Esansiyel Mineraller ve Bağışıklık Hücrelerinin Metabolik Adaptasyonu Bölüm 1

Soyut:

Modern yaşam tarzları, ataların rutinlerinden önemli ölçüde saparak diyetlerdeki büyük değişimlere ve artan yerleşik hayata doğru yöneldi. İnsan vücudunun eser element statüsü, mikro besin değeri düşük çiftlik etleri ve mevcut tarımsal gıda sistemleri tarafından üretilen mahsul malları tarafından artık yeterince desteklenmiyor. Bu, özellikle artan obezojenik adipogenezde ve zamanla düzelmeyen düşük dereceli inflamasyonda belirgindir. Enflamasyonlu dokuların metabolik olarak kısıtlayıcı ortamı, proinflamatuar fenotiplerin yanı sıra gelişmiş otoimmün tepkinin bir parçası lehine geçici ve yerleşik immün hücre popülasyonlarının aktivasyonunu ve çoğalmasını sağlar.

Obezite ve bağışıklık arasındaki ilişki çok karmaşıktır. Çoğu çalışma, obezitenin bağışıklık sisteminde anormalliklere yol açabileceğini ve bunun da diyabet, kardiyovasküler hastalık ve bazı kanserler gibi bazı hastalıkların riskini artırabileceğini göstermiştir. Bazı bulaşıcı hastalıklara karşı antikor seviyeleri. Obezite ve bağışıklık arasındaki spesifik ilişki aşağıdadır:

1. Obezite, bağışıklık sisteminin düzenleyici işlevini etkileyen ve bağışıklığı azaltan kronik iltihaplanmaya yol açabilir. Bunun nedeni, obez yağın interlökin-6 (IL-6), tümör nekroz faktörü- (TNF-), C-reaktif protein (CRP) vb. gibi bir dizi sitokin ve enflamatuar faktör salgılamasıdır. Hangi Faktörler inflamatuar bir cevaba neden olur ve kronik inflamasyon bağışıklık sistemine zarar verebilir.

2. Yağ hücreleri, serbest yağ asitleri ve enflamatuar lipit maddeler gibi bazı sağlıksız lipit maddeleri salgılayacaktır. Bu maddelerin varlığı bağışıklık sistemine müdahale edecek ve direncini azaltacaktır.

3. Obezite, makrofajlar, doğal öldürücü hücreler ve obezite ile ilişkili T hücreleri gibi çok sayıda sitokin ve inflamatuar faktör salabilen ve inflamatuar durumu daha da kötüleştirebilen proinflamatuar hücrelerin sayısında artışa yol açacaktır. vücut.

4. Adipositlerin aşırı çoğalması, bağışıklık hücresi infiltrasyonuna yol açar, bu da ayrıca kronik enflamasyona ve bağışıklık sistemi düzensizliğine yol açar.

Sonuç olarak, obezite ve yağ, bağışıklık sistemini olumsuz etkileyebilir ve bu da bazı hastalıkların riskini artırır. Bu nedenle, kilo vermek, yeme alışkanlıklarınızı iyileştirmek ve sağlığınızı korumak, bağışıklık sisteminizi güçlendirmeye yardımcı olabilir. Bu açıdan bağışıklığımızın gelişimine özel önem vermemiz gerekiyor. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir. Et külü, polisakkaritler, iki mantar, Huang Li, vb. gibi çeşitli biyolojik olarak aktif bileşenler içerir. Bağışıklık sisteminin çeşitli hücrelerini uyarır ve bağışıklık aktivitelerini artırır.

Cistanche Deserticola takviyesine tıklayın

İmmün aktivasyonun ve çözünürlüğün farklı aşamaları, derinin ve mukus zarlarının yapısal bütünlüğünü korumak için spesifik minerallerin mevcudiyetine, immün hücrelerin aktivasyonuna ve göçüne, kompleman sisteminin aktivasyonuna ve proinflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin salınmasına bağlıdır. , bu derleme, doğal ve adaptif bağışıklık sonuçlarının yanıtlarını optimize etmede seçili minerallerin katkısına ilişkin anlayışımızdaki son gelişmeleri tartışıyor. Metabolik adaptasyonla ilgili olarak minerallerin emilimi, taşınması ve vücut dokularına iletilmesinin kısaltılmış bir görünümü ele alınır.

anahtar kelimeler:

mikrobesin; yetersiz beslenme; makrofaj polarizasyonu; bağırsak bağışıklığı; mukozal bütünlük; diyete müdahale.

1. Giriş

Son 80 yılda, çoğunlukla beslenme alışkanlıklarındaki değişiklikler ve sedanterliğin artması nedeniyle yeni bir yaşam tarzı gelişti. Bu koşullar, dört temel metabolik ve fizyolojik değişiklikle (yüksek kan şekeri, yüksek LDL kolesterol, aşırı vücut ağırlığı veya obezite ve yüksek tansiyon) ilişkili kronik bozukluklar dahil olmak üzere bulaşıcı olmayan hastalıkların prevalansında çarpıcı bir artışa neden olmuştur. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri, ortalama bir yetişkin için tahmini ortalama 15 kg vücut kütlesi artışı, 4,5 BMI birimi ve 18 cm bel çevresi ile bu süre zarfında ABD'deki obezite artışını etkili bir şekilde takip etti [1]. Dolayısıyla aşırı adipozite neredeyse norm haline geldi ve teşhis edilen diyabetteki eğilimler, sürekli hiperglisemiden kaynaklanan ilerleyici hasar ve hedef dokularda bozulmuş insülin etkisi nedeniyle 15-20 yıllık bir gecikmeyle obezite verilerini takip etti [2].

2018'de ABD'li yetişkinlerin yalnızca yüzde 6,8'i optimal kardiyometabolik sağlığa sahipti [3], bu kritik bir konu, metabolik sağlık ile bağışıklık ile ilişkili ciddi COVID{4}} sonuçları riski arasındaki çarpıcı ilişki tarafından bir kez daha gündeme getirildi. aşılanmamış bireylerde pnömoni (yüzde 15) ve ciddi hastalık (yüzde 5) gelişimine yol açan aracılı işlev bozukluğu [4]. Aşırı adipozite ile bozulmuş bağışıklık fenotipleri arasındaki bu ilişki, hem Avrupa [5], hem Orta Doğu hem de Körfez bölgesi [6] ve Doğu Asya [7].

Dört metabolik risk faktörünün çok farklı patofizyolojik imzaları olmasına rağmen, inflamasyon ve oksidatif stres, bunların gelişiminde ortak merkezi oyunculardır [8-10]. Metabolik durumlar, kronik düşük dereceli inflamasyonun sistemik belirteçlerini doğrudan etkiler ve yağ, karaciğer, pankreas ve damar sistemi gibi dokulardaki immün aktivasyon ile ilişkilidir [11]. Doğuştan gelen bağışıklık sistemi (granülositler ve miyeloid hücreler), örüntü tanıma reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla yaralanma veya enfeksiyona karşı hızlı bir proinflamatuar yanıta izin verir; bununla birlikte, sağlıksız metabolik durumlarda çözünürlüğü önemli ölçüde gecikir.

Edinilmiş bağışıklık sistemi (B ve T lenfositleri), antijen sunumu ve reseptör aracılı aktivasyon için doğuştan gelen bağışıklık hücrelerine kritik olarak bağlıdır, aksi halde otoimmün reaksiyonları etkili bir şekilde kontrol edemez. Dokularda bu süreç, geçici doku makrofajlarının yanı sıra doğumdan önce yerinde ekilen ve kendi kendini yenileyen embriyonik öncüllerden türetilen olgun doku makrofajları tarafından sürdürülüyor gibi görünmektedir [12].

Metabolik homeostazın sürdürülememesi, inflamasyonu yaymak için dokuda yerleşik makrofajlara dayanan uyumsuz bir metabolik durumla sonuçlanır [13]. Yağ dokusunun genişlemesi ve trigliseritlerin karaciğer, kas ve pankreasta ektopik depolanması, perfüzyon artışına ve aksi takdirde yapısal olarak sert olan dokuların yeniden şekillenmesine izin veren lokal inflamatuar reaksiyonlarla da sağlanır [14]. Bu, vazoaktif aminler (histamin ve serotonin), eikosanoidler - proinflamatuar (prostaglandinler ve tromboksanlar) veya antiinflamatuar (lökotrienler, lipoksinler, resolvinler) polarizasyonu tanımlayan lipid aracıları ve ayrıca benzer polarizasyon etkilerine sahip sitokinler. Proinflamatuar yanıtları yönlendiren çekirdek bir efektör molekül kümesi, TNF- , IL-1 /IL-6/IL-17, IL-18/INF- /MCP'yi içeriyor gibi görünüyor -1 [15] ve uzun süreli aktivasyon habercileri (NF-κB, COX-2, iNOS) [16]. Şu anda, bir enflamatuar tetikleyicinin doğasının, indüklenen aracı tipini ne ölçüde belirlediği açık değildir.

Bu durum, gastrointestinal sistem veya akciğerlerin mukozal yüzeylerini işgal eden mikrobiyotanın zenginliği ve çeşitliliği ile altta yatan immün dokular arasındaki iki yönlü ilişkideki bir değişiklikle daha da karmaşık hale gelir [17]. Doku bütünlüğünü ve sağlıklı metabolizmayı korumaya yönelik yaygın bir evrimsel yaklaşım, yüzey epitelinde, vasküler endotelde, bazal membranlarda (epitel- mezenkimal bağlantı) ve plazma zarları [13]. Makrofaj purinoseptörlerinin [18] aktivasyonu yoluyla sızan hücre içi ATP/toksinlere yanıt olarak NALP3 enflamazomunun bir araya gelmesi ve komensal mikrobiyal topluluk tarafından salgılanan metabolitlere yanıt olarak bağırsak düzenleyici T hücrelerinin farklılaşması [19], metabolik metabolizmanın ikili regülasyonunu gösterir. gastrointestinal sistemdeki bağışıklık ve tolerans arasındaki ince dengenin durumu ve sürdürülmesi.

Son olarak, metabolik ve bağışıklık sağlığı arasındaki ilişkideki bir başka değişken de besindir. Modern tarımsal gıda sistemleri, artan makrobesin profilleri ve enerji yoğunluğu ile yetiştirme mahsullerinde önemli ilerlemeler sağlamanın yanı sıra, çağdaş gıda ürünlerinin karşılanabilirliğini, raf ömrünü ve güvenliğini iyileştiren kapsamlı bir üretim ve işleme rutinleri seti geliştirdi. Ancak bu, diyet lifi, mikrobesinler (vitaminler ve esansiyel mineraller) ve fenolik metabolitler gibi fitokimyasallar dahil olmak üzere birçok önemli bitki besin maddesinin büyük ölçüde kaybıyla başarılmıştır [20]. Mineral yetersiz beslenme özellikle yaygındır, ancak miktarını belirlemek zordur. Sakatat tüketiminin azalması, gıdaların coğrafi kökenindeki değişiklikler, yeni çeşitler, agroekolojik çiftçilik ve toprak koruma yöntemleri ve yaygın çevresel değişiklikler, gözlenen azalmalardan kısmen sorumludur [21]. Metabolik ve bağışıklık sağlığı için geçerli olduğu için sağlıklı bir diyetin bir parçası olarak minerallerin önemli rolü, genellikle mitokondriyal disfonksiyonun neden olduğu metabolik eşitsizlik üretmek için değişen hücresel metabolizmaya yönelik araştırmaları teşvik etmiştir ve bu da enflamasyonu ve enerji dengesini etkiler. Bu alanlar, mevcut incelemenin odak noktasıdır.

2. Enflamasyon ve Metabolik Disfonksiyon

Enflamasyon, fiziksel, kimyasal veya biyolojik olabilen olumsuz uyaranlara karşı fizyolojik bir yanıttır. Tepki normal olarak makrofajlar tarafından arızalı veya nekrotik hücrelerin homeostazının ve apoptozunun restorasyonuna yol açar. Bu süreçte makrofajlar, iki karşıt duruma, M1 veya klasik (proinflamatuar) ve M2 veya alternatif (pro-çözünürlük) fenotipe doğru polarizasyon olarak aktivasyona uğrarlar [22]. Patojen savunmasına ek olarak, M2 makrofajları apoptotik hücreleri temizler ve IL-4, IL-10, IL-13 ve TGF sinyaline karşı enflamatuar yanıtı azaltır [23].

Zararlı uyaranlar nötralize edilmez ve ortadan kaldırılmazsa veya apoptotik enflamatuar hücreler iltihaplı dokudan temizlenmezse, enflamatuar mekanizma devam eder ve T lenfositlerin toplanması ve lenfoid oluşumu ile kronik bir inflamasyon veya otoimmünite durumu gelişebilir. metabolik dokulara sızar [24]. Bu süreç, akut enflamasyona yol açan doğuştan gelen bağışıklık sisteminin sürekli aktivasyonu ile karakterize edilen morbid obezitenin metabolik durumunda özellikle belirgindir [25]. Dokuda yerleşik makrofajların M2 durumunu sürdürmek, dolaşımdaki inflamatuar mediatörleri azaltmak ve böylece kronik enflamasyonla ilişkili metabolik bozuklukları hafifletmek için ilginç bir yaklaşım olacaktır.

2.1. Obezitede İltihap

Obezite, birçok metabolik bozuklukta kafa karıştırıcı bir faktördür. Dolaşımdaki aşırı lipitler, ister diyetle ister genetik olarak belirlensin, yağ dokusunun hiperplazisini, yeniden şekillenmesini ve hipertrofisini tetikler ve ekstra enerji depolamaya bir adaptasyon olarak yağ kütlesinin artmasına neden olur. Bu süreçlerin önemli inflamatuar temelleri vardır ve inflamasyon, metabolik değişikliklerin tüm aşamalarıyla bağlantılıdır. Metabolik disfonksiyon genellikle düşük dereceli lokal inflamasyon, yetersiz insülin reseptör sinyali ve metabolik homeostaz bozulması ile birlikte gözlenir [26]. Bununla birlikte, bireysel makro besinlerin (karbonhidratlar, yağlar, proteinler) obez ve proinflamatuar metabolik durumların gelişimine kesin katkısı belirlenmemiştir.

Fruktoz içeren karbonhidratların, doymuş uzun zincirli yağ asitlerinin ve dallı zincirli amino asitlerin artan seviyelerinin metabolik sağlığı bozduğuna dair geniş bir fikir birliği olsa da, bunların farklı rolleri hakkındaki görüşler son derece kutuplaşmıştır. Bu, bir uçta PURE çalışmasından elde edilen epidemiyolojik veriler [27] ve diğer uçta Mavi Bölge Diyetleri [28] ile ölüm riski ve karbonhidrat tüketimi arasında genel olarak kabul edilen U-şekilli bir ilişki ile vurgulanmaktadır. Bu tutarsızlıklar, tek besinli yaklaşımların doğal sınırlamalarından ve bulguları eşzamanlı besin alımlarıyla ilişkilendirememekten kaynaklanmaktadır. Örneğin, protein diyette işlenmiş gıdalar biçimindeki kolayca sindirilebilir karbonhidratlar ve yağlar ile seyreltildiğinde, protein "kaldıraç" aşırı kalori alımına neden olarak obezite ve metabolik hastalık düzeylerinin yükselmesine yol açar [29].

Moleküler düzeyde, süreçlere kısmen karaciğerde artan de novo lipogenez, mitokondride azalan yağ oksidasyonu, toksik seramidler ve diasilgliseritlerin birikmesi ve en sonunda insülin reseptör substratını bozan mTOR aktivasyonu aracılık eder-1 ( IRS-1) substratı ve insüline duyarlı dokuların bozulmasına yol açar [30]. Dikkate değer bir örtüşme içinde, IRS-1 substratındaki eksiklikler, hedef dokuların proinflamatuar fenotiplerini harekete geçirir [31]. Metabolik aracılara benzer şekilde, TNF- , IL-6 ve IL-1 gibi enflamatuar sitokinler de insülin sinyal yolunu bozarak insüline dirençli metabolik durumlara yol açar [32]. Hem IL-6 hem de TNF-, akut inflamatuar faz için önemli bir spesifik olmayan reaktan olan ve obez deneklerde de artan C-reaktif proteinin (CRP) hepatik üretimini teşvik eder. Bu ayrıca kompleman sistemini uyarır, fagositoza aracılık eder ve hedef dokulardaki inflamasyonu kontrol eder [33].

Adipoz dokudaki sitokinler, endotelyal adezyon molekülleri ve kemotaktik aracılar, hem adipositlerden hem de dokuya sızan yerleşik veya geçici makrofajlardan kaynaklanır [34]. Bu sinyaller ayrıca IL-1 ve IL-18'nin makrofajlar tarafından olgunlaşmasına ve salgılanmasına aracılık eden miyeloid hücrelerde enflamasyon adı verilen başka bir moleküler yolu da etkinleştirir [35]. Sinyal habercilerinin adipositler ve diğer yerleşik bağışıklık hücreleri (örneğin, nötrofiller, B hücreleri ve T hücreleri) üzerinde lokal etkileri vardır ve periferde dolaşarak karaciğeri ve iskelet kasını etkilerler. Karaciğerde bu, yerleşik Kupffer hücreleri ve monosit türevli toplanmış hepatik makrofajlar [36] ile artmış infiltrasyon anlamına gelirken, iskelet kası deneyimleri proinflamatuar M1 makrofaj infiltrasyonunu arttırır [37].

2.2. Diyabette İltihap

Bağışıklık ve karbonhidrat metabolizması arasındaki ilişki, hem metabolik bozuklukların patogenezinde inflamasyonun rolünü hem de inflamatuar sinyalizasyon da dahil olmak üzere metabolik durumun immün hücre regülasyonu üzerindeki etkisini kapsayan çift yönlüdür [38]. Patofizyolojik düzeyde, tip 2 diyabet (T2D) birincil olarak periferik insülin direnci ve insülin üreten pankreatik beta hücrelerinin progresif tükenmesi/yıkımı ile karakterize edilir [39]. Bu değişiklikler ayrıca poliol, hekzosamin ve protein kinaz C (PKC) yollarının ek düzensizliğine ve ayrıca ileri glikasyon son ürünlerinin (AGE'ler) oluşumunda bir artışa yol açan yüksek oksidatif stres ile ilişkilidir [40]. . Gerçekten de artmış oksidatif stres, T2D'nin sonraki aşamalarında nefropati, retinopati ve nöropati dahil olmak üzere en yaygın diyabetik mikrovasküler komplikasyonlar için önemli bir risk faktörü olmuştur. Daha da önemlisi, diyabetik hastalarda bu sürekli yüksek oksidatif stres durumu, düşük dereceli patolojik enflamasyona neden olur [40].

Diyabetli hastalarda lökosit sayısı, IL-6, TNF- ve CRP [41] dahil olmak üzere çeşitli enflamasyon belirteçleri yükselir. Obeziteye benzer şekilde TNF-, IκB kinaz (IKK), c-Jun aminoterminal kinazın (JNK) aktivasyonu ve Ser 307'de IRS-1'nin inhibitör fosforilasyonu yoluyla insülin direncini indükleyerek diyabetik durumlarda metabolik bozulma üretir [42 ]. Obezite ve insülin direnci arasındaki yakın bağlantı, 3-10 ay boyunca orijinal vücut ağırlığının yüzde 5-15'i kadar kademeli bir kilo kaybının, tüm önemli metabolik olarak aktif dokularda -hücre fonksiyonunu ve insülin duyarlılığını iyileştirmek için yeterli olduğu gerçeğiyle örneklenir: karaciğer, iskelet kası ve yağ [43]. Anti-inflamatuar tedavilerin, salisilik asit [44], salisilatlar [45] veya aspirin [46] ile gözlemlendiği gibi, muhtemelen NF-κB inflamatuar yolunda κB'nin inhibisyonu yoluyla insülin direncini zayıflattığı da uzun süredir bilinmektedir. Enflamasyonla aktive olan IL-1 ve IL-18, obezite ve diyabetle ilişkili insülin direncinin gelişiminde yer alan başlıca sitokinlerdir ve IL-6 ve aşağı akım için bazı çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. STAT yolu [47].

2.3. Gastrointestinal Hastalıklarda Enflamasyon

Gastrointestinal dokular, gastrointestinal lümendeki mikrobiyota ve inflamasyonun kritik olarak dahil olduğu konak bağışıklığı arasındaki diğer bir çift yönlü etkileşimin, son zamanlarda metabolik hastalıklar üzerinde bileşik bir etkiye sahip olduğu belirtilmiştir [48]. Gastrointestinal sistem, bağırsak epitel bariyerinin bütünlüğünü destekleyerek ve gıda ve mikrobiyal antijenleri tanıyarak bağışıklık homeostazını koruyan bağışıklık sisteminin önemli bir bileşenini temsil eder. Epitel bariyerinin bozulması, gastrointestinal mukusun çift (mide veya kolon) veya tek (ince bağırsak) tabakası azaldığında [49] ve sıkı bağlantı protein kompleksleri, diyet bileşenlerinin ve mikrobiyallerin artan penetrasyonuna izin vermek için yanlış bir araya getirildiğinde meydana gelir. parasellüler taşıma yolu yoluyla metabolitler [50].

Bu, normal koşullar altında özelleşmiş epitelyal mikrokat (M) hücrelerinin luminal antijenleri tanıdığı ve bunları mononükleer fagositlere (dendritik hücreler ve makrofajlar) ve B hücrelerine sunarak antijene özgü salgılayıcı IgA'nın yanı sıra sistemik IgG'yi tetiklediği benzersiz bir antijen sunum ortamı yaratır. üretim [51]. İnsanlarda bu alanlar daha çok mikrobiyal yüklerin artmaya başladığı ince bağırsağın (ileum) distal kısmında lokalizedir [52].

Bu, normal gıda, kommensal mikroplar ve çevresel antijenler tarafından başlatılan B ve T hücrelerinin enflamatuar tepkilerini bastırmak için çoğunlukla IL-10 ve TGF- sinyali aracılığıyla efektör ve düzenleyici Th hücrelerinin zamanında aktivasyonuna ve farklılaşmasına izin verir [53]. . Epitel tabakası ayrıca, bağırsakta acı algılamayı desteklemeyen, bunun yerine diyet ve mikrobiyal kimyasal bileşenleri tespit etmek ve bunlara yanıt vermek için kemosensing ortamı sağlayan önemli sayıda ağız dışı acı tat reseptörleri ailesini (TAS2R, insanlarda 25 üye) ifade etti. ve absorpsiyonlarını değiştirirler [54].

Anahtar metabolik dokularda ektopik lipid birikimi ve kronik inflamasyona ek olarak, aşırı metabolik durumlar da gastrointestinal dokuların inflamasyonunu teşvik eder. Bağırsakların farklı bölümleri, besinlerin sindirimi ve emiliminde farklı işlevler yerine getirdiğinden, gastrointestinal enflamatuar bozuklukların sağlık sonuçları oldukça değişkendir. Normal bir durumda duodenum, pankreatik ve safra salgıları ile gıdaların sindiriminin yanı sıra demir, kalsiyum ve magnezyum emilimini destekler. Jejunum çoğu besin maddesini, vitaminleri ve mineralleri emer.

İleum safra asitlerini ve sıvıları yeniden emer ve kolon sıvı ve elektrolitlerin emilimini tamamlar. Çölyak hastalığı öncelikle duodenum/jejunumu etkilediğinden, Crohn hastalığı ileumda merkezlendiğinden ve kolona yayıldığından ve ülseratif kolit esas olarak anüsten başlayarak kolonu etkilediğinden, bu fonksiyonel ayrım gastrointestinal bozukluklarla ilişkili farklı belirtilerden kısmen sorumludur. Bu nedenle çölyak hastalarında birincil mineral yetersizlikleri demir, kalsiyum, magnezyum ve daha az derecede çinko, bakır ve selenyumdur [55].

Crohn hastalarında mineral emilim bozukluğu değişkendir ancak genellikle demir, kalsiyum, magnezyum ve çinko içerir [56]. Ülseratif koliti olan hastalar mineral eksikliklerine daha az duyarlıdır ancak yara iyileşmesini hızlandırmak için daha fazla miktarda çinko, bakır ve selenyuma ihtiyaç duyarlar [57]. Değişmiş epitelyal bariyer fonksiyonu, tüm IBD koşullarında mevcuttur ve yüksek antijen sunumuna, doku enflamasyonuna ve diyareye yol açan artan su ve çözünen akış akışı olarak kendini gösterir [58].

3. Bağışıklık Hücre Metabolizması ve Metabolik Yeniden Programlama

Bağışıklık sistemi, kararlı durumda, enfeksiyona, iltihaplanmaya ve metabolik akışlardaki değişikliklere yanıt vermek için farklı durumlarda aktif hale gelen çeşitli hücre tiplerine sahiptir. Bu tepkiler, dokulardan geçebilmek ve/veya hücresel bölünme ve çoğalmaya maruz kalabilmek için sitokinlerin, doku yeniden modelleme enzimlerinin, aracıların ve toksik gazların üretimi gibi uygun işlevleri yerine getirmek için sinyal iletim yollarındaki ve gen ekspresyon ağlarındaki çoklu değişiklikleri içerir. Bu tür değişiklikler, bağışıklık hücrelerine enerji ve gerekli bağışıklık fonksiyonlarıyla bağıntılı biyo-öncüler sağlayan temel metabolik süreçlerdeki ani değişikliklerle desteklenir. Bu nedenle hücresel biyoenerjetik, bağışıklık tepkisinin hem sensörü hem de temel efektörü olarak hizmet eder ve bu, patolojik metabolik durumlarda daha da belirgin hale gelir.

3.1. İltihaplı Doku Metabolik Olarak Kısıtlayıcı Bir Ortamdır

Hücresel metabolizma, hücre tipine ve işlevine özgü enerji, redoks eşdeğerleri ve makromoleküller üretmek için besinleri ve mikro elementleri kullanan bir biyokimyasal reaksiyonlar ağını içerir. Bu tipik olarak önce sitozolde glikoliz ve ardından oksijen varlığında mitokondriyal oksidatif fosforilasyon yoluyla elde edilir. Bununla birlikte, tümörler ve aktive edilmiş bağışıklık hücreleri gibi hızla çoğalan hücreler, daha hızlı enerji kaynakları gerektirir ve bunları, metabolik etkinliklerini düşürerek ve neredeyse yalnızca sitozoldeki daha hızlı glikolitik reaksiyonlara güvenerek elde eder.

Bu, hayatta kalmaları için kritik olan temel besinler ve mikro elementler için diğer hücre ve dokuları geride bırakmalarına izin verir [59]. Aerobik glikoliz ve pentoz fosfat yolları, aktive edilmiş M1 makrofajlarının, nötrofillerin (solunum patlaması ve kemotaksis), iNOS eksprese eden dendritik hücrelerin, lenfositlerin (efektör T hücreleri, LPS ile uyarılan B lenfositleri) ve doğal öldürücü hücrelerin ana metabolik modlarıdır. Alternatif olarak, M2 makrofajları ve düzenleyici T hücreleri gibi enflamasyonun çözülmesine yönelik aktive edilmiş bağışıklık hücreleri, bunun yerine yağ asidi oksidasyonundan kaynaklanan oksidatif fosforilasyona dayanır [60].

Metabolik olarak kısıtlayıcı ortamda aktive edilmiş bağışıklık hücrelerinin hayatta kalması, glikozun rekabetçi alımına ve hücre yüzeyinde karşılık gelen taşıyıcıların ifadesine bağlıdır. Bu nedenle, birçok proinflamatuar patoloji, konakçı dokularda en azından geçici, ancak genellikle uzun süreli insülin direnci durumuna neden olur. Bu sepsis [61], yanık yaralanması [62] ve normal gebelik [63] hastalarında gözlenir.

Sonuç olarak aerobik glikoliz için artan glikoz mevcudiyeti, hızla büyüyen ve çoğalan hücrelerin nükleotitlerinin, amino asitlerinin ve lipitlerinin sentezi için gerekli olan biyosentetik öncüleri sağlar. Metabolik kaymalar kısmen GAPDH gibi glikolitik enzimlerin IFN- ve IL-2 mRNA'nın çevirisiyle etkileşimi tarafından desteklenerek, glikoliz yukarı regüle edildiğinde [64] ve ayrıca mikroçevre hipoksi [65] koşulları altında HIF-1 gibi glikolitik düzenleyicilerin aktivitesi.

3.2. Bağışıklık Hücrelerinin Aktivasyonu Sırasında Metabolik Yeniden Programlama

Metabolik yolların aktif seçimi, bağışıklık hücrelerinin işlevsel gereksinimlerine uyum sağlamasını sağlar, ancak aynı zamanda konağın metabolik durumu, bağışıklık hücrelerinin fenotipini ve işlevini doğrudan etkiler. Bağışıklık sisteminin dinlenme ve aktif halleri arasında yeterli geçiş, ilgili biyokimyasal yollardaki hız sınırlayıcı enzimlerin aktivitesi ve hedef gen ekspresyon ağlarının aktivasyonundan sorumlu transkripsiyonel faktörler için birkaç mineral önemlidir (Şekil 1).

3.2.1. nötrofiller

Nötrofiller, kanda bol miktarda bulunan ve sağlıklı dokularda nadir bulunan granülositlerin (lökositler) bir alt popülasyonudur. Bu bağışıklık hücreleri, elastaz 2, TNF- ve MCP-1 [47] salgılayarak proinflamatuar durumları ilerleten en erken geçici yanıt verenlerden biridir. Nötrofiller enkazı fagosite eder, anjiyogenezi destekler ve doku genişlemesine ve onarımına izin verir. Çok düşük miktarda oksijen tüketirler ve ATP üretmek için öncelikle aerobik glikolize güvenirler. Aktivasyon üzerine glikolitik yoldan geçen yüksek bir akış, NADPH ve süperoksit anyonları (oksidatif patlama) oluşturmak için pentoz fosfat yolu aracılığıyla kanalize edilir. Nötrofiller ayrıca bazı seviyelerde yağ asidi oksidasyonu ve glutaminolizi sürdürürler [66].

3.2.2. Mast hücreleri

Mast hücreleri, IgE aracılı alerjilerin ve aynı zamanda beyin, gastrointestinal ve adipoz doku bozukluklarının ana efektörleri olan, yüksek düzeyde granüle dokuda yerleşik hematopoietik hücrelerin başka bir sınıfıdır. Histamin, lökotrienler, TNF- ve IL-4, IL-6, IL{{7} gibi Th2-ilişkili sitokinleri serbest bırakarak erken faz degranülasyona ve geç faz aktivasyonuna maruz kalırlar. } ve IL-13. Hem oksidatif fosforilasyon hem de glikoliz, hızlı alerjik reaksiyonlar için kritik gibi görünürken, glikoliz, IgE dışı aktivasyon için baskın bir enerji yoludur [67].

For more information:1950477648nn@gmal.com