını azalttı, MMP'yi korudu ve mitokondriyal solunumu yeniden sağladı (Zuo ve diğerleri, 2018). RG'nin toplam ginsenosidlerinin (TGS), glikoz metabolizmasını artırarak ve iskemik sıçan miyokardiyumunda TCA döngüsüne bağlı protein ekspresyonunu aktive ederek enerji metabolizmasını arttırdığı rapor edilmiştir (Wang ve diğerleri, 2012).

Rhodiola rosea L. (RR) Tibet'te iyi bilinen bir bitki olan Rhodiola rosea L.'nin, İHD, aritmi ve anjina pektoris dahil olmak üzere çok çeşitli kardiyovasküler rahatsızlıkları tedavi ettiği gösterilmiştir (Yu ve diğerleri, 2014; Liu ve et al., 2014; Liu ve diğerleri, 2016). Salidrosid (SAL), Rhodiola'dan ekstrakte edilen ve saflaştırılan ana bileşendir. Chang ve ark. (2016) SAL'ın koroner arter tıkanıklığına bağlı miyokard hasarında enerji metabolizmasını düzenleyerek kardiyoprotektif etkilere sahip olduğunu bildirmiştir. SAL, AMPK/PGC-1ekseni ve AMPK/NFkB sinyal yolları aracılığıyla ATP ve glikojen içeriğini arttırdı (Chang XY ve diğerleri, 2016).

Ganoderma Lucidum (GL)

Asya ülkelerinde halk arasında Lingzhi olarak bilinen Ganoderma lucidum (Reishi mantarı), antioksidan ve kardiyoprotektif etkilere sahiptir. Ganoderma lucidum ekstresi, indüklenmiş miyokard enfarktüsü sıçanlarında mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu iyileştirerek miyokard iskemik hasarını iyileştirdi. Mekanizma, TCA döngüsündeki enzimlerin aktiviteleri ve kompleks I, II, III ve IV gibi mitokondriyal solunum zinciri kompleksleri ile ilişkili olabilir (Sudheesh ve diğerleri, 2013). Ganoderma atrium polisakarit (PSG-1), Ganoderma Lucidum'da önemli bir biyoaktif bileşen olarak kabul edilir. Li ve diğerleri. (2010), hipoksi/reoksijenasyonun neden olduğu NRVM hasarında PSG-1'nin kardiyomiyositleri mitokondriyal yollarla koruduğunu bildirmiştir. PSG-1, sitokrom c'nin mitokondriden sitozole salınmasını azalttı ve MMP seviyelerini arttırdı (Li ve diğerleri, 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Yenileyici Qi ilaçlarından biri olan Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino, anti-hipertansif, anti-hiperlipidemi, anti-inflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkiler gösterir (Zhang ve diğerleri, 2018a). Gypenosidler (GP), miyokard enfarktüslü sıçanlarda kardiyoprotektif etkilere sahip olan Gynostemma pentaphyllum'un ana saponinleridir. Yu ve diğerleri. (2016), GP'nin miyokard enfarktüsü boyutunu önemli ölçüde azalttığını ve miyokard iskemi-reperfüzyon hasarında mitokondriyal fonksiyonu koruduğunu bulmuşlardır. GP, ATP seviyelerini arttırdı, mitokondriyal solunum zincirinin enzimatik aktivitelerini düzenledi ve mitokondriyal membran bütünlüğünü korudu (Yu ve diğerleri, 2016).

KALP DAMAR HASTALIKLARININ TEDAVİSİNDE DOĞAL CISTANCHE TUBULOSA PHGS75% ECH 30% ACT 12%