Cistanche Tubulosa Sulu Ekstraktının Bağırsak Bozuklukları Olan Farelerin Bağırsak Mikrobiyotası Üzerine Etkileri

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Bağırsak mikrobiyotasının bozuklukları birçok hastalıkla ilişkilidir. suluAyıklaitibarenCistanche tübüloza(CT), geleneksel Çin bitkisel formülünün insan bağırsağını korumada rol oynadığı bildirilmiştir. Bununla birlikte, bağırsak mikrobiyotası üzerindeki etkileri hakkında çok az şey bilinmektedir. *e bu çalışma, CT sulu olup olmadığını belirlemek için yapılmıştır.Ayıklabağırsak bozuklukları olan farelerde bağırsak mikrobiyomunu modüle edebilir. Sefiksim ile tedaviden kaynaklanan hasarlı bağırsak morfolojisinin, sefiksim kullanılarak kurtarılabileceğini bulduk.BTsulu ekstrakt. *e ile tedavi edilen fareler arasındaki mikrobiyal çeşitliliğin karşılaştırılmasıBTekstrakt ve kontrol fareleri ayrıca, model gruplarının mikrobiyom topluluğundaki bozukluğun, yüksek ve orta konsantrasyonlarda tedavi ile düzeltilebileceğini belirtti.BTsulu ekstrakt. Sefiksim ile tedavi, laktik asit bakterilerinde önemli bir azalmaya yol açtı; bununla birlikte, ekBTsulu ekstrakt, bu laktik asit bakterilerinin büyümesini geri kazandı. Ayrıca, CT suluAyıklaSefiksim tarafından uyarılan bağırsak mikrobiyomunun metabolik yollarındaki dramatik değişiklikleri yumuşatmayı başardı. Bu bulgular, CT sulu ekstraktının bağırsak mikrobiyotası üzerindeki faydalı etkileri hakkında bir fikir verdi ve ayrıca gelecekte ilgili ilaçların geliştirilmesi için önemli bir referans sağladı.

cistanche'nin yaşlanma karşıtı işlevi

1. Giriş

Bağırsak mikroorganizmaları esas olarak bağırsak lümenini ve mukozal tabakayı kolonize eder ve malzeme ve enerji değişimi, transformasyon ve diğer süreçler yoluyla konakçı ile karşılıklı ilişki kurar [1].budiyet gibi çevresel mesajları genetik ve bağışıklık sinyalleriyle bütünleştiren ve sonuç olarak konağın metabolizmasını, bağışıklığını, sinir sistemini ve enfeksiyonlara tepkisini etkileyen sinyal merkezleridir [2]. Normalde bağırsak florası ile konakçı arasında dinamik bir denge vardır; bununla birlikte, bağırsak disbiyozu, sağlık/hastalık dengesinde, bağışıklık bozukluklarında ve çok sayıda hastalıkta değişikliklere neden olabilir [3]. Bağırsak mikrobiyotasındaki orta dereceli değişiklikler konakçı için kabul edilebilir; ancak bu yine de bakteriyofajlar, bakteriyosinler ve oksidatif stres gibi diğer ağırlaştırıcı faktörlerdeki değişiklikleri büyütmek için fırsatlar sağlayabilir [4].Cistanche tübüloza(CT), geleneksel bir Çin bitkisel formülü, sıçanlarda [5] bağırsak mikrobiyal bileşimini düzenleyebilir ve CT'nin toplam glikozitleri, düzensiz bağırsak mikrobiyotasını [6] düzeltir. Esas olarak Tamarix türlerinin köklerine parazit yapan Cistanche türleri, "çölün ginsengi" olarak da adlandırılır ve Cistanchedeserticola (CD) ve Cistanchedeserticola'nın saplarından oluşan bir toniktir.cistanche tübüloza(CT) bitkisel bir ilaç olarak kullanılmaktadır [7].buantioksidan maddeler [8, 9] olan CTfeniletanol glikozitlerin (PHG'ler) ana kimyasal bileşenlerinin üreme fonksiyon bozukluğunu iyileştirdiği [10], hepatik stellat hücre aktivasyonunu baskıladığı, TGF- 1/SMAD'de sinyal yollarının iletimini engellediği bulundu [ 11] ve sıçanlarda bovin serum albümini ile indüklenen hepatik fibrozisi önler [12]. CT'deki 100'den fazla bileşen arasında polisakkarit de içeriği bol olan önemli maddelerden biridir [13, 14]. Önceki çalışmalar, C. Deserticola polisakkaritlerinin melanositlerde melanogenezi indüklediğini, oksidatif stresi azalttığını[15], sıçanlarda antioksidan ve antiinflamatuar süreçleri düzenleyerek bilişsel işlev bozukluğunu hafiflettiğini [16], PC12 hücrelerini OGD/RP kaynaklı hasara karşı koruduğunu [17] göstermiştir. , in vivo ekinakozit emilimini arttırır ve bağırsak mikrobiyotasını etkiler [18]. Probiyotikler, sağlık yararları olan ve yeterli miktarlarda uygulandığında gastrointestinal kanalda mikrobiyal denge sağlayan canlı, patojenik olmayan mikroorganizmalardır [19].bumakrofajların, doğal öldürücü (NK) hücrelerin ve antijene özgü sitotoksik T lenfositlerin aktivasyonu ve suşa özgü ve doza bağlı bir şekilde çeşitli sitokinlerin salınması ile karakterize edilen spesifik olmayan hücresel bağışıklık tepkilerini artırabilir [20]. Probiyotik suşlar, TJ modülasyonu yoluyla bağırsak epitelinin özelliklerini iyileştirir ve spesifik probiyotik suşların müsin ekspresyonunu düzenlediği, böylece mukus tabakasının özelliklerini etkilediği ve dolaylı olarak bağırsak bağışıklık sistemini düzenlediği gösterilmiştir [21]. Laktik asit bakterileri (LAB) ve Bifidobacterium suşları birçok alanda kullanılan başlıca probiyotiklerdir [22-26].ThSağlıkla ilgili işlevlerinde önemli bir faktör olan antioksidan kapasiteleriyle birlikte sağlığa faydaları sayısızdır[27]. Probiyotikler, oksidasyonu katalize etmelerini önlemek için metal iyonlarını şelatlayabilir [28, 29]; ayrıca antioksidan enzimlerin ekspresyonunu artırabilir [30, 31], antioksidan aktiviteye sahip çeşitli metabolitler üretebilir [32, 33], antioksidan sinyal yollarına aracılık edebilir [34-36] ve reaktif oksijen türleri (ROS) üreten enzimleri ve bağırsak tepkisini düzenleyebilirler. Mikroorganizmaları oksidatif strese karşı [37]. Yakın tarihli bir çalışma, CD'nin polisakkaritlerinin, insan sağlığına fayda sağlayabilecek bazı laktik asit bakterilerinin büyümesini uyarabildiğini göstermiştir [38]. Bununla birlikte, CD'deki polisakkaritlerin içeriği CT'dekinden farklıdır [7, 39] ve bu farklılık bağırsak mikroorganizmaları üzerinde farklı etkilere yol açabilir. Ayrıca, CD polisakkaritleri NRF2/HO-1 yolunu aktive ederek oksidatif stresi azaltabilse de [15], tek polisakkaritin etkileri CT'deki çoklu kompozisyonların genel etkisinden farklı olabilir.ThCT sulu ekstraktlarının bağırsak mikroorganizmaları üzerindeki etkilerini tam olarak tanımlamamız gerekmektedir. Ek olarak, PHG'ler ayrıca oksidatif strese [40] direnebilir ve Keap1/Nrf2/HO-1 yolunu aktive ederek lipopolisakkarit aracılı inflamatuar yanıtları baskılayabilir [41].bubu nedenle, CT sulu ekstraktının etkisinin belirlenmesi çok değerlidir. Ek olarak, sulu CD ekstraktının belirli bileşenlerinin oksidatif stres ve bağırsak florası üzerindeki etkileri, oksidatif strese direncin bağırsak florası değişiklikleri ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Bağırsak florası bozuklukları olan farelerin bağırsak mikrobiyotası üzerinde Taqueous özü. Bu sonuçlar, CT'nin bağırsak florasını değiştirdiği ve oksidatif strese karşı bağırsak direnci sağladığı olası mekanizmalar hakkında değerli bilgiler sağlayacaktır.

2. Malzemeler ve Yöntemler

2.1. Deney Hayvanları.

18-22 g ağırlığında toplam 18 SPF sınıfı erkekC57BL/6J fare, Xinjiang Tıp Üniversitesinin Deney Hayvanları Merkezi'nden SCXK (yeni) 2018-0003 lisans numarası ile satın alındı.bu12 saat aydınlık/karanlık fotoperyodu, 23 ± 2 derece sıcaklık ve yüzde 55 ± 5 nem gibi standart koşullar altında kafeslerde barındırıldılar.buhayvanlar ticari bir diyet (yüzde 51 nitrojen içermeyen ekstrakt, yüzde 25 ham protein, yüzde 4,6 ham yağ, yüzde 6,5 ham kül, yüzde 4,0 ham lif ve yüzde 8,9 nem) ve musluk suyuyla beslendi.buhayvanlar, Ulusal Sağlık Enstitülerinin Laboratuar Hayvanlarının Bakımı ve Kullanımı Kılavuzunda açıklanan tavsiyelere göre tedavi edildi.

2.2. Sulu Ekstrakt Ekstraksiyonu.

Kurutulmuş dilimlerC.tübüloza,Hotan Dichen PharmaceuticalBiotechnology Co., Ltd. tarafından sağlanan, toz haline getirildi ve partikül boyutları 20 ila 40 ağ arasında olan granüller seçildi.buekstraksiyon koşulları şu şekildeydi: 1:19 katı-sıvı oranı, 80 derece sıcaklık, 6 dakika mikrodalga süresi, 16 dakika ultrasonik süre, 400 W mikrodalga gücü ve 400 W ultrasonik güç.busulu ekstraktın ana bileşenlerinin içeriği HPLC (Agilent 1260 Infinity II, California, ABD) ile ölçülmüştür. Kısaca, ekinakozit (0.2 mg/mL) ve akteozit (0.2 mg/mL) standart maddeleri, referans madde çözeltisi olarak hizmet etmek üzere yüzde 50 metanol içinde çözülmüştür.bun, 1 g CTaqueous özü, 100 mL yüzde 50 metanol içinde çözündürüldü ve 30 dakika için ayarlanmaya bırakıldı.buekstrakt çözeltisi, 10 dakika boyunca 250 W ve 35 kHz'de ultrason ile işlendi ve ardından 12,000 rpm/dakika'da santrifüjlendi.busüpernatan bir {{0}}.45 um mikro gözenekli filtre membranı ile süzüldü. Referans madde çözeltisi ve süzüntü daha sonra aşağıdaki koşullarda HPLC ile tespit edildi: dolgu maddesi olarak oktadesilsilan bağlı silika jel, mobil faz A olarak metanol ve mobil faz B olarak yüzde 0.1 formik asit.busütunun sıcaklığı 30 derece, algılama dalga boyu 330 nm ve enjeksiyon hacmi 10 μL olarak ayarlandı.

2.3. deneyler

Bir haftalık adaptasyondan sonra, 18 fare rasgele altı gruba ayrıldı: A (orta doz CT sulu ekstre eklenmiş normal), B (CT sulu ekstresi olmadan normal), C (sulu ekstresi olmayan model), D (yüksek- doz CT sulu ekstrakt eklenmiş), E (orta doz CT sulu ekstrakt eklenmiş model) ve F (düşük doz CT sulu ekstrakt eklenmiş model).bugruplar şu şekilde tedavi edildi: normal grup normal tuzlu su çözeltisi ile ıslatıldı, model grubu sefiksim (30 mg/kg, Shiyao Group OuyiPharmaceutical Co., Ltd., Shijiazhuang, Çin) ve normal tuz çözeltisi ile ıslatıldı, yüksek doz grubu ıslatıldı sefiksim ve 221.14 mg/kg CT sulu özüt ile, orta doz grubu sefiksim ve 165.54 mg/kg sulu özüt ile ıslatıldı ve düşük doz grubu sefiksim ve 110.57 mg/kg sulu özüt ile ıslatıldı.buA grubu 165.54 mg/kg sulu ekstrakt ile ıslatıldı ve sefiksim eklenmedi. Sefixim2 Kanıta Dayalı Tamamlayıcı ve Alternatif Tıp her gün saat 12:00 saat, diğer maddeler ise günlük saat 15:00 saat uygulandı. Deneyler sırasında, C, D, E ve F grupları, bağırsak bozukluklarının model durumunda tutuldu.budışkılar her yedi günde bir steril ameliyat masasında toplandı ve -20 derecede saklandı.

2.4. Fare Kolonunun Histopatolojik Gözlemi.

Deney sonunda fareler servikal dislokasyon ile öldürülmüş ve kolon içerikleri asteril ameliyat masasına toplanmış ve -80 derecede saklanmıştır; aynı zamanda kolon doku örnekleri yüzde 10 nötr formalin içinde sabitlendi.bun, numuneler gradyan etanol konsantrasyonu kullanılarak dehidre edildi, ksilen kullanılarak hyalinize edildi, parafine gömüldü, kesitler alındı ​​ve hematoksilen-eozin ile boyandı. Kolonik mukozadaki morfolojik değişiklikler gözlendi ve bir optik mikroskop kullanılarak karşılaştırıldı. Kolondaki villus uzunluğu ve kript derinliği ölçüldü ve villus uzunluğunun kript derinliğine oranı (V/C değeri) hesaplandı (51).

2.5. DNA Ekstraksiyonu ve Kütüphane İnşası.

DNA, üreticinin protokolüne göre EZNA ®Soil DNA Kiti (Omega Bio-Tek, Norcross, GA, ABD) kullanılarak dışkılardan ekstrakte edildi. DNA kalitesi bir florometre (QuantiFluor™–ST, Promega Corporation, ABD) kullanılarak belirlendi. 16s rDNA'nın V3-V4 bölgesindeki eşleştirilmiş primerler, bölgeyi büyütmek ve 466 bp DNA fragmanları üretmek için tasarlandı.buileri primer 341F (-5-CCTACGGGNGGCWGCAG-3-) ve ters primer 806R (-5-GGACTACHVGGGTATCTAAT-3-) idi. Her PCR hacmi 25 μL idi ve 2.5 μL 10 x PCR tamponu, 2 μL dNTP, her primerden 1 μL ve 20-30 ng şablon DNA içeriyordu. Ardından, dizileme kitaplıkları oluşturmak için dizine alınmış bağdaştırıcılar amplikonların sonuna eklenmiştir. Kütüphaneler, bir QuantiFluor™ florometre kullanılarak doğrulandı ve 10 nmol olarak nicelendirildi.

2.6. 16s rRNA Gen Dizilemesi ve Mikrobiyal Topluluk Analizi.

Illumina platformu (Illumina MiSeq) 2 x 250 bp eşleştirilmiş uç verileri elde etmek için kullanıldı. Operasyonel taksonomik birimler (OTU'lar), Uparse yazılımı kullanılarak yüzde 97 benzerlikle standart kümeleme yoluyla elde edildi. RDP sınıflandırıcısının saf Bayes atama algoritması, OTU'ları Greengene veri tabanı Sürüm 13.5 ile hizalamak ve tür açıklamalarını gerçekleştirmek için kullanıldı. Gutmicrobiota'nın alfa çeşitliliği Shannon ve Simpsonindices kullanılarak hesaplandı ve gruplar arasındaki farklar Linear diskriminant analizi Effect Size (LEfSe) ile analiz edildi. Beta çeşitliliği, Bray-Curtis farklılıklarının temel koordinat analizi (PCoA) ile analiz edildi. PICRUSt2, bağırsak mikrobiyomunun mikrobiyal metabolik kapasitesini tahmin etmek için kullanıldı [42].

2.7. İstatistiksel Veri Analizi.

Tek yönlüANOVA için SPSS 20 kullanıldı ve deneysel veriler X ± S olarak ifade edildi; X, ortalama değeri ve S standart sapmayı belirtir.

3. Sonuçlar

3.1. CT Sulu Ekstraktının Kolon Morfolojisi Üzerindeki Etkisi.

Temsili bileşikler (ekinakozit ve ateozit) ve bunların CT özütü konsantrasyonları, HPLC ile doğrulandı (Şekil S1). Sulu özütün bağırsak üzerindeki etkisini belirlemek için, CTaqueous özü ile muameleyi takiben kolon villuslarının uzunluğunu ve girintilerin derinliğini araştırdık.buNormal ve yüksek doz gruplarında (A, B ve D) kolon villusları daha uzun ve parmak şeklindeyken, model ve düşük doz gruplarında (C ve F) kolon villusları kısaydı ve kolon villuslarının uçları kırıktı ( Şekil 1). Buna göre, yüksek doz CT sulu özütü, model grubundaki temalarla karşılaştırıldığında, bağırsak bozuklukları olan farelerde kolon villusunun uzunluğunu önemli ölçüde artırdı ve girinti derinliğini azalttı (P < 0.01).="" buna="" karşılık,="" girinti="" derinliği="" yüksek="" doz="" grubu="" ve="" normal="" grup="" arasında="" önemli="" ölçüde="" farklı="" değildi="" (p=""> 0.05) (Tablo S1). Bu sonuçlar, yüksek dozda CT sulu özütünün, bağırsak bozuklukları içindeki farelerin kolonu içindeki morfolojiyi iyileştirebileceğini gösterdi.

3.2. CT Sulu Ekstraktının Bağırsak Mikrobiyotasının Çeşitliliği Üzerindeki Etkisi.

Kolon içindeki morfolojik değişikliklerin potansiyel nedenini araştırmak ve CT sulu ekstresi ile muameleyi takiben gutmikrobiyotadaki değişiklikleri araştırmak için 16s rRNA gen dizilimi gerçekleştirdik. Ham verilerden 77.734 ila 125.144 arasında değişen ortalama 100.553 etkili etiket elde edildi. (Tablo S2).busetag'lar 4932 OTU'da kümelendi (Tablo S3). Bu OTU'lara dayanarak bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğini analiz ettik. Shannon ve Simpson indeksleri, A grubu (CT sulu özü ile normal) ve B grubu (CT sulu özü olmadan normal) arasında hiçbir fark göstermedi (Şekil 2(a)). Bu, sefiksim tedavisi olmayan farelerde, CT sulu özütünün bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliği üzerinde hiçbir ek yararlı veya zararlı etkiye sahip olmayabileceğini gösterdi. Ancak model grubundaki (C) -çeşitlilik normal gruplara göre azalan bir eğilim göstermiştir. Yüksek ve orta doz CT sulu özütlerle tedavi edilen fareler, çeşitlilikte iyileşme belirtileri gösterirken, düşük doz CT sulu özü ile tedavi edilen farelerde böyle bir fenomen gözlenmedi (Şekil 2(a)). Bu arada, PCoA, yüksek doz (D) ve orta doz (E) uygulanan normal gruplar (A ve B) ve bağırsak bozukluğu gruplarının, model grubundakilere ve düşük dozdakilere göre daha kısa örnekler arası mesafelere sahip olma eğiliminde olduğunu ortaya koydu. CTaqueous özü ek grubu (F) (Şekil 2(b)). Bu sonuçlar, CT sulu özütünün, bağırsak bozuklukları içindeki farelerde bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğini geliştirmeye yardımcı olabileceğini gösterdi.

3.3. CT Sulu Ekstrakt ile Tedavi Edilen Gut Mikrobiyotasının Bileşimindeki Değişiklikler.

*e mikrobiyota kompozisyon profilleri farklı gruplar arasında karşılaştırılmıştır. Filum düzeyinde, model grubundaki Proteobakterilerin nispi bolluğu diğer gruplardakinden daha yüksekti (Şekil 3(a)). *Proteobakterilerdeki artış, model farelerin mikrobiyomunun sefiksim tarafından değiştirildiğini ve Proteobakterilerin artan prevalansının düzensiz bağırsak florasının bir ana göstergesi olduğu için CT sulu ekstraktının bağırsak mikrobiyotasına fayda sağlayabileceğini ileri sürdü [43–45]. Ek olarak, cins düzeyinde, model grubundaki Lactobacillus'un nispi bolluğu, normal ve yüksek doz gruplarına kıyasla azalmıştır; ancak orta ve düşük doz grubuna göre arttı(Şekil 3(b)). Bu sonuçlar, yüksek doz CTaqueous özütünün Lactobacillus cinsinden bazı bakterilerin büyümesini destekleyebileceğini gösterdi. Çalışılan gruplar arasındaki farklı mikrobiyota, LEfSe analizine göre ayrıca belirlendi. *izanaliz, sefiksim ile tedaviden sonra, Turicibacter, Alphaproteobacteria, Acidobacteria, Betaproteobacteriales ve Chloroflexi'nin nispi bolluklarının önemli ölçüde arttığını, buna karşın Lactobacillus, Eubacterium_nodatum_grubu, Pseudonocardinals ve Christennellaceae_R-7_grubu normal gruba göre önemli ölçüde azaldı(Şekil 4(a)). Çarpıcı bir şekilde, model grubuna yüksek dozlu CT sulu özüt eklendiğinde, göreli Muribaculaceae, Lactobacillus, Kineosporiaceae, Eubacterium nodatum grubu ve Pedobacter bollukları model grubundakilere kıyasla önemli ölçüde arttı. Bu arada, Rhodobacter, Ruminococcaceae UCG_013, Roseburia, Ruminiclostri dium_9 ve Candidatus Stoquefichus'un nispi bollukları model grubundakilere kıyasla önemli ölçüde azaldı (Şekil 4(b)).

3.4. CT Sulu Ekstrakt ile Tedaviyle İlgili Bağırsak Mikrobiyotasının İşlevleri.

Bağırsak mikrobiyotasının metabolik yollarını tahmin etmek için PICRUSt2 yazılımını kullandık ve diğer gruplardaki değişiklikleri analiz etmek için normal grup referans olarak kullanıldı. Sefiksim tedavisi altında, etilbenzen bozunmasının nispi bolluğu, siderofor grubu nonribozomal peptitlerin biyosentezi ve sitokrom P450 yolakları ile ksenobiyotiklerin metabolizması arttı; yüksek ve orta doz CT sulu ekstraktları ile muameleden sonra, göreceli bollukları normal seviyelere döndü. Bu arada, siyanoamino asit metabolizma yolunun nispi bolluğu, sefiksim tedavisi altında azaldı; bununla birlikte, yüksek dozlu CT sulu ekstrakt ile muameleden sonra arttı. Ayrıca, genel olarak, sefiksim ile tedaviden sonra farklı metabolit yollarındaki değişiklikler, normal gruptakilerle karşılaştırıldığında anlamlıydı; bununla birlikte, CTaqueous özütünün eklenmesi aşırı değişiklikleri önleyebildi(Şekil 5).

4. Tartışma

Kolon morfolojisi büyüme, sindirim ve emilim, bağışıklık düzenlemesi ve bağırsak hasarı onarımı ile değiştirilebilir [46-50]. *e V/C oranı, bağırsak yolunun sindirim durumunu kapsamlı bir şekilde yansıtabilir ve bağırsakların sindirim ve emilim kapasitesi ile doğru orantılıdır [51, 52]. Bu çalışmada, villus ve girinti biyopsisi ve istatistiksel veriler, yüksek dozdaAyıklakolon içindeki kusurlu morfolojiyi kısmen iyileştirebilir.Ayıklabağırsak morfolojisini değiştirir ve bağırsak mikrobiyotasını etkiler, bağırsak florasındaki değişikliklerden geriye doğru çalıştık. Düzensiz bağırsak florasının bir merkez belirteci olan Proteobakterilerin nispi bolluğunun sefiksim tedavisi altında sefiksim tedavisi altında arttığını bulduk. insan bağırsağı; Bacteroidetes/Firmicutes oranının obez kişilerde zayıf insanlara göre azaldığı ve bu oranın iki tip düşük kalorili diyet uygulayan kişilerde kilo kaybı ile arttığı bulunmuştur [38, 41, 43-45, 48, 53, 54]. Bu arada, obezite ile ilişkili olan Turicibacter [55], diğer gruplara kıyasla model grubunda önemli ölçüde yükselmiştir. Özellikle, model farelerdeki bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliği, CTaqueous özütünün eklenmesiyle geliştirildi. Farklı tedaviler altında farelerde bazı spesifik bağırsak bakterilerini not ettik; örneğin, Lactobacillus ve Muribaculaceae, yüksek doz CT sulu ekstrakt ile tedavi edilen grupta, model grubuna kıyasla artan iki ana bakteri türüdür(Şekil 4). Son çalışmalar, CT sulu ekstraktlarının polisakkaritlerinin in vitro olarak önemli antioksidan aktivitelere sahip olduğunu [56] ve konak sağlığına fayda sağlayabilecek bazı laktik asit bakterilerinin büyümesini destekleyebileceğini göstermiştir [43]. Paralel olarak, Muribaculaceae uzun ömürle bağlantılı probiyotik organizmalardır [57]. Bunlar, CT sulu özütünün bağırsak mikrobiyotasını iyileştirdiği mekanizmanın, probiyotik organizmaların büyümesinin desteklenmesi veya korunması olabileceğini öne sürdü. Kayda değer başka bir bakteri de YE57 bakterisiydi. Yüksek dozda CTaqueous özütü, bu çalışmada bakteri YE57'nin nispi bolluğunu desteklese de (Şekil 4), önceki çalışmalar, bolluğunun yüksek konsantrasyonlu bitki çayı kalıntısı [58] ile tedavi edilen bağırsakta normal bağırsaktan daha yüksek olduğunu bulmuştur. XOS(xylooligosaccharides) ile kombine Bacillus licheniformis ile müdahaleden sonra bolluğunun azaldığını göstermiştir [59]. *biz, bu bakterinin bağırsak mikrobiyotasındaki rolü daha fazla çalışmayı hak ediyor. Ayrıca, bu çalışmadaki nispeten küçük örnek sayısı, yanlış pozitif ve yanlış negatif ölçümlerine neden olabilir ve gelecekte daha büyük örnekler üzerinde yapılacak çalışmaların, tanımlanan bakteri belirteçlerini doğrulamak için önerilmektedir.

CT suluAyıklakompozisyon, bağırsak bozuklukları olan farelerin bağırsak mikrobiyotasındaki kompozisyon ve fonksiyonel değişiklikler üzerindeki etkileri için önemli olabilir. PHG'ler, CD ve CT'de bulunan yaygın aktif bileşenlerdir ve ekinakozit, CT'de ana PHG olarak tanımlanmıştır [60]. Geçtiğimiz on yıllarda, ekinakozidin yaşlanmayı önleyici ve nöroprotektif etkiler, kalp fonksiyonunun iyileştirilmesi, hiperlipidemi ve hipergliseminin azaltılması ve obezitenin neden olduğu diyabet ve metabolik sendromun önlenmesi gibi birçok farmakolojik aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir [53, 61–65]. Aslında, bağırsak mikrobiyotasının metabolik yollarında değişiklikler tespit ettik.*e sefiksim tedavisi, etilbenzen bozunması ile ilgili bakterilerin zenginleşmesine ve siderofor grubu ribozomal olmayan peptitlerin biyosentezine yol açarken, yüksek ve orta doz CT sulu ile tedavilerAyıklabu ekstraktın bu işlevlerle ilgili bakteri topluluğunu yönettiğini göstererek bu değişiklikleri hafifletebilir. Ek olarak, yüksek dozlu sulu ekstrakt ile tedavi altında siyanoamino asit metabolizması yolu ile ilgili artan bakteri zenginleşmesi ve model farelerde bunun azalması, CT sulu ekstraktının siyanoamino asit metabolizmasını destekleyebileceğini gösterdi. *İlgili metabolitlerdeki değişiklikler, bu sulu ekstraktın farmakolojik aktivitelere sahip olmasını sağlayabilir.

Referanslar

[1] A. Heintz-Butchart ve P. Wilmes, "İnsan bağırsağı mikrobiyomu: işlev önemlidir", Trends in Microbiology, cilt. 26, hayır. 7, s. 563–574, 2018.

[2] CA Thaiss, N. Zmora, M. Levy ve E. Elinav, "*emicrobiome and doğal bağışıklık," Nature, cilt. 535, hayır. 7610, s. 65-74, 2016.

[3] G. Quaranta, M. Sanguinetti ve L. Masucci, "Fekal mikrobiyota transplantasyonu: insan dişi üreme sistemi hastalıklarının tedavisi için potansiyel bir araç," Frontiers in Immunology, cilt. 10, s. 2653, 2019.

[4] GA Weiss ve T. Hennet, "Mekanizmalar ve intestinal disbiyozun sonuçları," Cellular and Molecular Life Sciences, cilt. 74, hayır. 16, s. 2959–2977, 2017.

[5] Y. Li, Y. Peng, P. Ma ve diğerleri, "Cistanche tubulosa özütünün bağırsak mikrobiyota homeostazının restorasyonu yoluyla kronik öngörülemeyen stres fareleri üzerindeki antidepresan benzeri etkileri", Frontiersin Pharmacology, cilt. 9, s. 967, 2018.

[6] L. Fan, Y. Peng, J. Wang, P. Ma, L. Zhao ve X. Li, "Cistanche tubulosa'nın gövdelerinden elde edilen toplam glikozitler, depresyon benzeri davranışları hafifletir: fitokimyasalların ve bağırsak mikrobiyotasının çift yönlü etkileşimi", Phytomedicine, cilt. 83, Madde Kimliği 153471, 2021.

[7] Y. Li, Y. Peng, M. Wang, P. Tu ve X. Li, "Cistanches herba su ekstresinin invitro insan gastrointestinal metabolizması: mide suyunda kapsamlı metabolit tanımlamasına dayalı metabolik profilin aydınlatılması, bağırsak suyu, insan bağırsak bakterileri ve bağırsak mikrozomları, "Tarım ve Gıda Kimyası Dergisi, cilt. 65, hayır. 34, s. 7447–7456, 2017.

[8] H. Wang, Y. Sun, W.-C. Ye ve diğerleri, "Picrorhiza scrophulariiflora'dan Antioksidatif feniletanoid ve fenolik glikozitler," Chemical and Pharmaceutical Bulletin, cilt. 52, hayır. 5, s. 615-617, 2004.

[9] S.-L. Ji, K.-K. Cao, X.-X. Zhao ve diğerleri, "Feniletanoid glikozitlerin glutamat kaynaklı nörotoksisite üzerindeki antioksidan aktivitesi," Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, cilt. 83, hayır. 11, s. 2016-2026, 2019.

[10] Q. Wang, J. Dong, W. Lu ve diğerleri, "Cistanche tubulosa'dan elde edilen feniletanol glikozitler, testiküler steroidleri CYP450-3 -HSDpathway yoluyla düzenleyerek üreme işlev bozukluğunu iyileştirdi," Journal of Ethnopharmacology, cilt. 251, Madde ID112500, 2020.

[11] S.-P. Siz, L. Ma, J. Zhao, S.-L. Zhang ve T. Liu, "Cistanche tubulosa kaynaklı feniletanol glikozitler, hepatik stellat hücre aktivasyonunu baskılar ve potansiyel anti-hepatikfibroz ajanları olarak TGF- 1/smad'daki sinyal yollarının iletimini bloke eder," Molecules, cilt. 21, hayır. 1, s. 102, 2016.

[12] S.-P. Siz, J. Zhao, L. Ma, M. Tudimat, S.-L. Zhang ve T. Liu, "Cistanche tubulosa kaynaklı feniletanoid glikozitlerin sıçanlarda bovin serum albümin ile indüklenen hepatikfibrozis üzerindeki önleyici etkileri," DARU Journal of Pharmaceutical Sciences, cilt. 23, hayır. 1, s. 52, 2015.

[13] T. Morikawa, H. Xie, Y. Pan ve diğerleri, "Bir çöl bitkisi Cistanche tubulosa'dan biyolojik olarak aktif doğal ürünlerin gözden geçirilmesi", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, cilt. 67, hayır. 7, s. 675–689, 2019.

[14] J. Li, J. Li, A. Aipire ve diğerleri, "Cistanche tubulosa kaynaklı feniletanoid glikozitler, mitokondriyal bağımlı yol yoluyla apoptozun indüklenmesiyle hem in vitro hem de in vivo olarak B16-F10 hücrelerinin büyümesini engeller, "Kanser Dergisi, cilt. 7, hayır. 13, s. 1877–1887, 2016.

[15] Y. Hu, J. Huang, Y. Li ve diğerleri, "Cistanche Deserticola polisakkarit, melanositlerde melanogenezi indükler ve NRF2/HO-1 yolunu aktive ederek oksidatif stresi azaltır," Journalof Cellular and Molecular Medicine, cilt. 24, hayır. 7, s. 4023–4035, 2020.

[16] S. Peng, P. Li, P. Liu ve diğerleri, "Cistanches, sıçanlarda PPAR-c'ye bağlı antioksidan ve anti-inflamatuar düzenleyerek sevofluran kaynaklı bilişsel işlev bozukluğunu hafifletir" Journalof Cellular and Molecular Medicine, cilt. 24, hayır. 2, s. 1345-1359, 2020.

[17] Y. Liu, H. Wang, M. Yang ve diğerleri, "Cistanche çölikolapolisakkaritleri PC12 hücrelerini OGD/RP kaynaklı yaralanmaya karşı korur" Biomedicine & Pharmacotherapy, cilt. 99, s. 671–680,2018.

[18] Z. Fu, L. Han, P. Zhang ve diğerleri, "Cistanche polisakkaritleri in vivo ekinakozit absorpsiyonunu ve bağırsak mikrobiyotasını etkiler", International Journal of Biological Macromolecules, cilt. 149, s. 732–740, 2020.

[19] NT Williams, "Probiyotikler," American Journal of Health-System Pharmacy, cilt. 67, hayır. 6, s. 449–458, 2010.[20] R. Ashraf ve NP Shah, "Probiyotik mikroorganizmalar tarafından bağışıklık sistemi uyarımı", Gıda Bilimi ve Beslenmede Eleştirel İncelemeler, cilt. 54, hayır. 7, s. 938-956, 2014.

[21] G. La Fata, P. Weber ve MH Mohajeri, "Probiyotikler ve bağırsak bağışıklık sistemi: dolaylı düzenleme", Probiyotikler ve Antimikrobiyal Proteinler, cilt. 10, hayır. 1, s. 11–21, 2018.

[22] MA Zocco, LZ dal Verme, F. Cremonini ve diğerleri, "Efficacy oflactobacillus GG'nin ülseratif kolit remisyonunun korunması", Alimentary Pharmacology and 8erapeutics, cilt. 23, hayır. 11, s. 1567–1574, 2006.

[23] MJ Saez-Lara, C. Gomez-Llorente, J. Plaza-Diaz ve A. Gil,"*e probiyotik laktik asit bakterileri ve bifidobakterilerin inflamatuar bağırsak hastalığı ve diğer ilgili hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde rolü: sistematik bir randomize insan klinik deneylerinin gözden geçirilmesi," BioMed Research International, cilt. 2015, Makale No 505878, 15 sayfa, 2015.

[24] MAO Dawood, S. Koshio, M. Ishikawa, ve diğerleri, "Lactobacillus rhamnosus ve/ve Lactococcus lactis'in diyet takviyesinin kırmızı çipura, Pagrus major," Fish & ShellfishImmunology, büyümesi, bağırsak mikrobiyotası ve bağışıklık tepkileri üzerindeki etkileri, cilt 49, s. 275–285, 2016.

[25] A. Sivan, L. Corrales, N. Hubert ve diğerleri, "Commensal bifidobacterium, antitümör bağışıklığını destekler ve anti-PD-L1 etkinliğini kolaylaştırır," Science, cilt. 350, hayır. 6264, s. 1084–1089,2015.

[26] PJ Whorwell, L. Altringer, J. Morel ve diğerleri, "Efficacy of anenkapsüle probiyotik Bifidobacterium infantis 35624 irritabl barsak sendromlu kadınlarda," 8e American Journalof Gastroenterology, cilt. 101, hayır. 7, s. 1581–1590, 2006.

[27] Y. Wang, Y. Wu, Y. Wang ve diğerleri, "Probiyotik bakterilerin antioksidan özellikleri", Nutrients, cilt. 9, hayır. 5, s. 521, 2017.

[28] JMC Gutteridge, R. Richmond ve B. Halliwell, "Süperoksitten hidroksil radikallerinin demir katalizli oluşumunun inhibisyonu ve desferrioksamin ile lipid peroksidasyonu", Biochemical Journal, cilt. 184, hayır. 2, s. 469-472, 1979.

[29] E. Deriu, JZ Liu, M. Pezeshki, ve diğerleri, "Probiyotik bakteriler, demir için rekabet ederek salmonella Typhimurium bağırsak kolonizasyonunu azaltır," Cell Host & Microbe, cilt. 14, hayır. 1, s. 26-37, 2013.

[30] T. Kullisaar, M. Zilmer, M. Mikelsaar, et al., "Two antioxidatif lactobacilli suşu as umut verici probiyotikler," International Journal of Food Microbiology, cilt. 72, hayır. 3, s. 215–224, 2002.

[31] JG LeBlanc, S. del Carmen, A. Miyoshi, ve diğerleri, "TNBS'nin farelerde Crohn hastalığına neden olan laktik asit bakterilerinde süperoksit dismutaz ve katalaz üreten kullanımı", Journal of Biotechnology, cilt. 151, hayır. 3, s. 287–293, 2011.

[32] M. Rossi, A. Amaretti ve S. Raimondi, "Probiyotik bakteriler tarafından folat üretimi", Nutrients, cilt. 3, hayır. 1, s. 118–134,2011.

[33] A. Pompei, L. Cordisco, A. Amaretti, ve diğerleri, "Folat üreten bifidobakterilerin verilmesi Wistar sıçanlarında folat durumunu artırır," 8e Journal of Nutrition, cilt. 137, hayır. 12, s. 2742-2746, 2007.

[34] L.-X. Wang, K. Liu, DW Gao ve JK Hao, "Hiperlipidemik farelerde iki Lactobacillus Plantarum suşunun koruyucu etkileri", World Journal of Gastroenterology, cilt. 19, hayır. 20, s. 3150–3156, 2013.

[35] EO Petrof, K. Kojima, MJ Ropeleski, ve diğerleri, "Probiyotikler nükleer faktör-κB'yi inhibe eder ve proteazom inhibisyonu yoluyla kolonik epitel hücrelerinde ısı şoku proteinlerini indükler," Gastroenterology, cilt. 127, hayır. 5, s. 1474-1487, 2004.

[36] A. Seth, F. Yan, DB Polk ve RK Rao, "Probiyotikler, hidrojen peroksit kaynaklı epitelyal bariyer bozulmasını bir PKC ve MAP kinaz bağımlı mekanizma ile iyileştiriyor," American Journal of Physiology-Gastrointestinal andLiver Physiology, cilt. 294, hayır. 4, s. G1060–G1069, 2008.

[37] M. Gomez-Guzman, M. Toral, M. Romero, ve diğerleri, "Antihipertansif etkileri probiyotikler lactobacillus suşlarının spontan hipertansif sıçanlarda," Molecular Nutrition & FoodResearch, cilt. 59, hayır. 11, s. 2326–2336, 2015.

[38] H. Zeng, L. Huang, L. Zhou, P. Wang, X. Chen ve K. Ding, "Cistanchedeserticola YC Ma'dan izole edilen bir galaktoglukan ve bağırsak bakteri suşları üzerindeki biyoaktivitesi", Carbohidrat Polymers, cilt. 223, Makale Kimliği 115038, 2019.

[39] S. Zheng, X. Jiang, L. Wu, Z. Wang ve L. Huang, "UPLC-QTOF/MS ve DNA barkodlama bazında cistanches herba'nın kimyasal ve genetik ayrımı," PLoS One, cilt. 9, hayır. 5, Makale Kimliği e98061, 2014.

[40] M. Li, T. Xu, F. Zhou ve diğerleri, "Dört feniletanoid glikozitlerin Nrf2/ARE yolu yoluyla PC12 hücrelerinde H2O2-indüklenmiş apoptoz üzerindeki nöroprotektif etkileri," International Journalof Molecular Sciences, cilt. 19, hayır. 4, s. 1135, 2018.

[41] A. Wu, Z. Yang, Y. Huang ve diğerleri, "Callicarpa kwangtungensis'ten izole edilen doğal feniletanoidglikozitler, RAW 264.7 makrofaj hücresinde Keap1/Nrf2/HO-1 yolunu aktive ederek lipopolisakkarit aracılı inflamatuar yanıtı bastırdı, " Etnofarmakoloji Dergisi, cilt. 258, Makale Kimliği 112857, 2020.

[42] GM Douglas, VJ Maffei, JR Zaneveld ve diğerleri, "PICRUSt2for metagenom fonksiyonlarının tahmini", Nature Biotechnology, cilt. 38, hayır. 6, s. 685–688, 2020.

[43] H.-L. Li, L. Lu, X.-S. Wang ve diğerleri, "Floro urasil kaynaklı bağırsak mukozitinde bağırsak mikrobiyotası ve inflamatuar sitokin/kemokin profillerinin değiştirilmesi", Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, cilt. 7, s. 455, 2017.

[44] M. Pammi, J. Cope, PI Tarr, ve diğerleri, "Nekrotizan enterokolitten önceki preterm bebeklerde bağırsak disbiyozu: sistematik bir inceleme ve meta-analiz," Microbiome, cilt. 5, hayır. 1,s. 31, 2017.

[45] N.-R. Shin, TW When ve J.-W. Bae, "Proteobacteria: bağırsak mikrobiyotasında disbiyozun mikrobiyal imzası," Trends inBiotechnology, cilt. 33, hayır. 9, s. 496-503, 2015.

[46] M. de Oliveira Belem, CP Cirilo, AP de Santi-Rampazzoet al., "Diyet kısıtlamasının neden olduğu bağırsak morfolojisi ayarlamaları, farelerin yaşlanma sürecinde beslenme durumunu iyileştirir," Experimental Gerontology, cilt. 69, s. 85–93,2015.

[47] B. Potsic, N. Holliday, P. Lewis, D. Samuelson, V. DeMarco ve J. Neu, "Glutamin takviyesi ve yoksunluğu: yapay olarak yetiştirilen sıçan ince bağırsak morfolojisi üzerindeki etki," Pediatrik Araştırma, cilt. 52, hayır. 3, s. 430–436, 2002.

[48] ​​JL Daniels, RJ Bloomer, M. van der Merwe, SL Davis, KK Buddington ve RK Buddington, "Dayanıklılık egzersizi olan ve olmayan farklı diyetlerin bir kombinasyonuna bağırsak uyarlamaları", Journal of the International Society ofSports Nutrition, cilt. 13, hayır. 1, s. 35, 2016.

[49] L. Muñoz, MJ Borrero, M. Ubeda ve diğerleri, "Disbiyozun neden olduğu bağırsak immün ´düzensizliği, sirozlu sıçanlarda bariyer bozulmasını ve bakteriyel translokasyonu teşvik eder," Hepatology, cilt. 70, hayır. 3, s. 925–938, 2019.

[50] X. Li, Y. Wu, Z. Xu ve diğerleri, "Hetiao jianpi kaynatma işleminin antibiyotikle ilişkili ishalli sıçanlarda bağırsak yaralanması ve onarımı üzerindeki etkileri," Medical Science Monitor, cilt. 26, Makale IDe921745, 2020.

[51] Y. Xie, F. Ding, W. Di ve diğerleri, "Yüksek yağlı bir diyetin orta yaşlı dişi farelerde bağırsak kök hücreleri ve epitel bariyer işlevi üzerindeki etkisi," Molecular Medicine Reports, cilt. 21, hayır. 3, s. 1133–1144, 2020.

[52] BL Bivolarski ve EG Vachkova, "tavşanlarda sütten kesme ile ilgili morfolojik ve fonksiyonel olaylar," Journal ofAnimal Physiology and Animal Nutrition, cilt. 98, hayır. 1, s. 9-18, 2014.

[53] H. Shimoda, J. Tanaka, Y. Takahara, K. Takemoto, S.-J. Shan, ve M.-H. Su, "*e Çin geleneksel ham ilacı olan Cistanchetubulosa özütünün hipokolesterolemik etkileri, inmice," 8e American Journal of Chinese Medicine, cilt. 37, hayır. 6, s. 1125–1138, 2009.[54] RE Ley, PJ Turnbaugh, S. Klein ve JI Gordon, "Obezite ile ilişkili Humangut mikropları", Nature, cilt. 444, hayır. 7122, s. 1022-1023, 2006.

[55] J.-Y. Kim, YM Kwon, I.-S. Kim ve diğerleri, "Browseaweed laminaria japonica takviyesinin sıçanlarda IgG, trigliseritler ve kolesterolün serum konsantrasyonları ve bağırsak mikrobiyota bileşimi üzerindeki etkileri", Frontiers in Nutrition, cilt. 5, s. 23, 2018.

[56] W. Zhang, J. Huang, W. Wang ve diğerleri, "Cistanche tubulosa'dan polisakkaritlerin ekstraksiyonu, saflaştırılması, karakterizasyonu ve antioksidan aktiviteleri," International Journal of BiologicalMacromolecules, cilt. 93, s. 448–458, 2016.

[57] M. Sibai, E. Altuntaş¸, B. Yıldırım, G. Özt¨urk, S. Yıldırım ve ¨T. Demircan, "Mikrobiyom ve uzun ömür: uzun yaşayan kemirgen Spalax leucodon'un bağırsağında uzun ömürlü bağlantılı Muribaculaceae'nin yüksek bolluğu," OMICS: A Journal of IntegrativeBiology, cilt. 24, hayır. 10, s. 592-601, 2020.

[58] Y. Xie, Z. Chen, D. Wang ve diğerleri, "Fermente edilmiş bitki çayı kalıntılarının ısı stresi altında Holstein düvelerinin bağırsak mikrobiyota özellikleri üzerindeki etkileri", Frontiers in Microbiology, cilt. 11, s. 1014, 2020.

[59] Y. Li, M. Liu, H. Liu ve diğerleri, "Birleştirilmiş Bacillus licheniformis zhengchangsheng ve ksilooligosakkaritlerin oral takviyeleri, yüksek yağlı diyet kaynaklı obeziteyi iyileştirir ve sıçanlarda bağırsak mikrobiyotasını modüle eder," BioMed Research International, cilt. 2020, Makale Kimliği 9067821, 17 sayfa, 2020.

[60] Y. Jiang ve P.-F. Tu, "Incistanche türlerinin kimyasal bileşenlerinin analizi", Journal of Chromatography A, cilt. 1216, hayır. 11, s. 1970–1979, 2009.

[61] F. Li, Y. Yang, P. Zhu ve diğerleri, "Echinacoside, MC3T'de OPG/RANKL oranını artırarak kemik rejenerasyonunu destekler3-E1cells," Fitoterapia, vol. 83, hayır. 8, s. 1443-1450, 2012.

[62] F. Tang, Y. Hao, X. Zhang ve J. Qin, "Echinacosideon böbrek fibrozisinin TGF- 1/Smads sinyal yolunun diyabetik nefropatinin db/db fare modelinde inhibisyonu ile etkisi", İlaç Tasarımı, Geliştirme ve 8erapy, cilt. 11, s. 2813–2826, 2017.

[63] W.-T. Xiong, L.Gu, C. Wang, H.-X. Sun ve X. Liu, "Tip 2 diyabetik db/db farelerde Cistanche tubulosa'nın antihiperglisemik ve hipolipidemik etkileri," Journal of Ethnopharmacology, cilt. 150, hayır. 3, s. 935-945, 2013.

[64] X.-x. Bao, H.-h. Ma, H. Ding, W.-w. Li ve M. Zhu, "Rotenon kaynaklı Parkinson hastalığının bir sıçan modelinde nöroprotektif etkilere dayalı bir Çin bitkisel ilaç formülünün ön optimizasyonu", Journal of IntegrativeMedicine, cilt. 16, hayır. 4, s. 290–296, 2018.

[65] Y. Chen, Y.-Q. Li, J.-Y. Fang, P. Li ve F. Li, "Sıçanda Alzheimer hastalığı ile kombine osteoporozun eşzamanlı deneysel modeli ve Cistanche tubulosa'dan ekinakozit ve ateozitin ikili etkileri", Journalof Ethnopharmacology, cilt. 257, Makale Kimliği 112834, 2020.

[66] M. Hensel, AP Hinsley, T. Nikolaus, G. Sawers ve B. C. Berks, "*e tetrathionate solunumunun Salmonella typhimurium'un genetik temeli," Molecular Microbiology, cilt. 32, hayır. 2, s. 275–287, 1999.

[67] SE Winter, P. Thiennimitr, MG Winter ve diğerleri, "Bağırsak iltihabı, Salmonella için bir solunum elektron alıcısı sağlar" Nature, cilt. 467, hayır. 7314, s. 426–429, 2010.

[68] SE Winter, MG Winter, MN Xavier ve diğerleri, "Konakçıdan türetilen nitrat, iltihaplı bağırsakta E. coli büyümesini artırır," Science, cilt. 339, hayır. 6120, s. 708-711, 2013.

[69] C. Lupp, ML Robertson, ME Wickham ve diğerleri, "Konak aracılı inflamasyon, bağırsak mikrobiyotasını bozar ve Enterobacteriaceae'nin aşırı büyümesini teşvik eder," Cell Host &Microbe, cilt. 2, hayır. 2, s. 119-129, 2007.

[70] B. Stecher, R. Robbiani, AW Walker ve diğerleri, "Salmonellaenterica serovar typhimurium, bağırsak mikrobiyotası ile rekabet etmek için inflamasyonu kullanır," PLoS Biology, cilt. 5, hayır. 10, s. e244–2189, 2007.

[71] V. Mishra, C. Shah, N. Mokashe, R. Chavan, H. Yadav ve J. Prajapati, "Potansiyel antioksidanlar olarak probiyotikler: sistematik bir inceleme," Tarım ve Gıda Kimyası Dergisi, cilt. 63, hayır. 14, s. 3615–3626, 2015.

[72] JMP Mart´ın, PF Freire, L. Daimiel ve diğerleri, "*e antioksidan bütillenmiş hidroksianisol, propilparabenin kültürlenmiş memeli hücrelerindeki toksik etkilerini güçlendiriyor," Food and Chemical Toxicology, cilt. 72, s. 195-203, 2014.

[73] RS Lanigan ve TA Yamarik, "BHT'nin güvenlik değerlendirmesine ilişkin nihai rapor," International Journal of Toxicology, cilt. 21, hayır. 2, s. 19–94, 2002