Mikroglia'da Cinsiyete Bağlı Farklılıkların Araştırılması Hassas Tıpta Oyunun Kurallarını Değiştirebilir - Bölüm 3

Mikroglia'nın AD modellerinde oynadığı rolleri değerlendirirken odak noktası büyük ölçüde amiloidoz modelleri olmuştur. Ancak transkriptomik analiz, APP/PS1 farelerinde mikroglialarda ve bir tauopati modeli olan AAVTauP301L farelerinde benzer değişiklikler tespit etmiştir (Kang ve diğerleri, 2018).

Proteinopatiler, hafıza da dahil olmak üzere insanların fiziksel sağlığını etkileyebilen, proteinle ilişkili bir grup hastalıktır. Ancak bu, protein hastalığının insanların hafızasına zarar vereceği anlamına gelmez. Tam tersine, protein hastalığına yönelik bazı tedavi yöntemleri ve önleyici tedbirler, insanların hafızalarını daha iyi korumalarına yardımcı olabilir.

Öncelikle proteinopatilerin hafızayı neden olumsuz etkileyebileceğinin bazı nedenlerine bakalım. Örneğin Alzheimer hastalığı ve Alzheimer hastalığı gibi hastalıklar kişilerin hafızasının giderek zayıflamasına neden olabiliyor. Bu hastalıklar proteinlerin anormal birikmesiyle ilişkilidir, beyin hücrelerinin yavaş yavaş ölmesine ve bilişsel işlev bozukluğuna neden olur. Elbette her protein hastalığının böyle bir etkisi olmayacaktır.

İkinci olarak proteinopatileri nasıl önleyeceğimizi ve tedavi edeceğimizi öğrenmeliyiz. Günümüzde proteinopatilerin ilerlemesini yavaşlatmak veya tersine çevirmek, böylece insanların sağlığını ve hafızasını korumak için birçok teknoloji ve ilaç geliştirilmiştir. Alzheimer hastalığı ve Alzheimer hastalığı için AchE inhibitörleri ve nöron koruyucu ajanlar gibi bazı ilaçlar, hastaların hafızasını belli bir dereceye kadar korumalarına olanak tanıyarak iyi sonuçlar elde etti. Dahası, bilim insanları bu hastalıklara ilişkin anlayışımızı ve tedavimizi daha da derinleştirmeyi umarak sürekli olarak yeni tedavi yöntemleri ve teknolojileri araştırıyorlar.

Özetle protein hastalıkları ile hafıza arasındaki ilişki mutlak değildir ve bunlarla aktif olarak yüzleşmemiz gerekmektedir. Bilimsel önleme ve tedavi sayesinde hafızamızı daha iyi koruyabilir, yaşam kalitemizi koruyabilir, kendimiz ve ailelerimiz için daha iyi bir gelecek yaratabiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

Bu modelde tau patolojisi 9-aylık erkek ve dişilerde benzer olsa da, miRNA dizisindeki cinsiyete bağlı farklılıklar, tau patolojisine eşlik eden değişikliklerin erkeklerde kadınlara kıyasla önemli ölçüde daha fazla olduğunu ortaya çıkardı (Kodama ve ark., 2020).

MiRNA'nın mikroglial transkriptom üzerindeki etkisi önemliydi; çünkü Dicer'ın nakavt edilmesi, ameboid mikroglia sayısını artırdı ve Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b ve Cst7 dahil olmak üzere inflamasyon ve fagositozla ilgili genlerin zenginleşmesini arttırdı ve bu değişiklikler, kadınlara kıyasla erkeklerdeki mikroglialarda çok daha derindi. . Veriler, en azından bu tauopati modelinde, cinsiyete özgü mikroglial fenotiplerin modüle edilmesinde miRNA'ların önemli bir rolü olduğuna işaret ediyor.

Mikroglial Metabolizmada Cinsiyete Bağlı Farklılıklar: Hayvan Modellerinden Kanıtlar

Son çalışmalar, neonatal farelerden alınan mikroglial kültürlerde (Holland ve diğerleri, 2018; Rubio-Araiz ve diğerleri, 2018) ve yaşlı farelerden izole edilmiş mikroglialarda (Mela ve diğerleri, 2020) ve APP/ PS1 farelerine (Hollandet diğerleri, 2018; Mcintosh ve diğerleri, 2019), mikroglial metabolizmanın glikolitik bir fenotipe doğru kayması eşlik eder.

Metabolik değişime katkıda bulunan faktörler arasında mikroglia (Mcintosh ve diğerleri, 2019) ve IL-1 - yoluyla demir birikimi ve glikolitik enzim 6-fosfofrukto-2-kinaz/fruktoz{'un demir kaynaklı aktivasyonu yer alır. {5}}.6-bisfosfataz 3 (PFKFB3) (Mcintosh ve diğerleri,2019; Mela ve diğerleri, 2020). Bu çalışmalar ayrıca glikolitik hücrelerde mikroglial fonksiyonun, özellikle fagositoz ve kemotaksisin, belki de hücrelerin ATP üretmedeki etkinliğinin azalması nedeniyle tehlikeye girdiğini gösterdi.

Önemli ölçüde, APP/PS1 farelerindeki mikroglialarda glikolize doğru cinsiyete bağlı bir fark kayması ve ayrıca glikolitik enzimleri kodlayan genlerin ekspresyonu gözlendi ve değişiklikler dişi APP/PS1 farelerinde erkeklerle karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha fazlaydı (Guillot-Sestier ve diğerleri). ., 2021).

Hem APP/PS1 farelerinde hem de AD hastalarından alınan post-mortem numunelerde mikroglial morfolojide cinsiyete bağlı belirgin bir farklılık gözlendi; her iki durumda da erkeklerdeki mikroglialar, dişilerdeki çubuk şekilli mikrogliaların üstünlüğüyle karşılaştırıldığında, daha yüksek fagositik kapasiteye sahip amipli idi. fagositik kapasite tehlikeye girmiştir (Guillot-Sestier ve diğerleri, 2021).

İlginç bir şekilde, [18F]florodeoksiglukosemikro-pozitron emisyon tomografisi (FDG mikro-PET) ile değerlendirilen dişi vahşi tip ve 3xTg AD farelerinde glikoz alımında anage ile ilişkili düşüş tespit edildi; ancak bunun, nöronal alımdaki azalmaya mikroglial metabolizmaya atfedilmediği düşünülüyor. glikoz taşıyıcı 3 (GLUT3) ve azalmış heksokinaz II ekspresyonu ve aktivitesi ile gösterildiği gibi glikoz kullanımında bir azalma (Ding ve diğerleri, 2013).

AD'de glikoz metabolizmasının değiştiği ve özellikle trikarboksilik asit döngüsünde yer alan birkaç mitokondriyal enzimin aktivitesinde bir azalma olduğu iyi bilinmektedir (Gibson ve diğerleri, 2012), buna -ketoglutaratedehidrojenaz da dahildir, ancak cinsiyete bağlı farklılıklar henüz değerlendirilmemiştir. .

TREM2 aynı zamanda mikroglial metabolizmayı da etkiler; Trem2-eksikliği olan mikrogliada hücre dışı asitlenme hızı (ECAR) azalırken, Trem2-eksikliği olan 5XFAD farelerindeki hücrelerde mitokondriyal kütle azaldı, bu da kaybının hem glikolizi hem de mitokondriyal metabolizmayı modüle ettiğini düşündürmektedir(Ulland) ve diğerleri, 2017), ancak bir kez daha cinsiyete bağlı farklılıklara dair kanıt bildirilmemiştir.

Mikroglia'nın Yaşa/Hastalığa Bağlı Hassasiyeti Değiştirilebilir mi?

Mikroglia'nın inflamatuar uyaranlara duyarlılığı yaşa ve cinsiyete bağlıdır. Sala Frigerio ve ark. (2019), dişi farelerdeki mikrogliaların, 3 aylıkken amiloid birikimini gösteren AD'nin AppNL−G−F fare modelinde A birikmesine daha fazla yanıt verdiğini, ARM'ler olarak tanımlanan mikroglia popülasyonunun dişi farelerde erkeklerle karşılaştırıldığında daha erken yaşta arttığını bildirdi.

Bu değişiklikler, dişilerde yaşlandıkça mikrogliadaki inflamatuar uyaranlara karşı bir uyanıklık durumunu ortaya koyuyor ve kadınlarda AD gibi hastalıkların artan riskine olası bir açıklama sağlıyor. Özellikle kadınlarda bu riski azaltmak mantıklıdır. Mikroglial aktivasyonu ve nöroinflamasyonu azaltan diyet ve egzersiz (Lynch ve diğerleri, 2007; Minogue ve diğerleri, 2007; Kelly, 2018; Koh ve diğerleri, 2020; Mela ve diğerleri, 2020) ve kadınlar üzerinde daha büyük bir etki yaratıyor gibi görünüyor (Barha ve LiuAmbrose, 2018; D'AMICO ve diğerleri, 2020), bazı riskleri değiştirmeye yönelik potansiyel bir yolu temsil etmektedir.

İlginç bir şekilde, yüksek yağlı bir diyet, 6-aylık dişiler hariç, APP/PS1 x APOE4+/+ farelerinde bağışıklık tepkisini ve mikrogliadaki iltihabı kodlayan genlerin yukarı regülasyonuyla sonuçlandı (Nam ve ark. ., 2018) ve muhtemelen mikrogliadaki değişikliklerin bir sonucu olarak dişi farelerde de azalmış nörogenez (Robison ve diğerleri, 2020). Buradaki temel mesaj, özellikle yaşlanma bağlamında hastalık riskini azaltabilecek en azından bazı yaşam tarzı değişikliklerinin cinsiyet tarafından düzenlendiğidir.

Tedavilerin Cinsiyete Özel Bir Şekilde Etki Edebileceğine İlişkin Kanıt Var mı?

AD modellerinde amiloid patolojisini karakterize eden mikroglial aktivasyon, metabolizma ve fonksiyondaki açıkça cinsiyete bağlı farklılıklar, cinsiyete özgü tedavilerin olasılığını düşündürmektedir. Bugüne kadar, AD modellerindeki değişim modülatörlerinin etkisinin analizi, cinsiyetin etkisini nadiren değerlendirmiştir, ancak yakın zamanda yapılan birkaç çalışma bunun önemini vurgulamıştır.

Örneğin, antibiyotik tedavisi, 7-haftalık APPSwe/PS1L166P(APPPS{1-21) erkek, ancak dişi olmayan farelerde A plak yükünü ve mikroglial soma boyutunu azalttı ve mikroglial karmaşıklığı artırdı (Dodiya ve ark., 2019) ve transkriptomik analiz, antibiyotiklerin Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos gibi homeostatik genleri içeren mikroglial kümeleri artırdığını, Krasemann ve diğerleri tarafından tanımlanan nörodejeneratif genleri (örn. Lgals3, C1qa, C1qb, CD63 ve Lag3) içeren kümeleri azalttığını gösterdi. . (2017).

Belki de homeostatik mikroglial imzanın korunmasıyla tutarlı olarak, antibiyotik tedavisinin erkek farelerin korteksindeki TGF sinyalini geri yüklediği bulgusudur (Dodiya ve diğerleri, 2019). Ayrı bir çalışma, mGluR5 inhibisyonunun, amiloidozu azaltarak ve bilişi iyileştirerek yalnızca erkek APP/PS1 farelerinde yararlı etkiler gösterdiğini, dişilerde ise hiçbir değişiklik gözlemlenmediğini bildirdi (Abd-Elrahmanet ark., 2020).

Buna karşılık, anjiyotensin reseptör blokeri kandesartan sileksetil, insan APOE4 geni için homozigot olan ancak erkeklerde anlamlı bir etkisi olmayan farelerle çaprazlanan dişi 5xFAD farelerinde yeni nesne tanıma testinde performansı artırdı ve glial aktivasyonu azalttı (Scheinman ve diğerleri, 2021). .

Başka bir çalışma, {{0}} aylık 3xTg-AD farelerinin 6 ay boyunca flavonoid diosmin (%0,0005) ile besin takviyesinin dişi farelerin beynindeki A oligomerlerini azalttığını ancak erkeklerin bunu yapmadığını bildirdi (Sawmiller ve ark. ., 2016). Aynı zamanda GSK-3 / aktivitesini inhibe ederek tau patolojisini de azalttı, ancak cinsiyete bağlı bir fark bildirilmedi; bu da özellikle kadınlarda samiloid birikimini hedef aldığını gösteriyor.

Hücre içi sinyal yollarındaki yaşa bağlı birçok değişiklik arasında, mikrogliadaki rapamisin (mTOR) sinyallemesinin memeli hedefinde bir artış vardır (Keane ve diğerleri, 2021); bu, mTOR'u modüle eden TSC2 tarafından düzenlenen genlerin azaldığı bulgusu ile tutarlıdır. yaş ve ilginç bir şekilde kadınlarda erkeklere kıyasla daha büyük oranda (Mangoldet ark., 2017).

MTOR sinyallemesindeki yaşa bağlı artışa, Axl, Tlr2, Cst7 ve Spp1 (Keane ve diğerleri, 2021) gibi genlerin yukarı regülasyonu eşlik etti; bunların APP/PS1 farelerinde, özellikle dişilerde de yukarı regüle edildiğini bulduk (Guillot-Sestier ve ark. 2021). , 2021).

Çeşitli mTOR sinyal modülatörleri mikroglial aktivasyonu zayıflatır. Metformin ve rapamisin hem mTOR sinyalini inhibe eder hem de her ikisi de mikroglial aktivasyonu zayıflatır, örneğin TBI'yı takiben (Song ve diğerleri, 2015) ve yaşla birlikte (Kodali ve diğerleri, 2021). Bir modelde metformin tedavisinin sergilediği cinsiyete bağlı farklılıklar özellikle ilgi çekicidir. Etki mikrogliasının erkek farelerle sınırlı olduğu sinir yaralanması (Inyang ve diğerleri, 2019).

Akarboz ve 17 -östradiol ayrıca erkeklerde mTOR sinyal yolunu da inhibe eder (Shen ve diğerleri, 2021), ancak dişilerde bu durum söz konusu değildir ve her ikisi de mikroglial aktivasyonu modüle eder (Sadagurski ve diğerleri, 2017) ve her ikisi de erkeklerde mikroglial çoğalma üzerinde kadınlara kıyasla daha büyük bir etki göstermiştir. .

Akut İnflamatuar Stres Sonrası Mikroglialarda Cinsiyet Farklılıkları

LPS'nin Mikroglia Üzerindeki Etkisi Yaş ve Cinsiyetten Etkilenir

Mikroglialarda inflamatuar fenotip ve inflamatuar uyaranlara yanıt verme açısından cinsiyete bağlı farklılıklar rapor edilmiştir. LPS, dişilere kıyasla P0/P1 erkek sıçanların beyninden izole edilen mikrogliadan IL-1 dahil olmak üzere inflamatuar sitokinlerin daha fazla salınmasını tetikledi (Loram ve diğerleri, 2012).

LPS, her iki cinsiyetteki birçok gen transkripsiyonunda benzer değişiklikleri indüklese de, bağışıklık tepkisinde yer alan proteinleri kodlayan genlerin ekspresyonunu arttırdı ve genel olarak, dişilerde halihazırda meydana gelen mikroglial gelişimi erkeklerde hızlandıran değişiklikleri tetikledi (Hanamsagar ve ark. 2012). ,2017, 2018). P0'dan P2'ye kadar farelerdeki mikrogliaların IFN'ye duyarlılığı da erkek farelerdeki hücrelerin daha fazla inflamatuar sitokin üretmesiyle cinsiyete bağlı bir farklılık gösterdi; Erkeklerin hücrelerinde gözlemlenen artan göç ve dişilerin hücrelerinde artan fagositoz nedeniyle hücre fonksiyonu da değişmiştir (Yanguas-Casas ve diğerleri, 2018).

İnflamatuar uyaranların neden olduğu bu cinsiyete özgü değişikliklerin temeli bilinmemektedir, ancak mikroglia üzerinde ifade edilen (Johann ve Beyer, 2013) reseptörler ER ve ER aracılığıyla etki eden östrojenler, belirli mikroglial tepkileri modüle etme kapasitesine sahiptir. Çalışmalar östrojenin LPS kaynaklı süperoksit ve iNOS üretimini (Bruce-Keller ve diğerleri, 2000) MHCII, CD40 ve CD80 ekspresyonunu ve inflamatuar aracıların üretimini zayıflattığını bildirmiştir (Vegeto ve diğerleri, 2001; Dimayuga ve diğerleri, 2005). ).

Bununla birlikte, bazı mikroglial aktivasyon modülatörlerinin cinsiyete özgü etkiler de sergilemesi ilginçtir. Örneğin, 17 -östradiol, P0/P1 erkek sıçan hücrelerinde LPS'nin indüklediği tepkiyi zayıflattı ve dişi hücrelerde ters etki gösterdi; bu da mikrogliadaki cinsiyete bağlı farklılıkların altını çizdi (Loram ve diğerleri, 2). 012). IFN'nin neden olduğu değişikliklerle ilgili olarak, palmitik asit, IL-1'deki artışı hafifletti ancak bu, P0'dan P2'ye kadar erkek sıçanlardaki mikroglia ile sınırlıyken, erkeklerden ve P2'den gelen hücrelerde fagositozda IFN'nin neden olduğu artışı hafifletti. dişiler(Yanguas-Casas ve diğerleri, 2018).

Mikrogliato inflamatuar uyaranlara yanıt vermedeki bu belirgin cinsiyet farklılıkları, bu farklılıkların nörogelişimsel bozukluklar üzerindeki potansiyel etkisi nedeniyle önemli bir ilgi odağıdır.

Bu kapsamlı bir şekilde gözden geçirilmiştir (Villa ve diğerleri, 2019; Bordt ve diğerleri, 2020; Vanryzin ve diğerleri, 2020). Her ne kadar yaşlı farelerde inflamatuar uyaranların mikroglia üzerindeki etkisine ilişkin çalışmalar sınırlı olsa da, LPS'ye duyarlılığın dişi farelerle karşılaştırıldığında 2-aylık erkeklerde mikroglia açısından daha fazla (Hanamsagar ve diğerleri, 2017,2018). Benzer şekilde LPS, 3- aylık erkeklerde Iba1+ hücre sayısını ve alanını artırdı, ancak dişi farelerde bu artış olmadı (Wu ve diğerleri, 2016), ancak hamile annelere poli I: C uygulanması 2 farede mikroglial aktivasyonu artırdı –3-aylık dişi yavrular ve erkekler üzerinde hiçbir etki yaratmadı (Hui ve diğerleri, 2020).

Buna karşılık, LPS, yaşlı dişilerden alınan dokularda inflamatuar sitokinlerin mRNA ekspresyonunu, zararlı farelere kıyasla daha büyük ölçüde artırdı, ancak LPS'nin indüklediği astroglial aktivasyon kadınlarda da daha fazla olduğundan bu değişikliğin mikrogliaya özgü olup olmadığı belirsizdir (Murtaj ve diğerleri, 2019). .

Bu veriler, mikrogliato inflamatuar uyaranlara yanıt vermede belirgin yaş ve cinsiyete bağlı farklılıklar olduğunu kesin olarak ortaya koymakta ve her iki faktöre ilişkin açık raporlamanın önemini vurgulamaktadır.

Daha fazla bilgi için:1950477648