Hepatit C Virüsü Enfeksiyonu Olan Bireylerde Doğrudan Etkili Antivirallerle Tedavinin Böbrek Fonksiyonu Üzerindeki Nedensel Etkisinin Tahmin Edilmesi

Soyut

Arka planDoğrudan etkili antiviraller (DAA), Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonunun tedavisinde tedavi oranıyla oldukça etkilidir.>%95. Ancak DAA'ların etkisiBöbrek fonksiyonuhala tartışılıyor.

Yöntemler2014 ve 2018 yılları arasında Boston Tıp Merkezi'nde HCV bakımına katılan kronik HCV enfeksiyonu olan DAA kullanmamış hastalar için elektronik sağlık kayıt verilerini analiz ettik. Nedensel çıkarım yöntemlerini kullanarak aşağıdaki varsayımsal müdahaleleri karşılaştırdık: 1) DAA'nın başlatılması ve 2) DAA başlatılmaması . Hastalar içinnormal böbrek fonksiyonuat baseline (eGFR>90 ml/dak/1,73m2), ulaşma riskini tahmin ettik ve karşılaştırdık.Aşama 3 kronik böbrek hastalığı(CKD) (eGFR-60 ml/dak/1,73m2) her müdahale altında. Başlangıç ​​KBH Evre 2-4 olan hastalar için (15

Sonuçlar1390 hasta arasında ilk sıradanormal böbrek fonksiyonubaşlangıçta DAA başlatılması için Aşama 3 KBH'ye ulaşma ile DAA başlamama arasındaki tahmini 2-yıllık risk farkı (%95 GA) %-1 (-3, 2) idi. İkincisi, başlangıçta Evre 2-4 KBH'li 733 hasta arasında, DAA tedavisi başlatılmasına karşı DAA tedavisi uygulanmaması durumunda eGFR'deki tahmini 2-yıllık ortalama değişiklik -3 ml/dak/ 1,73m2 ({{ 14}}, 2).

SonuçlarDAA başlatılmasının herhangi bir etkisini bulamadık.Böbrek fonksiyonubaşlangıçtaki böbrek durumundan bağımsız olarak. Bu, DAA'ların nefrotoksik olmayabileceğini düşündürmektedir; ayrıca kısa vadede HCV'nin temizlenmesi KBH'yi iyileştirmeyebilir.

BÖBREK FONKSİYONU İÇİN %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK CISTANCHE EKSTRESİ ALIN

Daha fazla bilgi için lütfen bizimle iletişime geçin:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Tel/Whatsapp: +86 15292862950

giriiş

Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonu dünya çapında önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir ve önemli ekstrahepatik sekellere sahiptir [1-3]. Diyabet ve kardiyovasküler hastalığa ek olarak [4], HCV enfeksiyonu olan hastalar yüksek risk altındadır.kronik böbrek hastalığı (KBH) ve muhtemelen sistematik inflamasyon ve vasküler hasara bağlı olarak genel popülasyonla karşılaştırıldığında son dönem böbrek hastalığı (ESRD) vardır [5-7].

Doğrudan etkili antivirallerle (DAA) tedavi, HCV'yi temizlemede oldukça etkilidir: DAA'larla tedavi edilen hastaların yaklaşık %95'i, tedaviye eşdeğer kalıcı bir virolojik yanıt (SVR) elde eder [8-11]. Klinik çalışmalar, DAA'larla tedaviyi takiben elde edilen SVR'nin, KBH olan ve olmayan hastalarda karaciğer fonksiyonundaki iyileşmelerle ilişkili olduğunu göstermiştir [12-14]. Ayrıca DAA'larla tedavi, diyabet ve kardiyovasküler hastalık gibi HCV enfeksiyonunun ekstrahepatik belirtilerinin hem insidansında hem de şiddetinde azalma ile ilişkilendirilmiştir [15]. Ancak tedavinin etkisiBöbrek fonksiyonuna ilişkin DAA'larbelirsizliğini koruyor ve daha fazla araştırılması gerekiyor.

DAA onayına yol açan klinik araştırmalar genellikle nispeten kısa takip süresine sahipti ve DAA tedavisinin orta ve uzun vadeli etkisini tahmin etmiyordu.Böbrek fonksiyonu. DAA tedavisinden önce ve sonra tahmini glomerüler filtrasyon hızındaki (eGFR) değişiklikleri karşılaştıran gerçek dünya verilerini kullanan son gözlemsel çalışmalar tutarsız sonuçlar vermektedir. Bazı çalışmalar eGFR'de bir stabilizasyon veya artış gözlemlerken, bir tanesi özellikle başlangıçta böbrek fonksiyonu normal olan DAA ile tedavi edilen bireylerde eGFR'de bir düşüş olduğunu gösterdi [10, 16-20]. Ancak mevcut HCV kılavuzları, böbrek fonksiyonu normal olan bireylerde DAA tedavisinden sonra rutin, sık böbrek takibi önermemektedir [21]. Bu nedenle, eGFR düşüşünün DAA öncesi ve sonrası oranını karşılaştıran çalışmalar, kreatinin ölçümlerinin sıklığı ve nedeni nedeniyle yanlı olabilir. Ayrıca DAA tedavilerine ilişkin klinik araştırmalar böbrek toksisitesini göstermese de, bu konuda endişeler mevcuttu.böbrek olumsuz etkileriözellikle de esas olarak gerçekten temizlenen sofosbuvir ile bağlantılı olarak [20, 22, 23,].

Hedef deneme emülasyonu, karşılaştırmalı etkililik çalışmalarının tasarımına yönelik yeni bir yaklaşımdır [24]. Bu yöntemle, gözlemsel bir çalışmanın çalışma tasarımı ve istatistiksel analizi, hedef denemenin protokol bileşenlerini, yani bir araştırmacının araştırma sorusunu yanıtlamak için yürüteceği ideal denemeyi yakından taklit eder. Bu nedenle DAA'nın etkisini tahmin etmek için hedef deneme yaklaşımını kullandık.böbrek fonksiyonu tedavisiiki varsayımsal müdahaleyi karşılaştırarak: tüm hastalar DAA tedavisine başlamışsa ve tüm hastalar DAA tedavisine başlamamışsa.

Yöntemler Çalışma verileri

2014 ile 2018 yılları arasında kronik HCV enfeksiyonu kaydı olan tüm hastalara ilişkin, Boston Tıp Merkezi Klinik Veri Ambarından kimliksizleştirilmiş elektronik sağlık kaydı (EHR) verilerini çıkardık. Boston Tıp Merkezi, New England'daki en büyük güvenlik ağı hastanesidir; azınlık ve düşük gelirli hastalar da dahil olmak üzere, Boston'un savunmasız nüfusu için önde gelen bir birinci basamak sağlık hizmeti sağlayıcısı olarak hizmet vermektedir; ve geniş bir HCV test ve tarama programına sahiptir [25, 26]. Yatan hasta, ayakta hasta ve acil servis ziyaretleri hakkında bilgi topladık; laboratuvar ölçümleri; reçeteler; aktif sorun listeleri (yani, hastanın sağlık teşhislerinin klinisyen tarafından derlenen listesi); prosedürler; sigorta durumu; hayati durum; ve demografik özellikler. Kronik HCV enfeksiyonu, laboratuvar tespit seviyesinin üzerinde bir HCV-RNA sonucuna sahip olmak veya pozitif bir HCV genotip sonucu olarak tanımlandı. eGFR'yi hesaplamak için CKD-EPI algoritmasını kullandık [27, 28]. Boston Üniversitesi Tıp Kampüsü Kurumsal İnceleme Kurulu bu çalışmayı onayladı. Verilerin kimliği gizlendiği için katılımcının rızası gerekliliğinden komite tarafından feragat edildi.

Hedef deneme emülasyonu

Gerçek dünya verilerimizde, bireylerKBHveyabozulmuş böbrek fonksiyonunormal olanlara göre daha sık böbrek takibi yapma eğilimindeydiler.Böbrek fonksiyonu(S1 ve S2 Şekilleri). Diferansiyel izleme ve buna bağlı potansiyel önyargı önemli hususlardı. Ek olarak, eGFR'deki değişikliklerin yorumlanması KBH olan ve olmayan bireyler için farklılık gösterir. Bu nedenle iki ayrı hedef denemesi tasarladık. Deneme 1'e başlangıçta normal olan hastaları dahil ettikBöbrek fonksiyonu, defined as eGFR>90 ml/dak/1,73m2. Deneme 2'ye başlangıçta eGFR'nin 15 ila 90 ml/dak/1,73m2 arasında olduğu tanımlanan Evre 2-4 KBH'li hastaları dahil ettik. Hedef denemeler, temel eGFR dahil etme kriterleri ve sonuç tanımı dışında tüm bileşenlerde aynıydı. Daha sonra her hedef denemenin protokollerini taklit etmek için iki kohort çalışması tasarladık. S1 ve S2 Tabloları hedef denemeleri ve deneme emülasyonlarını detaylandırmaktadır.

Uygunluk kriterleri

Uygun kişiler Ocak 2014 ile Aralık 2018 arasında aşağıdaki kriterleri karşılıyordu: Yaşın ≥18 olması, yukarıda açıklandığı gibi kronik HCV enfeksiyonu, herhangi bir hastalık öyküsü olmamasıböbrek nakliveya SDBY (KBH Evre 5 veya diyalizde olarak tanımlanır) ve serum kreatinin varlığı (temel eGFR'yi hesaplamak için), transaminaz ve birbirinden üç ay arayla trombosit ölçümleri (Fibrozis'i hesaplamak için-4 [ FIB-4] puanı). Ek olarak, aktif olarak HCV bakımına katılan hastaları kapsamak için, EHR'de HCV enfeksiyonu tanımlandıktan sonraki üç ay içinde HCV enfeksiyonu için ayakta tedavi ziyareti yapan bireylerin uygunluğunu kısıtladık. Bu uygunluk kriterlerini karşılayan bireyler, temel eGFR'lerine göre Kohort 1 ve Kohort 2'ye ayrıldı ve ayrı ayrı analiz edildi. Bu örneklerin akış şeması Şekil 1'de sunulmaktadır.

Müdahaleler

Her iki grup için de aşağıdaki iki DAA başlatma stratejisini karşılaştırdık: 1) DAA'nın başlangıçtan itibaren 3 ay içinde başlatılması ve 2) DAA başlatılmaması. S3 Tablosu, kullanılan DAA tedavilerini detaylandırmaktadır.

Sonuç Sonuç tanımları gruba göre farklılık gösteriyordu. Grup 1'in sonucu (bireyler)normal böbrek fonksiyonu) ilk kaydedilen eGFR�60 ml/dak/1,73m2 olarak tanımlanan Aşama 3 KBH'nin gelişimiydi.

Grup 2'nin sonucu (başlangıç ​​KBH Aşama 2-4 olan bireyler), başlangıç ​​eGFR'sinden 24- ile başlangıç ​​sonrası 30 ay arasındaki son kaydedilen eGFR'ye değiştirildi.

Şekil 1. Çalışma katılımcılarının akış şeması.

Takip Her iki kohort için de takip, tüm uygunluk kriterlerinin karşılandığı en erken tarih olarak tanımlanan başlangıçta başlamış ve aşağıdaki olaylardan en erken birinde sona ermiştir: ölüm, böbrek nakli, SDBY (KBH Evre 5 veya KBH olarak tanımlanır). diyalizde), başlangıçtan 2 yıl sonra, takibin idari sonu (Aralık 2018) veya Deneme 1'de sonuç tarihi. Çalışma tasarımının bir özeti Şekil 2'de sunulmaktadır [29].

İstatistiksel analizler

Tanımlayıcı istatistikler kullanarak her grubun temel özelliklerini ayrı ayrı özetledik.

Grup 1 için, iki DAA başlatma stratejisi altında Aşama 3 KBH'ye ulaşmanın 2-yıllık kümülatif görülme sıklığını tahmin etmek ve karşılaştırmak için olaya kadar geçen süre çerçevesini kullandık. Grup 2 için, her müdahale altında başlangıç ​​eGFR'sine göre ortalama 2-yıllık değişimi tahmin ettik ve karşılaştırdık. Standart istatistiksel yöntemler zamanla değişen karıştırıcıları uygun şekilde ayarlayamadığından, düzeltilmiş tahminler oluşturmak için parametrik g-formülünü kullandık [30-32]. Ortak değişkenler, ortak yazarların klinik yargısına ve yayınlanmış literatürün gözden geçirilmesine dayanarak önceden seçilmiştir.

Şekil 2. Kohort giriş zaman çizelgesinin açıklaması.Son dönem böbrek hastalığı(ESRD) diyalizi içerir veEvre 5 kronik böbrek hastalığı(CKD). b Temel ortak değişkenler: Fibroscan, genotip, vücut kitle indeksi, sigorta türü, alanin transaminaz, aspartat transaminaz, trombositler, HIV, uyuşturucu veya alkol kullanım bozukluğu, akıl hastalığı, diyabet, hipertansiyon. c Zamanla değişen ortak değişkenler: alanin transaminaz, aspartat transaminaz, trombositler, eGFR'deki değişiklik, uyuşturucu veya alkol kullanım bozukluğu tanısı, akıl hastalığı, hipertansiyon, klinik ziyaretleri, DAA'larla tedavi. d Takip penceresi şu olaylardan en erken birinde sona erer: ölüm, böbrek nakli, SDBY, başlangıçtan 104 hafta (2 yıl) sonra, takibin idari sonu (Aralık 2018) veya Deneme 1'de, sonuç tarihi.

Tüm nedensel çıkarım yöntemleri gibi, parametrik g-formülü, tanımlanabilirlik varsayımları (pozitiflik, değiştirilebilirlik ve tutarlılık) altında varsayımsal bir müdahalenin (burada, DAA terapisinin başlatılması) nedensel etkisini tahmin eder ve doğru bir model spesifikasyonunu varsayar [30]. Parametrik g-formül algoritması başka bir yerde ayrıntılı olarak açıklanmıştır [33-35]. Kısaca, iki adımda çalışır: 1) parametrik regresyon modelleri, önceki tedavi ve ortak değişken geçmişine bağlı olarak sonuç, tedavi ve zamanla değişen ortak değişkenlerin ortak dağılımını tahmin eder ve 2) 1. adımdaki tahminler, sonuçların dağılımını simüle etmek için kullanılır. Monte Carlo yöntemini kullanarak her müdahalenin sonucu.

İlk adımda sürekli ve ikili zamanla değişen ortak değişkenler sırasıyla ayrı doğrusal ve lojistik regresyon modelleri ile modellendi. Tüm modeller temel ortak değişkenlere ve zamanla değişen ortak değişkenlerin en son gecikmeli değerine göre ayarlandı. Başlangıçtaki ortak değişkenler arasında yaş, cinsiyet, ırk/etnik köken (Hispanik veya Latin, Beyaz, Siyah, diğer), vücut kitle indeksi, eğitim düzeyi, HCV genotipi, sigorta türü, karaciğer fibrozunun derecesi (fibroscan ile), HIV koenfeksiyonu ve diyabet yer alıyordu. Zamanla değişen ortak değişkenler alanin transaminaz (ALT), aspartat transaminaz (AST), trombosit sayısı, başlangıçtaki eGFR'ye göre değişiklik, uyuşturucu veya alkol kullanım bozukluğu [36], akıl hastalığı, ayakta tedavi ziyaretleri ve hipertansiyondu. Ayrıca laboratuvar ölçümlerinin zamanlamasını da (AST, ALT, trombosit sayımı, eGFR) olası karıştırıcılar olarak değerlendirdik: bu ziyaret süreçleri için lojistik regresyon modellerini, o sırada bir ölçüm alınmışsa ikili sonuç olarak 1'e ve {{5'e sığdırdık. }} değilse. Grup 1 için sürekli eGFR, ek bir temel ortak değişken olarak dahil edildi ve grup 2 için KBH aşaması, ek bir temel ortak değişken olarak dahil edildi. Çarpık sürekli ortak değişkenler (ALT ve AST), normallik için log-dönüştürüldü. Ortak değişkenlerin tanımı ve tespitine ilişkin ayrıntılar S4 Tablosunda sunulmaktadır.

İkinci adımda, başlangıç ​​sonrası zamanla değişen ortak değişkenleri ve iki müdahalenin her biri altındaki sonucu ayrı ayrı simüle etmek için ilk adımdaki parametre tahminlerini kullandık. Gerçek dünya verilerimizde eGFR ara sıra ölçülüyor ve ölçümler arasında uzun süreler geçebiliyor. Bu nedenle yeni ölçüm yapılmayan bireylere 12 ay sonra eGFR ölçümünü zorunlu kıldık.

Yüzdelik dilimlere dayalı tahminlerimiz etrafında %95 güven aralıkları (CI) elde etmek için 500 örnekle parametrik olmayan önyükleme kullandık.

Parametrik varsayımlarımızın geçerliliğini araştırmak için gözlemlenen sonuç ortalamalarını ve zamanla değişen ortak değişkenleri modellerimiz tarafından tahmin edilenlerle karşılaştırdık (S3 ve S4 Şekiller).

Tüm analizler, kamuya açık GFORMULA makrosu [37] kullanılarak SAS sürüm 9.4'te gerçekleştirildi.

Alt grup analizleri

As secondary analyses, we reran the estimation procedure in the following patient subgroups with elevated risk of CKD [38]: those with 1) type II Diabetes, 2) hypertension, and 3) age>45 yıl. Yaş için kesme, çalışma örneğindeki yaş dağılımının iki modluluğuna göre seçildi (S5 Şekil).

Hassasiyet analizleri

Sonuçlarımızın sağlamlığını değerlendirmek için çeşitli duyarlılık analizleri yaptık. İlk olarak, HCV ve HIV ile enfekte hastalar hariç olmak üzere hem kohort 1 hem de kohort 2 için analizi yeniden düzenledik [39]. İkinci olarak, her iki kohort için de analizi yeniden yürüttük ve onları yalnızca ayakta tedavi eGFR ölçümleriyle sınırladık. Bu, akut böbrek yaralanmalarını dışlamaya çalışmak için yapıldı. Üçüncüsü, 1. grup için analizi veri tabanı kapanışına (2018) kadar uzatılmış takip ile yeniden düzenledik ve 2. grup için analizi 3 yıla uzatılmış takip ile yeniden düzenledik. Dördüncüsü, analizleri, ana analizde yapıldığı gibi haftalar yerine aylara bölünmüş zaman ile gerçekleştirdik. Beşinci olarak, her parametrik model geçmiş ortak değişkenleri koşullandırdığından, zamanla değişen ortak değişkenleri yeniden sıralayan bir dizi analiz yürüttük. Altıncı olarak, 1) eGFR ölçümünü 12 ay yerine 6 ay sonra uygulayarak ve 2) yeni bir eGFR ölçümü uygulamayarak analizleri yeniden düzenledik. Ek olarak, grup 1 için Aşama 3 KBH'yi iki eGFR ölçümünden ilki olarak tanımlayan bir duyarlılık analizi yaptık.<60 ml/min/1.73m2 to be consistent with the official CKD diagnosis guidelines [23]. We also reran the primary analysis additionally adjusting for concomitant use of nephrotoxic medications (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, diuretics, and angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers). Finally, we reran the primary analyses to estimate the effect of treatment with Sofosbuvir-containing regimens on renal function. We did this by censoring patients treated with non-Sofosbuvir-containing regimens at their treatment start date.