Nörokorunmanın Endojen Mekanizmaları: Artırmak Veya Olmamak 1. Bölüm

Soyut:

Postmitotik hücreler de nöronlar gibi bir ömür boyu yaşamak zorundadır. Bu nedenle organizmalar/hücreler, uzun ömürlü olmalarını sağlayacak şekilde kendi kendini onarma mekanizmalarıyla evrimleşmişlerdir.

Nöronlar insan beynini oluşturan temel birimlerdir. Bilgiyi elektrik sinyalleri aracılığıyla iletirler ve düşüncemizi ve hafızamızı dış dünyaya bağlarlar. Bellek, insanların dış bilgileri algılama, deneyim ve düşünme yoluyla saklama ve geri çağırma yeteneğini ifade eder ve nöronlar bu sürecin önemli bir parçasıdır.

İnsanlar yaşlandıkça nöronların sayısı ve aktivitesi giderek azalır ve bu da hafıza seviyesini etkiler. Bu nedenle iyimser bir tutum ve sağlıklı yaşam alışkanlıklarını sürdürerek nöronların ve hafızanın sağlığını geliştirmemiz gerekiyor.

Her şeyden önce iyimser bir tutumu sürdürmek, nöronal aktiviteyi iyileştirmenin etkili bir yoludur. İyimser bir tutum, beyni dopamin ve katekolaminler gibi benzer maddeleri serbest bırakmaya teşvik edebilir, böylece nöronal aktiviteyi teşvik edebilir ve hafıza seviyelerini geliştirebilir.

İkincisi, sağlıklı yaşam alışkanlıklarını sürdürmek nöronların sağlığı için de gereklidir. Bazı egzersizler ve egzersizler kan dolaşımını ve oksijen tedarikini teşvik edebilir, bu da nöronların aktivitesini ve hafıza düzeyini iyileştirmeye yardımcı olur. Ayrıca iyi beslenme alışkanlıkları da nöronlara yeterli beslenme sağlayabilir ve hafıza gelişimini destekleyebilir.

Kısacası nöronlarla hafıza arasındaki ilişki birbirinden ayrılamaz. İyimser bir tutum ve sağlıklı yaşam alışkanlıklarını sürdürmek, nöronal aktiviteyi ve hafıza seviyelerini iyileştirmenin etkili yollarıdır. İyi yaşam alışkanlıklarını sürdürelim, iyimser bir tutum sergileyelim ve birlikte mutlu, sağlıklı ve enerjik bir yaşam inşa edelim. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir. Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche'nin etkisi içerdiği tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. gibi çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler beyin sağlığını birçok yönden geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu öğrenin'e tıklayın

Son yıllarda nöroprotektörlerin keşif iş akışı, nörodejenerasyonda nöron kaybına yol açan patofizyolojik mekanizmaların engellenmesine odaklanmıştır.

Ne yazık ki, bu çalışmalardan yalnızca birkaç strateji nörodejenerasyonu yavaşlatmayı veya önlemeyi başardı. Organizmaların/hücrelerin endojen olarak sahip olduğu kendi kendini iyileştirme mekanizmalarını (genellikle hücresel dayanıklılık olarak anılır) onaylamanın, nöronları silahlandırabildiğini ve onların kendi kendini iyileştirmesini teşvik edebildiğini gösteren ikna edici kanıtlar vardır.

Bu mekanizmaların geliştirilmesi henüz yeterince ilgi görmemiş olsa da, bu yollar nöron ölümünü önlemek ve nörodejenerasyonu iyileştirmek için yeni terapötik yollar açmaktadır. Burada ana endojen koruma mekanizmalarını vurguluyor ve bunların nörodejenerasyon sırasında nöronun hayatta kalmasını desteklemedeki rollerini açıklıyoruz.

Anahtar Kelimeler: otofaji; hücresel esneklik; endojen mekanizmalar; nörolojik koruma; nöronal hayatta kalma; Katlanmamış protein tepkisi.

1. Nörodejeneratif Süreçler

Gelişmiş ülkelerde yaşam beklentisinin artmasıyla birlikte Alzheimer hastalığı (AH), Parkinson hastalığı (PD) veya Huntington hastalığı (HD) gibi nörodejeneratif hastalıkların sıklığı veya sinir sistemi performansımızda yaşa bağlı düşüşlerin artması muhtemeldir.

Bu patolojilerin nöronal, astroglial ve mikroglial bileşenlere sahip olduğunu gösteren çeşitli kanıtlar olmasına rağmen, günlük işlevlerdeki düşüş, ilerleyici nöron kaybından kaynaklanmaktadır.

Nöronlar, devir hızının düşük olması nedeniyle ömür boyu yaşaması gereken postmitotik hücrelerdir. Bu nedenle, ölümlerine neden olacak dış ve iç saldırılarla başa çıkabilmek için güçlü bir içsel koruyucu mekanizmaya ihtiyaç duyarlar.

Bu dış/iç tehlikeler travmatik yaralanmalar veya eksitotoksik bileşikler, reaktif oksijen türleri (ROS), protein agregatları ve diğer toksik moleküllerdir.

Neyse ki hücreler, dayanıklılık mekanizmalarını etkinleştirerek veya yenilenme yollarını teşvik ederek ölümü engelleyen içsel mekanizmalara sahiptir. Genç nöronlar kendi kendini iyileştiren bu koruyucu mekanizmaların düzgün işleyişine sahipken, yaşlanma onları rahatsız ederek nöronları korumasız bırakır. Aynı doğrultuda nörodejeneratif hastalıklarda da bu kendi kendini iyileştirme mekanizmalarının işlevsizliği tanımlanmıştır.

Son yıllarda yeni ve etkili nöroprotektif tedaviler elde etmek için çok büyük çabalar harcandı.

Bununla birlikte, sonuçta nöron ölümünün hızlanmasına dönüşen patofizyolojik mekanizmaları hedeflemeyi amaçlamaktadırlar. Bu nedenle, etkili bir nöroprotektif yaklaşım elde etmek için neden nöronların doğal olarak sahip olduğu mekanizmaları güçlendirmeyesiniz?

Bu koruyucu ağ, farklı hücresel süreçlerin (yani, katlanmamış protein tepkisi (UPR), otofaji vb.) çapraz karışmasıyla yönlendirilir, ancak aynı süreçte birleşirler: hücrenin strese uyum sağlamasına ve hayatta kalmasına izin verir [1-3] .

Son zamanlarda, nöroprotektanları keşfetmek için yeni bir mantık düşündük: sağlık ve nörodejenerasyon/yaşlanma ile benzerlikleri paylaşan, hayatta kalma veya ölüm gibi zıt fenotiplere sahip iki farklı sinir yaralanmasından sonra nöronların hangi moleküler mekanizmaların devreye girdiğini çözmek. Bunu yapmak için endojen koruma mekanizmalarının işlevselliğini veya işlevsizliğini taklit eden iki in vivo tabanlı periferik sinir hasarı modeli kullandık.

Soma-yaralanma mesafelerine bağlı olarak ya motonöron (MN) ölümüne (kök avülsiyonu (RA)) ya da hayatta kalmaya (distal aksotomi (DA)) neden olurlar [2]. Bu modellerin yardımıyla ve Sistem Biyolojisi temelli bir yaklaşım kullanarak, MN'lerin RA sonrası ölümünün, nörodejeneratif hastalıklarda gözlemlenen nöron kaybıyla benzerlikler taşıdığını doğruladık ve ayrıca MN'lerin sinir hasarından sonra hayatta kalmak için hangi mekanizmaları kullandıklarını da açıkladık. ]

Dejeneratif süreçler apoptoz, nekroz, anoikis, endoplazmik retikulum (ER) stresi, nükleolar stres, hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğudur; hayatta kalmanın itici güçleri ise şunlardır: doğru bir UPR, ısı şoku tepkisi, otofajik yol, ubikuitin-proteazom sistem, şaperon sistemleri, ER ile ilişkili bozunma mekanizması ve antioksidan savunma (Tablo 1).

İlginçtir ki, tüm bu mekanizmalar yıllar önce ayrı ayrı tanımlanmış ve ön koşullandırma yaralanmaları olarak anılmıştır (aşağıya bakınız).

Farmakolojik tedavi yoluyla bu endojen nöroproteksiyon mekanizmalarının güçlendirilmesinin, MN'nin farklı türlerden gelişimin farklı aşamalarına kadar değişen farklı ölüm öncesi senaryolarda hayatta kalmasına olanak sağladığını gösterdik [23,54,55].

2. Endojen Mekanizmaların İlk Kanıtı: Ön Şartlanma

Endojen koruma mekanizmalarının fenotipik etkileri 40 yıl önce tanımlanmıştı. 1986'da Murry ve ark. önkoşullanma yaralanması olarak da bilinen ölümcül olmayan fizyolojik stresin kalpteki doku iyileşmesini arttırdığını tanımladı [56]. Buradan, bu iyileşme mekanizmaları beyinde ve omurilikte de (SC) gözlenmiştir [57].

Örneğin, bu hücresel tepkiler sinir hasarından sonra veya sırasıyla ROS veya hücre dışı keseciklerin üretiminin fonksiyonel iyileşmeyi sağladığı kalp rejenerasyonu sırasında gözlemlenir [58-60]. Şaşırtıcı bir şekilde, belirli bir organın ön koşullandırılması, diğerlerini yaralanmalardan korur [61]. Bu etkilerden birkaç spesifik efektör sorumludur.

Yaralanmanın önkoşullanmasından sonra, farklı aracıların (nitrik oksit veya ROS) üretimi, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)/Proteinkinaz B (AKT), Protein kinaz C (PKC) ve transkripsiyonu modüle edecek diğer sinyal yollarını aktive edecektir. Hipoksi ile indüklenebilir faktör 1-alfa (Hif1- ) veya NF-κB gibi faktörler.

Bunlar, "son efektörler" olarak tanımlanan nitrik oksit sentezlerinin (iNOS), ısı şoku proteinlerinin (HSP'ler) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) üretimiyle sonuçlanacak ve koruyucu etkiyi artıracaktır. gelecekteki hakaretlere karşı doku içinde etki sağlar [61].

Bu çalışmalar, organizmaların/hücrelerin endojen koruyucu mekanizmalara sahip olduğunu ve bunların güçlendirilmesinin etkili bir terapötik strateji olabileceğini öne sürüyor.

3. Nöroproteksiyonun Endojen Mekanizmaları

3.1. Otofajinin İnce Ayarı

Nöronlar, homeostaziyi sürdürmek için hücre içi materyallerin sürekli geri dönüşümüne ihtiyaç duyar. Bundan sonra otofaji olarak anılacak olan makro-otofaji, ökaryotik hücrelerde, lizozomal bozunma yoluyla sitoplazmik içeriği geri dönüştürmeyi amaçlayan, oldukça koordineli bir moleküler ağdır.

Her ne kadar bu bozunma mekanizması başlangıçta yalnızca yetersiz açlıkta gözlenmiş olsa da, son çalışmalar hücrelerin protein homeostazisini düzenlemek için bazal düzeyde bir otofajiye sahip olduğunu gösterdi.

Bu bazal seviyeler, normal koşullar altında nöronların aksonal bakımı ve hayatta kalması için gereklidir [62,63]. Fonksiyonel bir otofajik akış, farklı otofajiyle ilişkili (ATG) genler, kinazlar ve diğer düzenleyici proteinler tarafından yüksek düzeyde koordine edilen bir süreçtir. Hepsi sitozolik yükü azaltmak için otofagozomların lizozomlarla doğru başlatılmasını, çekirdeklenmesini, uzamasını, kapanmasını ve füzyonunu düzenlemek için birlikte çalışırlar [64].

Yaşlanma sırasında hipokampusta otofaji akışında azalma gözlenirken, seviyelerinin yeniden oluşturulması yeni anıların oluşumunu kolaylaştırır [65].

Nöronlardaki bozulmuş ordisfonksiyonel otofaji, nörodejenerasyonla ilişkilidir, otofajinin aktivasyonu ise nörokoruma sağlar [5,54]. Amyotrofik lateral sklerozda (ALS) başlangıç ​​ve uzama fazlarıyla ilişkili proteinlerde değişiklikler gözlenmiştir [66,67] ve rapamisin gibi otofaji indükleyicileri serebral iskemi, travmatik beyin hasarı (TBI) ve AD sonrasında nöroproteksiyon sağlar. [68–70].

ATG5 veya ATG7'nin nöron spesifik nakavtı (KO), nörodejenerasyona, sitoplazmik inklüzyon cisimciklerinin birikmesine ve nöronların ölümüne neden olur [62,71], bunların aşırı ekspresyonu ise bir PD modelinde faydalıdır [4].

Son olarak, otofagozomdaki yükü yöneten ve otofagozom oluşumunun geç aşamalarında anahtar rol oynayan p62, nörodejeneratif hastalıkların ayırt edici özelliği olan protein agregatları ile karakterize edilen sinek modellerinde nöroprotektiftir [6].

Çeşitli çalışmalar, nörodejenerasyon sırasında otofagozomların ve otoizozomların birikimini göstermiştir; bu da otofajinin aşırı aktif olduğunu ve nöron ölümünü tetikleyebileceğini düşündürmektedir.

Sitoplazma içinde otofajik süreçlerin anormal birikimi, aşırı aktifleştirilmiş otofajiden ziyade lizozomal fonksiyon bozukluğundan kaynaklanabilir [72]. Otofaji, TBI'dan sonra düzgün bir şekilde başlatılır, ancak otofagozomlar, lizozomal disfonksiyon nedeniyle elimine edilmez, bu da nöron ölümünü teşvik eden çözülmemiş otofajiye yol açar [73].

Bu fonksiyonel olmayan lizozomal yollar aynı zamanda bir omurilik yaralanmasından (SCI) sonra da görülmekte ve fonksiyonel iyileşmeyi engellemektedir [74]. Otofagozomların temizlenmesindeki benzer bir blokaj nörodejeneratif hastalıklarda da (yani Alzheimer'lı insan beyni) açıklanmaktadır [75].

Tüm bu kanıtların entegrasyonu, otofajinin çözünürlüğünün arttırılmasının koruma sağlayabileceğini göstermektedir. Platt yakın zamanda nörodejenerasyonu önlemek için lizozomal proteinlerin fonksiyonunu iyileştirmenin terapötik yolunu vurguladı [76].

Lizozom biyogenezi ve fonksiyonu için gerekli olan transkripsiyon ağını modüle eden transkripsiyon faktörüEB'nin (TFEB) aşırı ekspresyonu, bir fare PH modelinde [7] ve bir AD fare modelinde [8] nöroprotektif etkileri arttırmıştır.

Otofajinin indüksiyonu istediğimiz kadar iyi değil. Her ne kadar kanonik koruyucu bir mekanizma olsa da, mekanizması veya aşırı aktivasyonu hücre ölümünü kolaylaştırabilir [77,78].

İnsan prionlarına maruz kaldıktan sonra otofajinin inhibisyonu, nöronal hasarı azaltır; bu, otofajinin indüksiyonunun aynı zamanda ölümü de tetiklediğini gösterir [79] ve azaltılmış otofaji başlangıcının, SC hemiseksiyondan sonra fonksiyonel iyileşmeyi teşvik ettiğini, apoptozu önlediğini ve neonatal ve yetişkin farelerde iskemi sonrası piramidal ölümü azalttığını gösterir [80– 82].

Aksotomize nöronlara odaklanırsak, otofajinin bloke edilmesi rubrospinal olanlar için nöroprotektiftir [80], ATG5 seviyesindeki bir artış ise spinal MN'leri korur [5]. Tartışmalara ek olarak, kemoterapi ile tedavi edilen kanser hücreleri, tedaviye bağlı apoptotik ölümün üstesinden gelmek için otofajiyi aktive ederken, MN'ye bağımlı otofaji apoptozu inhibe eder [54].

Ayrıca ATG'ler nöron ölümünü de tetikliyor. ATG5, bölündüğünde pro-otofajik yeteneklerini kaybeder ve aktivitesini hücre ölümünün indüksiyonuna doğru hareket ettirir [83-85]. Beclin1 normal koşullar altında anti-apoptotik etkilere sahiptir, ancak C-terminalindeki bölünmesi hücreleri apoptotik sinyallere karşı duyarlı hale getirir [9].

Bu nedenle, her iki hücresel süreç arasında bir çapraz etkileşim vardır ve hücreler, hakaretle başa çıkabilmek için hayatta kalma şanslarını artırmak üzere bunları yeniden yönlendirebilir [83]. Peki, nörokorunma için önemli olan nedir? Otofajiyi artırmak mı yoksa engellemek mi?

Cevap [86] ince ayardır. İnce ayarlı bir otofajinin uyarılması, (i) işlevsel olmayan proteinleri/organelleri ortadan kaldırarak, (ii) hücrenin yeni duruma yeniden uyum sağlamasına izin vererek ve (iii) inflamasyon veya apoptotik uyarıcılar gibi zararlı etkileri azaltarak faydalı etkiler sağlar [87,88] nöron ölümüne aracılık eder.

Ancak bu otofajinin, hücre ölümünü tetikleyen aşırı bozulmanın önlenmesi için çok spesifik bir zaman aralığında etkinleştirilmesi gerekir.

Son olarak, otofajinin aynı zamanda inflamatuar yanıtın modülasyonu, yeni anıların oluşumu [65], sinaptik homeostazın sürdürülmesi [89] ve hücre içinde yükün taşınması [90] gibi kanonik olmayan/bozucu işlevlere de sahiptir. Dolayısıyla bunun tamamen bloke edilmesi, sinir sistemi ve/veya nöronlarda geri dönüşü olmayan hasara yol açacaktır.

3.2. Katlanmamış Protein Tepkisinin Seksi Kısmıyla Başa Çıkmak

Nöronlar yanlış katlanmış proteinlere ve agregatlara karşı son derece duyarlıdır.

ER, proteinlerin sentezi, katlanması ve sınıflandırılması olan hücresel proteostazdan sorumludur. Uygunluğundaki herhangi bir değişiklik, yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine yol açacak, ER stresini indükleyecek ve ER ile ilişkili ER aşırı yük tepkisini (ERO) aktive edecektir. bozunma (ERAD) yolları veya yüksek oranda korunmuş bir hücresel yanıt olan UPR.

ER ve UPR'nin dağılımında ve morfolojisinde değişiklikler, nörodejeneratif hastalıklarda [91-93] ve sinir hasarından sonra nöron izole edildiğinde [16,94] gözlemlenmiştir.

GRP78 olarak da bilinen bağlayıcı immünoglobulin proteini (BIP), UPR'nin ana sensörü olan ER'de yerleşik bir şaperondur. Aktif olmayan durumda, BIP üç ana UPR efektörüne bağlı kalır: C/EBP homolog proteinini (CHOP) indükleyen RNA ile aktifleşen protein kinaz benzeri ER kinaz (PERK), inositol gerektiren protein-1 alfa ( IRE1), X-box bağlayıcı protein 1 (Xbp1) mRNA'yı ve aktive edici transkripsiyon faktörü-6alfayı (ATF6) birleştirir [95,96].

BIP yanlış katlanmış proteinleri tespit ettiğinde, bu dönüştürücüler etkinleştirilir ve gen ekspresyonunu modüle ederek, yanlış katlanmış proteinlerin temizlenmesini artırarak veya proteini inhibe ederek hücrenin proteinleri doğru şekilde katlama yeteneğini artırmak için spesifik proteinlerin (yani şaperonlar, transkripsiyon faktörleri) gen ekspresyonundaki değişiklikleri yönlendirir. sentezi, hücrenin strese uyum sağlamasına ve hayatta kalmasına izin verir [97].

Kavramın bir kanıtı olarak, dopamin nöronlarındaki BIP aşırı ekspresyonu hayatta kalma oranını artırırken, aşağı regülasyonu nigral dopamin nöronlarının ölümüne neden olur [10]. Ayrıca, BIP +/− fareleri prion patogenezinin hızlandırılmış yayılımını göstermektedir [98].

Genel olarak, UPR modülasyonu, grubumuz tarafından yakın zamanda gözden geçirildiği gibi [94], nörodejenerasyon üzerinde koruyucu etkiler ortaya çıkarabilir [99]. UPR aktivasyonu, nörodejeneratif hastalıklarda erken bir olaydır ve bunun kesin modülasyonunun, patolojinin ilerlemesi üzerinde yararlı etkileri vardır [100,101]. UPR, hücre korumanın endojen bir mekanizması olarak hareket edebilse de, (aşırı)aktivasyonu apoptozu teşvik eder [102](yani, PERK ekseni pro- veya anti-apoptotik yeteneklere sahiptir [91]).

Ayrıca, son kanıtlar, ER'deki farklı pertürbasyonların, UPR'nin 3 dalını farklı şekilde aktive edeceğini, bu da bunların koordineli ortak aktivasyonunun her zaman mevcut olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, hücrenin, spesifik bir saldırıya yanıt vermek için spesifik bir programı vardır.

Örneğin, CHOP blokajı veya Xbp1 aşırı ekspresyonu, sinir hasarından sonra nöronun hayatta kalmasını arttırır, bu da her dalın nöron ölümünde farklı rollere sahip olduğunu gösterir [16].

Beyin hasarından sonra PERK'in erken aktivasyonu nörokoruma sağlarken, bu yol boyunca sürekli sinyal iletimi hücre kaybını şiddetlendirmektedir [11]. Aşırı ekspresyon veya farmakolojik PERK aktivasyonu, Tau patolojisini azaltır [12], bunun sürekli aktivasyonunun önlenmesi ise nöron ölümünü azaltır [13] ve yaşa bağlı hafıza düşüşünü iyileştirir [14].

Astrositlerde PERK'nin inhibisyonu, in vivo bir prion hastalığında nöron kaybını geciktirir. İlginç bir şekilde, astrositlerdeki PERK aktivasyonu, sekretomu bozar, sinaptojenik fonksiyonunu değiştirir ve sinaptik kayba neden olur [15].

Aynı yazarlar, PERK'in bu zararlı etkisinde yer alan ana aşağı yönlü mekanizmaların, UPR'yi anoikis ile çapraz bağlayan hücre dışı matris-hücre yapışma yolları olduğunu tanımladılar (aşağıya bakın, Bölüm 3.4).

Aktive edici transkripsiyon faktörü 5 (ATF5) seviyeleri doğrudan PERK/ökaryotik translasyon başlatma faktörü 2a'nın (eIF2a) aktivasyonuna bağlıdır. ATF5, insan epilepsisinde ölüme karşı daha dirençli olan nöronlarla doğrudan bağlantılıdır [26].

Ancak bu etkilerin sonraki sonuçları o kadar net değildir. ATF5, iki anti-apoptotik efektörün (aşağıya bakınız), B hücreli lenfoma 2'nin (Bcl-2) ekspresyonunu indükler ve apoptozu inhibe edecek olan miyeloidlösemi hücre farklılaşma proteinini (Mcl-1) [103] indükler.

ATF5 ayrıca UPR ve otofajiyi birbirine bağlayan, otofajinin ana modülatörü olan nöronal olmayan dokulardaki rapamisinin (mTOR) mekanik hedefini de modüle eder.

IRE1'in aktivasyonu karaciğer yetmezliğini iyileştirir [17] ve onun aşağı yöndeki efektörü Xpb1, kardiyak korumayı [18] ve AD, Parkinson hastalığı ve felç sonrası nöroproteksiyonu destekler [19-21].

Çarpıcı bir şekilde, diyabetik ve iskemi kaynaklı retinopatide yapılan bir çalışma, UPR'nin koruyucu etkilerine Xbp1'in aracılık ettiğini göstermiştir [22]. Bununla birlikte, IRE1 dalının kronik aktivasyonu, tümör nekroz faktör-α (TNF-) reseptör ilişkili faktör 2'nin (TRAF2) fosforilasyonuna yol açacak ve apoptotik hücre ölümünü farklı şekillerde tetikleyecektir [104-106].

Ire1'in ektopik aşırı ekspresyonu, PD Drosophila modelinde otofajiye bağlı nöron ölümüne yol açacaktır [107]. Bu nedenle, belirli bir pencere sırasında IRE1 -Xbp1'in ayarlanmış modülasyonu koruma sağlayabilir [108].

Yakın zamanda NeuroHeal farmakolojik tedavisinin veya sirtuin1 (SIRT1) aşırı ekspresyonunun, sinir hasarından sonra MN'nin hayatta kalmasını indüklediğini ve IRE1 fosforilasyonunu azaltırken bölünmüş ATF6'nın varlığını arttırdığını açıklamıştık [23].

ATF6'nın farmakolojik aktivasyonu, proteostazı aktive ederek farklı iskemi modellerinde korumayı indükler [24] ve bu transkripsiyon faktörünün bloke edilmesinin zararlı etkileri vardır.

Ayrıntılı olarak, ATF6, ROS hormonunu modüle ederek antioksidan tepkiyle ilişkili proteinlerin ekspresyonunu modüle eder [109]. ATF6'nın zorla ekspresyonu, felç sonrası fonksiyonel sonuçları iyileştirir ve yazarlar, bu etkiye otofajinin indüklenmesinin aracılık edebileceğini öne sürmektedir [25].

Peki, terapötik açıdan ilginç olan, UPR'yi etkinleştiren veya zayıflatan nedir? UPR'nin belirli dallarının etkinleştirilmesi kilit noktadır. UPR'nin hassas aktivasyonu, hücrenin proteostaziyi geri kazanmasına yardımcı olarak koruyucu etkileri destekleyebilir.

Bununla birlikte, bu kavram dikkatle ele alınmalıdır çünkü eğer stres devam ederse ve proteostaz düzeltilmezse UPR, PERK veya IRE1 dalının aracılık ettiği nöronal apoptozu tetikler [110]. Ayrıca UPR aynı zamanda otofaji ile de bağlantılıdır ve bunun tersi de geçerlidir.

BIP, nöronal hayatta kalmayı teşvik ederek otofajik yanıta aracılık eder [111]. Son olarak, UPR'nin 3 dalı ATG'lerin transkripsiyonunu modüle eder [112], bu da her iki hücresel süreç arasında karmaşık bir bağlantı olduğunu düşündürür.

For more information:1950477648nn@gmail.com