Bağışıklıktan Kurtulmada Gliomas Mikroçevresinin Ortaya Çıkan Belirginliği: Temel Bir Kavram Bölüm 2

T hücresi anerjisi

GBM'nin T hücrelerini tükettiği ve onları tümörün varlığına duyarsızlaştırdığı gösterilmiştir [103]. Bu teori, kronik lenfositik koriomenenjit virüsü (LCMV) enfeksiyonu vakalarındaki bulgulara dayanıyordu [104, 105], ancak şimdi kanserde de ortaya çıktığı gösterildi [106]. Çok sayıda inhibitör reseptör, kronik antijen maruziyetinin ardından yukarı regüle edilmiştir [107]. Kontrol noktası inhibitörleri, lenfositleri düzenleyen inhibitör sinyalleri bloke eder; yukarı regüle edilmiş bağışıklık kontrol noktası inhibe edici reseptörler arasında, tarafından onaylanan sitotoksik T-lenfosit ile ilişkili protein 4 (CTLA-4), PD-1 ve PD-L1 (Şekil 2) bulunur. kanser için T-hücre bazlı tedavi olarak FDA [108].

Birincisi, bağışıklık vücudumuzun enfeksiyon ve hastalıklara karşı ana savunma sistemlerinden biridir. Bağışıklık sistemimiz düzgün çalıştığında virüsleri ve bakterileri etkili bir şekilde tanımlayıp yok edebilir ve vücudumuzu onlardan koruyabilir. Bununla birlikte, bağışıklık sistemimiz zayıfladığında koryomenenjit de dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara karşı savunmasız hale geliriz.

Bu nedenle, koriomenenjiti önlemek için yeterli bağışıklığın sağlanması çok önemlidir. İyi beslenme alışkanlıkları, yeterli dinlenme, ölçülü egzersiz, stresi azaltma, sigarayı bırakma gibi bağışıklığı artırmanın bazı yolları vardır. Ayrıca koriomenenjit de dahil olmak üzere bazı hastalıkları aşılama yoluyla önleyebiliriz.

Tabii ki, zaten koriomenenjitiniz varsa, erken tedavi de çok önemlidir. Zamanında tedavi önlemleri almak, hastalığın süresini kısaltabilir ve sekel oluşumunu azaltabilir. Aynı zamanda, vücudun hızlı bir şekilde iyileşmesine yardımcı olmak için dinlenmeye, iyi beslenmeye ve diyete dikkat edin.

Sonuç olarak, koriomenenjit bağışıklık ile yakından ilişkilidir. Yeterli bağışıklığın sürdürülmesi ve önleyici tedbirler, koriomenenjiti önlemenin önemli araçlarıdır. Aynı zamanda halihazırda hasta olan hastalar için erken tedavi de çok önemlidir. Sağlığa dikkat edelim, iyi bir yaşam tarzı sürdürelim, hastalıkları önleyelim ve tedavi edelim ve parlak bir geleceğe hoş geldiniz. Bu bakış açısından, Xu Ya'mız bağışıklığı artırabilir ve cistanche bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir çünkü et ezmesi ayrıca bağışıklık sisteminin savaşma yeteneğini güçlendirebilen ve vücudun bağışıklığını iyileştirebilen anti-virüs ve anti-kanser etkilerine sahiptir.

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

PD-1, immünolojik bir kontrol noktası görevi gören bir yüzey reseptörüdür. Bu reseptör, aktifleştirilmiş T hücrelerinin, NK hücrelerinin, B lenfositlerinin, makrofajların, DC'lerin ve monositlerin yüzeyinde eksprese edilir [109]. PD-1, kendi ligandına, PD-L1'e bağlandığında bağışıklık hücrelerinin enflamatuar aktivitelerini bastırır [110]. Nduom ve arkadaşları 94 hastada PD-L1'in ekspresyonunu incelediler ve bunun GBM için zayıf bir prediktif faktör olduğunu keşfettiler [111]. Ancak Wang ve meslektaşları, 976 glioma numunesini değerlendirmek için transkriptom verilerini kullandılar ve PD-L1 ekspresyonunun, daha yüksek WHO glioma sınıflandırması ile pozitif olarak bağlantılı olduğunu keşfettiler (Şekil 3) [112].

Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K), AKT [113] ve rapamisinin memeli hedefinin (mTOR) PD-L1 ekspresyonunu (PI3K/AKT/mTOR yolu) [114] etkilediği görülmektedir. Ek olarak, bu yolun, tümör sağkalımını optimize etmek için kanserin diğer çeşitli özelliklerini modüle ettiği bilinmektedir [115]. Gastrointestinal stromal tümörler üzerine yapılan bir çalışmanın gösterdiği gibi, PD-1/PD-L1'in CD8 artı apoptozu teşvik ettiği düşünülmektedir [116]. MAPK sinyal yolu, gliomanın immünosüpresif özelliklerine katkıda bulunan bir sinyal mekanizmasıdır. Son araştırmalar, PD-1/ PD-L1 ekseni ile MAPK yolu arasındaki ilişkiye daha fazla dikkat çekti. Stutvoet ve meslektaşları, MAPK yolağının inhibe edilmesinin, akciğer kanseri hücrelerinde epidermal büyüme faktörü (EGF) ve interferon (IFN) tarafından PD-L1 proteininin indüklenmesini azalttığını gösterdi [117]. Aslında, tümörü şişiren lenfositler (TIL) tarafından salınan IFN- gliomada PD-L1 ekspresyonunun güçlü bir aktivatörüdür [108].

Kemokinler kullanılarak immünosüpresif T hücre alımı

CXCR2 ve CXCL8, glioma mikroçevresindeki en yaygın kemokinlerden ikisidir [118]. Her iki kemokin reseptörünün yukarı regülasyonunun kötü bir sonuçla ilişkili olduğu bulunmuştur [118]. GBM'ler, çoğunlukla anjiyogenezdeki rolü ile bilinen yüksek seviyelerde CXCR2 ifade eder [119]. Öte yandan CXCL8, GBM'nin konak immün gözetiminden kaçmasını sağlayan lokal ve sistemik immünsüpresyona [120] yol açar. GBM ile ilişkili sistemik immün baskılama, Treg'ler ve miyeloid kaynaklı baskılayıcı hücreler (MDSC'ler) gibi immün baskılayıcı T hücrelerinin artışına bağlıdır [121, 122]. MDSC'ler etkilerini T hücresi proliferasyonunu ve aktivasyonunu baskılayarak gösterir. MDSC'ler normal popülasyonda enflamatuar yanıtları düzenler, bu nedenle otoimmün hastalığı önler [123, 124]. GBM tarafından CXCL8 ekspresyonunun, MDSC'lerin CXCR2 reseptörü yoluyla tümör ortamına girişini düzenlediği gösterilmiştir [125].

Düzenleyici T hücreleri (Treg'ler) ve T hücresi apoptozu

Birçok kanser türü üzerine yapılan çok sayıda çalışma, Treg'lerin immünsüpresyona dahil olduğunu ortaya koymuştur [126, 127]. Treg'ler, T ve B hücrelerinin [128, 129], altı farklı DC'nin [130-132], monositlerin veya makrofajların [132] ve NK hücrelerinin [133, 134] işlevini inhibe eden CD4 artı T hücrelerinin fizyolojik bir fraksiyonudur. İşlevsel Treg'ler CD4 plus , CD25 plus ve Foxp3'ü ifade eder [126]. Glioma mikroçevresinde, CD4 artı T hücrelerinin hem sayısı hem de işlevi, anormal derecede yüksek Treg oranıyla azalır [135].

Bir in vivo araştırmada beyin tümörlerinde zamana bağlı bir Treg artışı görülmüştür [136]. Hussain ve meslektaşları fenotiplerini belirlemek için insan glioblastoma dokusundan immün hücreleri izole ettiler ve etiketlediler [26]. Glioma-spesifik CTL'nin fenotipik olarak CD8 plus ve CD25− olduğunu keşfettiler, bu da aktif olmadıklarını gösteriyor. Gliomadaki T hücrelerinin çoğunluğu, Foxp3 için pozitif hücre içi boyama ile gösterildiği gibi, Treg baskınlığını gösteren CD4 plus idi [26]. Başka bir çalışma GBM ile normal beyin dokusunu karşılaştırdı ve CD4 artı CD25 artı Foxp3 artı Treg'lerin yalnızca GBM dokusunda bulunduğunu keşfetti [137]. Kemokin CXCR2, glioma mikro ortamına Treg göçünü indükler [138].

Treg'lerin in vitro T hücre ölümünü tetiklediği gösterilmiştir. T-hücreleri, Treg'ler ile 72 saat süreyle büyütüldü ve transmisyon elektron mikroskobu kullanılarak apoptoz gösterildi [139]. Uygunsuz T hücresi aktivasyonu [140-142] ve T hücrelerini sitokinlerden yoksun bırakma [139] dahil olmak üzere, Treg'lerin T hücresi ölümünü nasıl tetiklediğini açıklamak için çok sayıda hipotez geliştirilmiştir. İlk yöntem agresif apoptozu desteklerken, ikincisi sessiz apoptozu destekler. Sitokin yoksunluğunun neden olduğu apoptoz, hayatta kalma yanlısı sitokinler T hücrelerini apoptoza karşı koruduğunda klinik öncesi olarak keşfedildi. Ek olarak, T hücrelerinin sitolizde olduğu gibi anında değil, 3-4 gün içinde kademeli olarak öldüğü gösterilmiştir. Ek olarak, bir in vitro araştırma, Treg içeren kültürlerde sitokin konsantrasyonunun, kontrol T hücreleri içeren kültürlere göre daha düşük olduğunu göstermiştir [139].

T hücrelerinin apoptoz geçirmesinin bir başka yolu da Fas aracılı yoldur. GBM, yüzeyinde Fas ligandını (CD95L) ifade eder ve bu, T hücreleri üzerinde Fas'a (CD95/APO-1) bağlandıktan sonra T-hücresi ölümüne neden olur [143]. Fas aracılı apoptoz, köklü bir hücre ölümü kavramıdır. Fas, ligandına bağlandığında, Fas ile ilişkili proteinleri DD'ye (FADD) alır. Bu protein, kaspaz-8 ve kaspaz-10'ı alarak hücrelerin ölümünden sorumludur [144]. T hücresi apoptozunun başka bir yöntemi, GBM hücreleri üzerindeki CD70, T hücreleri üzerindeki CD27 ile etkileşime girdiğinde ortaya çıkar. Bu bağlantıyı engellemenin, T hücrelerini GBM hücre kaynaklı ölüme karşı kısmen koruduğu gösterilmiştir [145].

Hücre dışı matris

Çok sayıda katı tümör, fibriler kollajenler, fibronektin, elastin ve lamininler dahil olmak üzere bol miktarda hücre dışı matris (ECM) molekülü içerir [146]. Birçok tümörün kütlesinin yüzde 60'a kadarı hücre dışı matriksten oluşur [146]. Tümör hücrelerinin kendileri, ancak daha da büyük ölçüde, kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler) bu ECM moleküllerinin kaynağıdır [147]. CAF'ler, tümör hücrelerini parakrin stromal hücre türevli faktör -1 (SDF1) ve dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF) sinyalleri yoluyla destekler ve epitelyal-mezenkimal geçişi (EMT) yönlendirerek yalnızca daha kötü huylu bir tümör fenotipine katkıda bulunmaz, aynı zamanda kollajen ve diğer ECM moleküllerinin üretimini de indükler [148].

Moleküler ekspresyon profili, aynı dokudan kaynaklanan çok sayıda kanseri alt bölümlere ayırabilir [148]. Bu moleküler alt tipler, tümörün metabolizması, hayatta kalma ve apoptoz yollarının düzensizliği ve spesifik proteinlerin varlığı veya yokluğu hakkında çok fazla bilgi sağlar [148]. Pek çok kanserde, ECM ile ilişkili genlerin ekspresyon profili de değerli bir prognostik faktördür [148]. İmmün supresyon belirteçlerine ek olarak, Col3a1, Col4a1 ve Col5a2'nin yüksek ekspresyonu, glioblastomada kötü prognoz ile ilişkilidir [148].

Kaçınılmaz olarak, metastaz oluşumu tedavi seçeneklerini ve terapötik sonuçları etkiler. EMT, hem artmış metastaz hem de kemorezistans ile ilişkilidir. Kanserde EMT, kök hücre benzeri özelliklerin gelişimi ile ilişkilidir [149]. Epitel tabakalarının bir bazal membran üzerindeki ankrajı ile bağlantılı olan epitelyal polarizasyon kaybı, EMT'nin karakteristiğidir [149]. Bunun da ötesinde, ECM'nin glioma istilasında rolü vardı. Beyindeki ECM'nin önemli bir bileşeni olan glikosile edilmiş kondroitin sülfat proteoglikanlar (CSPG'ler), glioma istilasının indüklenmesine katkıda bulunur.

Eksozomlar

Eksozomlar, bağışıklıktan kaçmada ve tümör ilerlemesini tetiklemede hayati bir rol oynar. DH'ler tarafından salınan eksozomlar, sitotoksik T-hücre tepkilerini aktive etmek için tümör veya uyarıcı antijenleri eksprese eder [32]. Önceki çalışmalar, tümör kaynaklı eksozomların bağışıklığa karşı kritik rolünü araştırmıştır. Bozulmuş DC'ler tarafından salınan eksozomlar, hipoksi altında daha büyük bir etkiye sahip olma eğilimindedir. TEM'de hipoksik kemik iliği türevli mezenkimal kök hücreler (BMSC'ler) tarafından salınan eksozomlar, kanser hücresi istilasını ve epitelyal-mezenkimal geçişi indükler [150]. Eksozomlar ayrıca hipoksi altında özofagus skuamöz hücreli karsinomda insan göbek damarı endotel hücrelerinin proliferasyonuna, invazyonuna ve göçüne katkıda bulunur [151]. Gliomalarda yakın tarihli bir çalışma, eksozomal konneksinler 43'ün (Cx43) hipoksi altında eksozomların aracılık ettiği glioma anjiyogenezine katkıda bulunduğunu göstermiştir [152]. Ayrıca, hipoksik glioblastoma kaynaklı eksozomlar, kan-beyin bariyerinin (BBB) ​​geçirgenliğini bozar [153].

Tartışma

Genel olarak, bir hücrenin genomundaki hatalar, neoplastik hücrelerin gelişiminin ve oluşumunun nedenidir. Tümörün mikro ortamı, büyümesini destekleyen ve sürdüren birkaç faktör içerir. Ek olarak, uygulanan tedavilere direnç de tümör heterojenitesinin ve sürekli değişikliklerinin bir sonucudur [154, 155]. Bununla birlikte, kanser birkaç bağışıklık gözetimi kaçırma mekanizması geliştirmiştir. Bunlar arasında MHC'nin aşağı regülasyonu ile tanınmanın önlenmesi, bozulmuş DC fonksiyonu, immünosupresif TAM'ler, Natural Killer (NK) hücre inhibisyonu, T-hücresi anerjisi, kemokinler kullanılarak immünosupresif T-Hücre alımı, düzenleyici T-hücreleri (Treg'ler), T-hücre apoptozu ve hücre dışı matris. Bu mekanizmaların birçoğu, ilerlemeye, hücre gelişimi için ortamlarının yaratılmasına ve uygun ortamlarında hücre ölümüne elverişlidir [156-158]. Diğer kanser türlerine benzer şekilde, gliomalar da bağışıklık sistemini çeşitli yollarla zayıflatır.

Gliomanın immünosüpresif yeteneği, gliomanın hayatta kalmasında hayati bir rol oynar. IL-10, IL-6, TGF ve PGE-2'nin glioma mikroçevresinde immünosupresif faktörler olduğu bulundu. Ek olarak, bir yüzey molekülü olan GARP'ın varlığı, Treg hücrelerini aktive ederek gliomanın daha uzun süre hayatta kalmasını sağlar [53, 112]. Bunun da ötesinde, BBB bütünlüğünü zayıflatarak glioma kaynaklı tümör ilerlemesi. Bu, vaskülojenezin hızlanmasına ve hipoksi ile sonuçlanan ve tümör gelişimini destekleyen bozulmuş arterlere yol açacaktır [153, 159]. Glioma ayrıca VEGF'nin bir sonucu olarak EC'yi bozmuştur [43, 44]. Bu yolların tümü sıklıkla birbirine bağlıdır ve gliomanın hayatta kalmasını ve ilerlemesini destekleyen bir kısır döngü ile sonuçlanır. Glioma mikroçevresinde nelerin meydana geldiğini ve glioma gelişimi ve ilerlemesinden hangi mekanizmaların sorumlu olduğunu anlamak, gliomanın kendisini bağışıklık sisteminden nasıl koruyabileceğini ortaya çıkaracaktır.

GBM için immünoterapi kavramı

GBM'de azalmış MHC ekspresyonu sıklıkla daha kötü bir prognoz ile ilişkilidir. MHC-I aşağı regülasyonu daha önce NFkB, interferon düzenleyici faktörler (IRF'ler) ve NOD benzeri reseptör ailesi CARD alanı içeren protein 5'in (NLRC5) stabilizasyonunda yer alan epigenetik ve transkripsiyonel düzensizliklere atfedilmiştir. Bu düzensizlikler muhtemelen tersine çevrilebilir, bu da kanserde MHC-I aşağı regülasyonunun tersine çevrilme olasılığını ima eder. Ek olarak, STAT3 inhibisyonu, STING aktivasyonu, kemoterapi ve radyasyonun tümü MHC-I ekspresyonunu uyarabilir [160]. Bununla birlikte, gliomalarda MHC-I'i hedefleyen az sayıda çalışma vardır.

Daha önce belirtildiği gibi, bozulmuş DC proliferasyonu CTL fonksiyonunu daha da bozacaktır [45]. DC aşıları (DCV'ler), DC aktivitelerini artırmayı amaçlayan bir tür immünoterapidir. DCV'ler, GM-CSF ve IL-4 ile kültürlenmiş CD14 monositleri kullanılarak in vitro oluşturulan immüno-uyarıcı APC'leri içermiştir. Kısaca, DCV'ler, tümör antijenleri ile yüklenen ve hastaya enjekte edilen DC'lerdir [161]. Otolog tümör lizatı, cerrahi numunelerden kültürlenmiş tümör hücreleri, ışınlanmış otolog tümör hücreleri, tümör RNA'sı veya tümörle ilgili peptidler antijen olarak kullanıldı. Bir faz II GBM aşısı deneyinde Wheeler ve meslektaşları, GBM hastalarının yüzde 53'ünün aşılamanın ardından sitokin tepkisinde 1.5- kat artış gösterdiğini bildirdi. Aşıya yanıt verenler, yanıt vermeyenlere göre daha uzun medyan hayatta kalma süresine sahiptir (642 gün ve 430 gün) [162]. DCV'nin gliomadaki etkinliğini ve güvenliğini doğrulamak için geniş bir faz III klinik denemeye ihtiyaç vardır, çünkü faydalarını olumsuzlayan sonuçlar da yayınlanmıştır [162].

Gliomalarda, TAM infiltrasyonuna tümör destekleyici M2 makrofajlar hakimdir. TAM'ler, farklılaşma ve hayatta kalma için koloni uyarıcı faktör (CSF) gerektirdiğinden, fare GBM modellerinde TAM'leri hedeflemek için bir CSF-1 inhibitörü olan BLZ945 kullanıldı. CSF-1'nin inhibisyonu, M2 makrofajlarının miktarını azaltarak tümör gerilemesine neden olabilir [163]. PLX3397, BBB'yi geçebilen ve TAM'leri azaltabilen bir CSF-1 inhibitörüdür, böylece GBM'nin fare modellerinde tümör invazivliğinin hafifletilmesine yol açar [163]. TAM'leri hedef alan immünoterapi, GBM tedavisinde faydalı olabilir. Bununla birlikte, şu anda bu terapötik modalite hala in vivo modellerle sınırlıdır [162].

NK hücrelerinin, özellikle CTL işlevi azaldığında, önemli anti-tümör etkileri vardır. GBM'lerdeki NK hücrelerinin sayısı düşük kabul edilse de sitotoksik aktiviteyi korumuştur [80]. NK hücrelerinin onkolitik kapasitesinin arttırılması, bunların inhibisyonuna karşı koyarak, yani MHC molekülleri ile öldürücü immünoglobin reseptörleri (KIR'ler) arasındaki bağın kesilmesi yoluyla elde edilebilir [95]. Ishikawa ve meslektaşları, otolog NK hücreleri kullanarak tümör hacminin azaldığını gösterdi. Ek olarak, otolog NK hücrelerini bir IL-2 dozajı veya radyasyon terapisi ile birleştirerek bu yanıtın geliştirilebileceğini öne sürdüler [164]. Diğer bir seçenek ise, akraba olmayan bir donörden gelen ve MHC sınıf I moleküllerini tanıyamayan bir KIR reseptörü ile donatılmış allojenik NK hücrelerinin kullanılmasıdır. Allojenik NK hücrelerinde KIR reseptörü, tümör MHC moleküllerini tanımaz, bu da NK hücresi inhibisyonunun olmamasıyla sonuçlanır [95].

Anti-CTLA-4 ve Anti-PD-1 terapileri, öncelikle doğrudan immünolojik etkileri açısından T hücrelerinde incelenmiştir (Şekil 2). Bir bağışıklık kontrol noktası rolleri nedeniyle, CTLA-4 ve PD-1'yi hedefleyen terapilerin, tümör hücreleriyle savaşmak için T hücrelerini inhibisyondan "serbest bırakabileceği" varsayılır. CTLA-4 (CD152), T-hücre fonksiyonunu aşağı doğru düzenleyen bir inhibitör reseptördür [165, 166]. Bu reseptör esas olarak Treg'lerde ifade edilir, ancak kanser gibi patolojik durumlarda T hücrelerinin diğer alt kümelerinde yukarı regüle edilebilir. CTLA-4, yardımcı uyarıcı reseptör CD28 aracılığıyla sinyalleri engelleyerek bağışıklık sistemini dolaylı olarak baskılar. CTLA-4, T hücrelerinin aktivasyon eşiğini artırarak kendi kendine ve tümör antijenleri gibi zayıf antijenlere karşı immünolojik tepkileri azaltır [167]. PD-1'nin PD-L1'e bağlanması, ağırlıklı olarak inhibitör bağışıklık sinyallemesinde yer alır. Dolaşımdaki T hücrelerinin çoğunda PD-1 bulunmamakla birlikte, ekspresyonları, IL-2, IL-7, IL-15, IL{ gibi sitokinlere maruz bırakılarak uyarılabilir. {25}} ve TGF- [167].

Tümöre özgü protein kodlayan mutasyonlardan oluşan neoantijenler, bağışıklığı uyarıcıdır ve tümörün reddine yardımcı olan gerçek antijenler olarak işlev görebilir. T-hücresi aktivasyonu ve ardından neoantijen aşıları tarafından yönlendirilen tümör lizisi, çekici bir hassas ilaç stratejisi sunar. Kişiselleştirilmiş bir neoantijen aşılaması geliştirme süreci, hastanın periferik kan mononükleer hücrelerinden (PBMC'ler) ve eksize edilmiş tümör dokusundan alınan genetik verilerin karşılaştırılmasıyla başlar [168]. Kişiye özel aşıların uygulanmasının ardından, APC'ler aşıda bulunan neoantijenlerle temasa geçerek neoantijen MHC sunumu sürecini başlatır [169]. T hücrelerinin aracılık ettiği bağışıklık tepkileri, belirli bir T hücresi reseptörü, belirli bir neoantijeni tanıdığında tetiklenir. Ek olarak, bu neoantijene özgü T lenfositleri genişler, tümör bölgesine doğru hareket eder ve daha sonra tümöre girer. CD4 pozitif (bağışıklık tepkisini artıran) veya CD8 pozitif (sitotoksik etkiye sahip) olan bağışıklık tepkileri bulunabilir. Yok edilen tümör hücreleri, neoantijenleri serbest bırakarak adaptif bir immünolojik hafıza yanıtı oluşturur [170].

Ex vivo antijene özgü T hücresi klonlarının seçilmesini ve geliştirilmesini içeren benimsenen T hücre tedavisi, aşı bazlı tekniklerle bağlantılı in vivo kısıtlamalar olmadan antijene özgü bağışıklığın arttırılmasını sağlar. Aşı denemelerinde bazı klinik tepkiler bulunsa da, indüklenen T-hücresi tepkisinin genliği genellikle küçük veya saptanamaz olmuştur ve klinik tepkilerle zayıf bir korelasyona sahiptir. Aşılama yöntemleriyle karşılaştırıldığında, benimsenen tedavi prosedürleri, hedeflenen yanıtın genliğini ve aviditesini sınırlayan in vivo kısıtlamaları aşma yeteneğine sahiptir. Bir tümör için belirli bir özgüllüğe, fonksiyona ve afiniteye sahip T hücreleri, in vitro olarak seçilebilir ve daha sonra, mevcut aşılama rejimleri tarafından elde edilenlerden daha yüksek ve gerekli olduğu tahmin edilen seviyelerle tutarlı olan in vivo periferik kan frekanslarını elde etmek için genişletilebilir. murin tümör terapi modellerinde tümör eliminasyonuna aracılık eder [171].

DC'lerde, antijenleri edinme, işleme ve T hücrelerine sunma kapasiteleri nedeniyle, bağışıklamanın kritik bir bileşenidirler. Periferik dokulardaki olgunlaşmamış DH'ler, antijenleri kolayca alırken, antijen sunumu tipik olarak, birlikte uyarıcı moleküllerin eksikliğinden dolayı immünolojik toleransla sonuçlanır [172]. Bağışıklık toleransı, T hücresi silinmesi ve Treg hücresi büyümesi dahil olmak üzere çeşitli yöntemlerle indüklenir [173]. Aktive edilmiş (olgun) antijenlerle yüklü DH'ler, antijene özgü T hücrelerinin farklı rollere ve sitokin profillerine sahip efektör T hücrelerine farklılaşmasını indükler. DC olgunlaşması, (1) antijen yakalama aktivitesinde azalma, (2) yüzey MHC sınıf II moleküllerinin ve yardımcı uyarıcı moleküllerin artan ekspresyonu, (3) göçlerini yöneten CCR7 gibi kemokin reseptörlerinin edinimi dahil olmak üzere çeşitli hücresel değişikliklerle ilişkilidir. ve (4) IL-12 [174] dahil olmak üzere T hücresi farklılaşmasını düzenleyen çeşitli sitokinleri salgılama yeteneği.

Glioma için immünoterapinin mevcut durumu

DCVax-L®, önceki erken aşama denemelerinde ve geniş bir hasta grubunda tutarlı bir şekilde yapıldığından, Faz 3 çalışmasında iyi huylu bir güvenlik profili göstermiştir. Liau ve meslektaşları tarafından yapılan bir çalışma, 331 Tedavi Amaçlı (ITT) hastadan yalnızca 7'sinin, en azından muhtemelen tedaviyle ilişkili herhangi bir 3. veya 4. derece yan etki yaşadığını gösterdi. Böyle bir güvenlik profili ile DCV ümit verici görünmektedir ve potansiyel olarak immün kontrol noktası inhibitörleri ve hedefe yönelik tedaviler dahil olmak üzere bir dizi başka tedavi ile birleştirilebilir [175].

Kennedy ve meslektaşlarından yapılan bir inceleme, gliomadaki TAM'lerin, antitümör efektör fonksiyonlarındaki eksiklikler, güçlü immünosüpresif mediatörlerin yukarı regülasyonu ve tümörijenik parakrin sinyalleme döngülerine katılım ile karakterize edilen, lokal tümör mikroçevresinde değiştirilmiş bir aktivasyon durumunu savunan zorlu bir düşman olduğunu göstermektedir [176 ]. TAM'lerin, immün baskılama ve tümör ilerlemesinin oluşturulmasına ve sürdürülmesine önemli ölçüde katkıda bulunduğuna dair ikna edici kanıtlar göz önüne alındığında, yerel tümör mikroçevresinde TAM fonksiyonunu nasıl etkileyeceğimiz konusunda daha iyi bir anlayış kazanana kadar, malign gliomalara karşı klinik olarak etkili immünoterapinin elde edilmesi pek olası değildir. 176].

Golan ve meslektaşları, NK hücreleri ile immünoterapinin GBM hastalarını tedavi etmek için umut verici bir strateji olduğu sonucuna varıyorlar. Ayrıca, GBM hücreleri ve NK hücreleri arasındaki doğrudan hücreden hücreye teması artıran tekniklerin kullanılması, antitümör etkisini güçlendirebilir [177].

Liu ve meslektaşları, gliomalardaki CTLA-4 ekspresyonu ile klinikopatolojik bulgular ve IDH mutasyon durumu arasında bir ilişki olduğu sonucuna vardılar. Ayrıca, CTLA-4, gliomadaki diğer bağışıklıkla ilgili proteinlerle pozitif olarak ilişkiliydi. Gliomalarda CTLA-4 ekspresyonuna aracılık eden moleküler mekanizmaları ve anti-CTLA-4 tedavisine yanıtları daha fazla araştırmak için ek çalışmalara ihtiyaç vardır [178].

CAR T hücre tedavisi, hematolojik malignitelerin tedavisinde devrim niteliğinde bir yaklaşım haline geldi ve beyin tümörleri için büyük bir potansiyele sahip. Land ve meslektaşları, aralarında EGFRvIII'ün de bulunduğu, CAR T-hücre tedavisinin çeşitli hedeflerini tartışmışlardır [179]. EGFRvIII, GBM hastalarının yaklaşık yüzde 45'inde ortaya çıkan en yaygın EGFR mutasyonudur [179]. İn vivo çalışma, EGFRvIII'ü hedefleyen CAR T-Hücresinin, söz konusu hayvanın hayatta kalmasını iyileştirmesinin yanı sıra tümör hacmini azalttığını gösterdi. Denek, bir EGFRvIII-pozitif glioblastoma hücre dizisi implante edilmiş farelerdi [180].

Sınırlamalar ve gelecekteki yönler

TME'nin çeşitli yönlerini hedefleyen tedavilerin sayısı arttıkça, etkili terapötik kombinasyonların belirlenmesini önemli ölçüde daha zor ve maliyetli hale getirecek olan, çoklu terapötik kombinasyon seçeneklerinin klinik araştırmalarla doğrulanması gerekir. Yüksek dereceli glioma prognozunu iyileştirmek için, standart tedavilerin yanı sıra çoklu TME yönlerini hedefleyen yeni terapötikler uygulanabilir.

Çözüm

Çeşitli mekanizmalar yoluyla, yüksek dereceli gliomalar immün gözetimden kaçabilir. Bu olağanüstü yetenek, düzenli tedavilere rağmen gliomanın kötü prognozunun arkasındaki sebeplerden biri olabilir. Bu nedenle, yüksek dereceli glioma-TME etkileşiminin birden fazla alanını eşzamanlı olarak hedefleyen yeni terapötikler geliştirmeye yönelik gelecekteki çabalar, mevcut standarttan daha iyi sonuçlar verebilir. Spesifik olarak gliomanın bağışıklıktan kaçma mekanizmalarını hedefleyen yeni terapötikler, CNS onkolojisinin en büyüleyici ve gelecek vaat eden alanları arasındadır.

teşekkürler

Uygulanamaz.

Yazar Katkıları

Yazarın çalışmaya katkıları ve yazının hazırlanması. Konsept ve tasarım, tüm yazarlar; yazma—orijinal taslak, MRA, RM, YH ve AF; yazma, inceleme ve düzenleme, tüm yazarlar; denetim, IBIH, RIS, JW ve AF. Finansman edinimi, AF. Tüm yazarlar çalışmadaki verilere tam erişime sahiptir ve verilerin bütünlüğünden sorumludur. Tüm yazarlar son taslağı okudu ve onayladı.

Finansman

AF, Universitas Padjadjaran Akademik Liderlik Bursunu aldı, Bandung, Endonezya. RM, Endonezya Eğitim Fonu'nun (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Endonezya) bir ödülü sahibidir ve bu nedenle, Scopus indeksli dergilerde makale yayınladığı için mali ödüller alabilir.

Veri ve materyallerin mevcudiyeti

Bu çalışma sırasında oluşturulan veya analiz edilen tüm veriler, bu yayınlanan makaleye (ve ek bilgi dosyalarına) dahil edilmiştir.

Beyannameler

Etik onay ve katılım onayı

Uygulanamaz.

yayın izni

Uygulanamaz.

Rekabet eden çıkarlar

Yazarlar, rekabet eden çıkarları olmadığını beyan eder.

Referanslar

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, et al. Yetişkinlerde glioma epidemiyolojisi: bilim incelemesinin durumu. Nöro Onkol. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W, et al. Merkezi Sinir Sistemi Tümörlerinin 2016 Dünya Sağlık Örgütü Sınıflandırması: bir özet. Açta Nöropatol. 2016;131:803.

3. De Groot JF. Yüksek dereceli gliomalar. CONTINUUM Hayat Boyu Öğrenme Nörol. 2015;21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3rd, Robinson JSJ. Glioblastoma multiforme sonrası uzun süreli sağkalım. Güney Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Baskılayıcı tümör mikro ortamı: kanser immünoterapisinde bir zorluk. Mol Ecz. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Glioblastoma multiforme için glioma kök hücrelerinin hedefleme rolü. Cur Med Chem. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Gliomaların immün mikro ortamı. Laboratuvar Araştırması 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X, et al. Glioma kök hücre kaynaklı perisitleri hedeflemek, kan-tümör bariyerini bozar ve kemoterapötik etkinliği artırır. Hücre Kök Hücre. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Kanserin belirtileri. Hücre [İnternet]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Kanserin ayırt edici özellikleri: gelecek nesil. Hücre. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Glioblastomada bağışıklık sistemini kullanmak. Br J Kanser. 2018;119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: klinik sunum, tanı ve yönetim. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa M, Brennan PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D, et al. Bir beyin tümörü teşhisini düşünürken pratisyen hekimler için semptomların tek başına veya bir arada kullanılması: klinik uygulama araştırma veritabanını (CPRD) (2000–2014) kullanan bir vaka kontrol çalışması. BMJ Açık. 2019;9(8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins Başkan Yardımcısı. İngiltere'de glioblastoma: 2007–2011. Avrupa J Kanseri. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. Bir randomize faz III çalışmasında glioblastomada sağkalım üzerine eş zamanlı ve adjuvan temozolomid ile radyoterapinin tek başına radyoterapiye karşı etkileri: EORTC-NCIC çalışmasının 5-yıllık analizi. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com