L-Arginin ve -Adrenerjik Reseptörün Böbrek Fonksiyonlarının Düzenlenmesine Etkileri

Daha fazla bilgi için. lütfen iletişime geçintina.xiang@wecistanche.com

ÖZET: Böbrek vücudun önemli organlarından biridir. Hem boşaltım hem de endokrin fonksiyonları ile normal fizyolojik durumun düzenlenmesinde hayati bir rol oynar. Sivilcedeki nitrik oksit (NO) sentezinin bir öncüsü olarak L-arginin, NO yoluyla hücre içi ve hücreler arası sinyalleşmede rol oynar, bu nedenle vazoaktif bir faktör böbreğin normal fizyolojik işlevlerini sürdürmede önemli bir rol oynar. Alfa-adrenerjik reseptör ( ,-AR), vücudun kalbi, kan damarlarını ve sinir sistemini düzenlemek için sempatik sinirlere aracılık eder. Vasküler düz kasta dağılan q-AR, esas olarak vazokonstriksiyona aracılık eder. Böbreğin hemodinamik durumunu ve vasküler tonunu etkileyen böbrek yetmezliği, diyabet, hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi sıçan modellerinde -AR'nin adrenerjik agonistlere tepkisi azalır. Burada hangi yolları analiz ediyoruz

L-arginin, fNO/ ;-AR eylem modunu ve bunların böbrek fonksiyonları üzerindeki etkilerini açıklayarak y-AR'nin agonistlerine tepkisini geliştirir.

Anahtar Kelimeler: L-arginin; nitrik oksindol; -adrenerjik reseptör; böbrek

Dünyanın en kalabalık nüfusuna sahip bir ülke olarak, nüfusun yaşlanması ile birlikte kronik hastalıkların görülme sıklığı giderek artmaktadır.kronik böbrek hastalığıhalk sağlığını ciddi şekilde tehdit eden "görünmez katiller"den biri olan yüzde 10,8'e ulaştı. Son yıllarda yapılan araştırmalarböbrek fonksiyonuözellikle böbrek hastalığının önlenmesi ve tedavisine ilişkin araştırmalar çok dikkat çekmiştir ve böbrek fonksiyonunun iyileştirilmesi özellikle önemlidir. L-arginin, vücut doku proteinlerinde en bol bulunan nitrojen taşıyıcısıdır ve poliaminlerin ve nitrik oksitin (nitrik oksit, NO) ve vücuttaki diğer oldukça aktif moleküllerin sentezi için öncüdür. NO, nöronlar tarafından salınabilen ve ayrıca kalp, beyin, beyin gibi organların doku hücreleri tarafından da üretilebilen önemli bir endojen gaz sinyal molekülüdür.karaciğer, böbrek ve gastrointestinal sistem. İçinde yer alırkardiyovasküler, sinirli vebağışıklık sistemlerivücudun. Çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde önemli bir rol oynar. Çalışmalar, NO'nun böbrek fonksiyonunun düzenlenmesi için gerekli olduğunu göstermiştir. Adrenerjik reseptörler ( -adrenerjik reseptör, -AR) vücudun çeşitli doku hücrelerinde yaygın olarak dağılır ve glikojenoliz, vazokonstriksiyon, kardiyak inotropi ve diğer fizyolojik etkilerin düzenlenmesinde rol oynar. Çalışmalar, hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi (LVH) ve böbrek hastalığının ortaya çıkmasının vücutta NO eksikliği ile ilişkili olduğunu ve ekzojen L-argininin bu hastalıkların iyileşmesi üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir. ;-AR'nin adrenerjik agonistlere tepkisi, sağlıklı sıçanlara kıyasla böbrek yetmezliği ve LVH sıçanlarında önemli ölçüde azaldı. Yakın zamanda Ahmed et al. ekzojen NO öncüllerinin, LVH sıçanlarında endotelyal nitrik ksit sentaz (eNOS)/NO/siklik guanozin momo-fosfat (cGMP) yolunu yukarı doğru düzenleyebildiğini ve -AR reaktivitesini ilk kez ortaya çıkararak, arasında bir etkileşim olduğunu ortaya koymuşlardır. q;-AR ve NO öncüleri, ancak ikisi arasındaki etki şekli ve böbrek fonksiyonunun düzenlenmesi üzerindeki etkileri henüz net değil. Bu nedenle, bu makale klinik uygulama için referans materyaller sağlamayı amaçlayan L-arginin ve ;-AR'nin böbrek fonksiyonunun düzenlenmesindeki rollerini gözden geçirmektedir.

Cistanche tubulosa özü faydalarını öğrenmek için tıklayın

NO üretimi ve böbrek fonksiyonunun düzenlenmesi

L-arginin ve NO üretimi Şartlı olarak gerekli amino asit L-arginin, vücuttaki çeşitli biyolojik olarak aktif maddelerin sentetik öncüsüdür. Vücut, hammadde olarak L-arginin kullanır ve oksijen, nitrik x-ide sentaz (NOS) ve az miktarda indirgenmiş koenzim II'nin (NADPH) katılımıyla endojen NO sentezini tamamlar. Şu anda bilinen üç NOS alt tipi vardır: endotelyal, nöronal ve indüklenebilir. Bir endotelyal gevşeme faktörü olarak, endotel hücreleri yalnızca bazal durumda sürekli olarak NO sentezleyip salgılamakla kalmaz, aynı zamanda asetilkolin, bradikinin, agrege trombositler ve kan akışı stresindeki değişiklikler tarafından uyarıldığında vasküler düz kaslara NO salgılar. Bir dizi eylem vazodilatör etkiler gösterir. NO'nun iki ana etki modu vardır. Biri cGMP'ye bağımlı yoldur. Endotel hücreleri tarafından üretilen NO, vasküler düz kas hücrelerine difüze olur ve guanozin siklazı katalize eden çözünür guanilat siklazı (sGC) aktive eder. Trifosfat cGMP'ye dönüştürülür ve protein kinaz G, cGMP'nin uyarılması altında aktive edilir ve fosforilasyon için farklı hedef proteinler üzerinde etki eder, böylece vazodilatasyona ve nötrofil aktivasyonuna vb. katılır. Diğeri, cGMP'den bağımsız yoldur, yani NO, hedef proteinin işlevini düzenlemek için S-nitrosilasyon yoluyla hedef proteinin sistein kalıntısına doğrudan bir nitroso grubu ekler.

NO'nun böbrek fonksiyonunun düzenlenmesi üzerindeki etkisi Vücutta önemli bir vazodilatör faktör olarak NO, vasküler düz kasları gevşeterek, düz kas hücresi proliferasyonunu inhibe ederek, trombosit agregasyonunu inhibe ederek ve lökositlerin aktivasyonunu engelleyerek vasküler gerilimi ve kan akışını düzenleyebilir, vasküler sistemi etkiler. yeniden şekillenme ve vazodilatasyon. NO'nun böbrek fonksiyonunun düzenlenmesi üzerindeki etkisi çok önemlidir. Örneğin NO, böbreğin proksimal kıvrımlı tübülünün işlevini düzenleyebilir, Na* ve suyun yeniden emilimini etkileyebilir ve su ve tuz dengesini koruyabilir. Podositler, renal kapsülün visseral tabakasını oluşturan ana hücre tipi ve glomerüler filtrasyon bariyerinin önemli bir parçasıdır. eNOS tarafından katalize edilen NO, glomerüler podositler üzerinde belirli bir koruyucu etkiye sahiptir. Bachmann ve ark. eNOS'un böbrekte ekspresyonunu immünohistokimya ve diğer deneysel yöntemlerle inceledi ve eNOS proteininin esas olarak afferent ve efferent arteriyollerin endotel hücrelerinde, glomerüler kılcal damarlarda, intrarenal arterlerde ve medüller düz küçük damarlarda dağıldığını, kendisinin ve üretilen NO'nun iyileştirebileceğini buldu. böbrek kan damarlarının direnci, böbrek kan akışının düzenlenmesine ve renal medulla kan perfüzyonuna katılır, glomerüler filtrasyon hızını etkiler, renal sempatik sinir aktivitesini düzenler ve inflamasyon sırasında trombosit yapışmasını ve agregasyonunu inhibe eder. NO eksikliği renal sodyum atılımını, renal vaskülatür elastikiyetini ve renal yeniden emilimini ve atılımını etkileyebileceği gibi böbrek hastalıklarında NO eksikliği yaygındır. Ek olarak, böbrek matrisinin yeniden şekillenmesi sonunda böbrek hasarına yol açacaktır. Matriks üretimi ve böbrekte birikmesi in vivo NO eksikliği ile ilişkilidir. NO ayrıca glomerülosklerozun patolojik sürecinde yer alır.

-AR'nin ifadesi ve böbrek fonksiyonunun düzenlenmesi

-AR -AR'nin yapısı ve dağılımı, 3 hücre içi ve 3 hücre dışı halka yapısından oluşan 7 transmembran yapıya sahip, N-terminali hücre dışı ve C-terminali hücre içi olan G proteinine bağlı bir reseptördür. Peptit zincirinin C-terminali ve ikinci ve üçüncü hücre içi halkalar, G proteini (guanilat bağlayıcı protein) için bağlanma bölgelerine sahiptir ve bunlar G proteini ile birleşerek sinyal iletimi üretebilir. 1985 yılında, Uluslararası Farmakoloji Birliği -AR'leri farmakolojik özelliklerdeki farklılıklara göre sınıflandırdı. -AR, u-AR ve up-AR 3 alt türleri. ;-AR, vücut dokularında ve organlarında yaygın olarak dağılır, bunun x-AR başlıca beyinde, kan damarlarında, kalpte, karaciğerde, adrenal bezde ve vas deferenste dağılır ve küçük bir kısmı prostat ve böbrekte dağılır; Diğer dokularla karşılaştırıldığında, u-AR'de Dağılım beyin ve kalpte daha yüksekti, oysa yukarı-AR sadece beyinde boldu. Feng et al. sıçan böbreği ;-AR üzerinde çalıştı ve en bol olarak renal kortekste dağıldığını ve yoğunluğunun renal korteksten renal papillaya azaldığını buldu; böbrekte u-AR ve u-AR yoğunlukları korteks ve medullada hemen hemen aynıydı. Benzer şekilde, -AR, ug-AR ve up-AR'nin üç alt tipi proksimal kıvrımlı tübülde hemen hemen eşit olarak dağılmıştır.

-AR -AR'nin rolü ve modu, çeşitli yollardan dokuların ve hücrelerin fonksiyonel düzenlenmesine katılabilir. G proteinine bağlı bir reseptör olarak, -AR ikinci haberci sistem aracılığıyla hareket edebilir, yani plazma zarındaki fosfolipaz C, fosfolipid molekülü fosfatidilinositol difosfatı hidrolize etmek için Gq/11 proteini tarafından aktive edilir İki haberci molekül inositol trifosfat ve diasilgliserol. İnositol trifosfat, dahili kalsiyum iyonlarını serbest bırakmak için endoplazmik retikulum veya tonoplast membran üzerindeki kalsiyum iyon kanallarını bağlayabilir ve açabilir; diasilgliserol, bir dizi etkiye neden olmak için protein kinaz C'yi bağlayabilir ve aktive edebilir. -AR ayrıca mitojenle aktive olan protein kinaz yolu, siklik adenozin monofosfat metabolizması vb. dahil olmak üzere birçok başka efektörü de aktive eder. Ek olarak, -AR mitokondriyi aktive eder ve hücre proliferasyonunu ve büyümesini düzenler.

-AR ile böbrek fonksiyonunun düzenlenmesi Çok sayıda çalışma, NO'nun böbrek fonksiyonu üzerinde düzenleyici bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Ancak, -AR'nin böbrek fonksiyonu üzerine düzenlenmesine odaklanan az sayıda çalışma vardır. Çalışmalar, -AR'nin anormal aktivasyonunun, inflamasyonu indüklemek için nükleer faktör-kB'nin ekspresyonunu uyardığını, hücre dışı matris birikimine, renal tübülointerstisyel fibrozise ve başka bir renal matris yeniden şekillenmesine ve nihayetinde böbrek hasarına yol açtığını göstermiştir. In vitro ve in vivo deneyler, u ve -AR'nin hem normal hem de hastalıklı durumlarda epinefrin aracılı vazokonstriksiyonda önemli bir rol oynadığını ve p-AR'nin renal vazokonstriksiyona aracılık etmek için ;, -AR ile sinerji oluşturabileceğini göstermiştir. ve hipertansif sıçanlar, un-AR'nin işlevini artırmak için böbrek yetmezliğine neden oldu. ,-AR aracılı renal vazokonstriksiyon, renal kan perfüzyonunu, hemodinamik regülasyonu vb. etkileyebilir ve normal böbrek fonksiyonunun sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir. Böbrek yetmezliği ve diyabetik hipertansiyon gibi hastalık durumlarında, -AR'nin agonistlere tepkisi önemli ölçüde azalır, bu da -AR'nin böbrek fonksiyonunun düzenlenmesindeki önemini gösterir.

L-arginin ve -AR yolu

Lee et al. ekzojen bir L-arginin kaynağının, NOS/sGC/cGMP yolunu yukarı doğru düzenleyerek spontan hipertansif sıçanlarda lokal kardiyak norepinefrin hiperaktivitesini düzeltebileceğini gösterdi. Çalışmalar, artan renal oksidatif stresin ve eNOS'un aşağı regülasyonunun, LVH sıçanlarında renal u-AR yanıtını azalttığını göstermiştir. LVH sıçanlarında bazal renal kortikal perfüzyon ve -AR vazokonstriktör yanıtının azalması, eNOS/NO yolunun aşağı regülasyonu ile ilişkilidir. Ahmed ve ark. eksojen NO öncüsü ve -AR arasındaki etkileşimin, NO öncüsünün LVH sıçanlarının böbreğindeki eNOS/NO/cGMP yolunu yukarı regüle edebileceğini ve u-AR, u-AR ve p-AR ile etkileşime girebileceğini gösterdiğini gösterdi. herbiri. Adrenerjik agonistlere artan yanıt.

G-proteinleri ile Düzenleme Glomerüllerde, eNOS ekspresyonu endotel hücrelerinde lokalize olurken, nöronal NOS esas olarak plaklar densa'da eksprese edilir. NO, spesifik bir uzaysal modelde cGMP'ye bağlı bir şekilde vazodilatasyon üretir, yani NO glomerulusa yayılır ve cGMP seviyelerini arttırmak için endotelyal hücrelerde SCC'yi aktive eder, bu da protein kinaz G'yi hedef proteinleri fosforile ederek etki etmesi için daha fazla aktive eder. Yukarıdaki sonuçlar, NO'nun bir G protein yolunda ikinci haberci-cGMP'nin seviyesini yukarı doğru düzenleyerek etki ettiğini göstermektedir. , -AR'nin G proteinine bağlı bir reseptör gibi davrandığı göz önüne alındığında, temel etki şekli ikinci haberci sistem aracılığıyladır. . Bu nedenle, NO öncüleri, G proteinleri yoluyla -AR yanıtını düzenleyebilir.

-arrestin ile düzenleme -arrestin, G proteinine bağlı reseptörle ilişkili sinyal iletiminde gerekli olan bir adaptör protein ve sinyal iletimi düzenleyici proteindir. Şu anda gözaltında tutulan ailenin dört üyesi, görsel tutuklama (1 ve 4 numaralı tutuklama) ve görsel olmayan tutuklama (2 ve 3 numaralı tutuklama, ayrıca -tutuklama 1 ve 2 olarak da bilinir) olarak kabul edilmektedir. Bunlar, sırasıyla N-terminal ve C-terminal alanları olmak üzere iki antiparalel-tabaka ile yüksek oranda korunmuş bir uzamsal yapıya sahip, yaklaşık 400 amino asit kalıntısı içeren yapısal olarak benzerdirler. G proteinine bağlı reseptörler, agonistler tarafından aktive edildikten ve fosforile edildikten sonra, -arrestin tarafından tanınabilir ve ona bağlanabilir ve sterik bir engel oluşturarak G proteinleri ve reseptörler arasındaki eşleşmeyi inhibe edebilir, böylece reseptör aracılı sinyal yolaklarını sonlandırabilir veya zayıflatabilir. -arrestin sadece G proteinine bağlı reseptörlerin içselleştirilmesine, duyarsızlaştırılmasına ve bozulmasına katılmakla kalmaz, aynı zamanda -AR sinyal iletimine aracılık eden bir sinyal molekülü olarak görev yapar. Daha yakın zamanlarda, Hayashi ve ark. -arrestin ve -AR arasında bir bağlantı gösterdi, bu sayede yeni bir -arrestin bölgesinin nitrosilasyonu, -arrestin'in kendisini bir sinyal molekülü aracılı yol olarak seçici olarak inhibe ederek, G proteinine bağlı reseptörler yoluyla -tutuklama taraflı sinyal iletimi için genel bir mekanizma önerdi . Aynı zamanda, Ozawa ve ark. ayrıca NO, -arrestin ve ;-AR, yani -arrestin, eNOS yoluyla tek bir sistein ile etkileşime girer ve nitrosile edilir ve dinamik S-Nitrosilasyonu ve denitrasyon, uyaran kaynaklı G protein yollarını modüle eder. NO'nun cGMP'den bağımsız etki modunda olduğu gibi, NO, -arrestinin nitrosilasyonu yoluyla agonistlere karşı -AR yanıtını düzenler.

Sonuç olarak, böbrek sadece vücudun boşaltım organı değil, aynı zamanda vücudun normal fizyolojik düzenlenmesinde önemli rol oynayan önemli bir endokrin organdır. Son yıllarda böbrek hastalığının önlenmesi ve tedavisi ile böbrek fonksiyonunun iyileştirilmesine yönelik araştırmalar büyük ilgi görmüştür. Bir vazodilatör faktör olarak NO, normal böbrek fonksiyonunu sürdürmek için esastır, -AR ise renal vazokonstriksiyonun düzenlenmesinde rol oynar ve yanıtının azalması, doğrudan veya dolaylı olarak böbrek fonksiyonunu etkiler. Bu yazıda, NO ve -AR'nin işlevi ve etki şekli tartışılarak, L-arginin ve -AR'nin böbrek fonksiyonunun düzenlenmesindeki rolü ve düzenlemesi analiz edilmiş ve NO öncüllerinin böbrekleri yukarı regüle ettiği açıklığa kavuşturulmuştur. NO/cGMP yolu ve renal yapmak Arttırılmış ,-AR tepkisi yolu, kronik böbrek hastalığının ilerleme mekanizmasının incelenmesi için ipuçları sağlar ve yeni hedeflenen ilaçların çalışması için teorik bir temel sağlar.