FGIN-1-27, Protein Kinaz A/cAMP'ye Duyarlı Eleman Bağlamayı, Protein Kinaz C-'yi ve Mitojenle Aktive Edilen Protein Kinaz Yollarını Kısım 2 Düzenleyerek Melanogenezi Engeller
Apr 06, 2023
FGIN-1-27'nin Zebra Balığındaki Pigmentasyon Üzerindeki Etkileri
İlgili araştırmalara göre,cistanche"ömrü uzatan mucize bitki" olarak bilinen yaygın bir bitkidir. Ana bileşeni, antioksidan, antienflamatuar ve bağışıklık fonksiyonunun teşviki gibi çeşitli etkilere sahip olan kistanosiddir. Cistanche ve arasındaki mekanizmacilt beyazlatmakiçinde yatıyorantioksidancistanche glikozitlerin etkisi.melanininsan derisinde katalizlenen tirozinin oksidasyonu ile üretilir.tirozinazve oksidasyon reaksiyonu oksijenin katılımını gerektirir, bu nedenle vücuttaki oksijensiz radikaller melanin üretimini etkileyen önemli bir faktör haline gelir. Cistanche içerirkistanositbir antioksidan olan ve vücuttaki serbest radikallerin oluşumunu azaltabilen, böylecemelanin üretimini engellemek.

Çöl Cistanche Faydaları İçin Tıklayınız
Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Zebra balığının yüzeyinde melanin pigmentleri bulunur, bu pigmentasyonun karmaşık deneysel prosedürler olmaksızın basit bir şekilde gözlemlenmesini sağlar (Choi ve diğerleri, 2007). Güçlü bir melanogenez inhibitörü olan PTU, zebra balığı araştırmalarında yaygın olarak kullanılmaktadır (Elsalini ve Rohr, 2003). Bu çalışmada, PTU pozitif kontrol olarak kullanıldı. Şekil 6'da gösterildiği gibi, FGIN-1-27, PTU'ya benzer şekilde zebra balığının vücut pigmentasyonunu önemli ölçüde engelledi.
FGIN-1-27 Kobay Derisinde UVB Kaynaklı Hiperpigmentasyonu Azalttı

Kahverengi kobaylarda UVB kaynaklı hiperpigmentasyon modeli, FGIN-1-27'nin in vivo beyazlatma etkisini incelemek için kullanıldı. Şekil 7A'da gösterildiği gibi, kobay derisinin temsili fotoğrafları, FGIN-1-27'in (yüzde 1) araç tedavisiyle karşılaştırıldığında pigmentasyonu önemli ölçüde bastırdığını gösterdi. Pigmentasyon derecesini daha fazla değerlendirmek için, bir Spektrofotometre kullanarak L değerini (parlaklık indeksi) kontrol ettik. FGIN-1-27 grubunun ΔL değeri, 3 haftalık tedaviden sonra araç grubununkinden önemli ölçüde daha yüksekti; bu, FGIN-1-27'nin kobay derisinde UVB kaynaklı hiperpigmentasyonu azalttığını düşündürür (Şekil 7B). Deri dokusunun Masson-Fontana amonyak gümüşü boyaması, FGIN-1-27'nin epidermal bazal katmanda UVB kaynaklı pigmentasyonu önemli ölçüde engellediğini gösterdi (Şekil 7C). Bir melanosit işaret proteini olan S-100'in immünohistokimyasal boyaması, melanosit sayısının FGIN-1-27'den etkilenmediğini ortaya çıkardı (Şekil 7D, E). Bu sonuçlar, FGIN-1-27'nin in vivo olarak UV kaynaklı hiperpigmentasyon üzerinde beyazlatıcı etkilere sahip olduğunu göstermektedir.
TARTIŞMA
Global Industry Analysts'e göre, küresel beyazlatma pazarı 2024 yılına kadar 31,2 milyar dolara ulaşacak (Kim ve diğerleri, 2019). Birçok araştırma grubu çabalarını yeni ve etkili beyazlatma bileşiklerini aydınlatmaya odaklıyor. Çok sayıda ajan geliştirilmiş olmasına rağmen, sitotoksisite ve zayıf etkinlik nedeniyle sadece birkaçının terapötik olarak etkili olduğu gösterilmiştir (Kim ve diğerleri, 2008; Singh ve diğerleri, 2016). Bu nedenle, daha etkili ve daha güvenli cilt beyazlatıcı ajanları keşfetmeye devam etmek gerekmektedir.

Mevcut çalışmada, FGIN-1-27 hücre canlılığını etkilemeden bazal melanogenezi inhibe etti ve -MSH, OAG veya ET-1-indüklediği melanin artışını tersine çevirdi (Şekil 1 ve 5). Tirozinaz, TRP-1 ve TRP-2, melanogenezdeki anahtar enzimlerdir; -MSH ve ET-1 ise bu üç önemli melanojenik enzimin ifadesini artırarak pigmentasyonu destekler (Rzepka ve ark. , 2016; Corre ve diğerleri, 2004; Regazzetti ve diğerleri, 2015). Sonuçlarımız, FGIN-1-27'nin -MSH'yi baskıladığını veya ET-1-tirozinazı indüklediğini, TRP-1 ve TRP-2 ifadesinin arttığını gösterdi (Şekil 2A, B). Tirosinaz aktivitesi, melanogenez için kritiktir (Rzepka ve diğerleri, 2016). 1-Oleoil-2-asetil-sn-gliserol (OAG), tirozinaz aktivitesini arttırdığı gösterilen sentetik, zar geçirgen bir diasilgliserol (DAG) analoğudur (Thébault ve diğerleri, 2005). İlginç bir şekilde, FGIN-1-27, OAG'nin neden olduğu tirozinaz aktivite artışını belirgin bir şekilde inhibe etti ve tirozinaz ekspresyonu, 12 saatlik tedaviden sonra önemli ölçüde değişmedi (Şekil 2C, D). Mantar tirozinaz aktivite tahlili, FGIN-1-27'nin tirozinaz aktivitesini doğrudan engellemediğini gösterdi, bu da FGIN-1-27'nin doğrudan bir tirozinaz inhibitörü olmadığını düşündürdü (Şekil 2E). Mikroftalmi ile ilişkili transkripsiyon faktörü (MITF), melanogenez için bir ana transkripsiyon faktörüdür ve tirozinaz, TRP-1 ve TRP-2 ekspresyonunu düzenler (Levy ve Fisher, 2011; Kawasaki ve diğerleri, 2008) . Mevcut araştırmalar, FGIN-1-27'nin bazal, -MSH'yi bastırdığını ve ET-1-MITF ekspresyon artışını indüklediğini gösterdi (Şekil 3). Yukarıda bahsedildiği gibi, FGIN-1-27, MITF, tirozinaz, TRP-1 ve TRP-2 ekspresyonunu azaltarak ve tirozinaz aktivitesini inhibe ederek melanogenezi inhibe eder; bu, MDR öneren önceki çalışmalarla çelişir. aktivasyon melanogenezi artırabilir (Lv ve ark., 2019). Bu etki için iki olası açıklama vardır. FGIN-1-27 ile diazepamın karşıt işlevsel aktiviteleri göz önüne alındığında, FGIN-1-27'nin genellikle melanositlerde bir agonist olarak kabul edilmekten ziyade bir MDR ters agonisti olduğunu tahmin ediyoruz. Ayrıca, FGIN-1-27'nin etkisine zaman zaman dahil olan ve belki de MDR aktivasyonunun rolünü gizleyen birçok mekanizma vardır. Melanositlerde FGIN-1-27 ve MDR'nin işlevini ve altta yatan mekanizmasını ortaya çıkarmak için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Aşırı UV ışınlaması cilt kararmasının önemli bir nedeni olarak kabul edilmektedir (Abdel-Naser ve ark., 2003). UV radyasyonuna maruz kaldıktan sonra, keratinositler ve melanositler aktive edildi ve -melanosit uyarıcı hormon ( -MSH), diasilgliserol (DAG) ve endotelin-1 (ET-1) üretti (D'Mello ve ark. ., 2016; Bae-Harboe ve Park, 2012). -MSH, ET-1 ve DAG, hücre içi sinyal yolları yoluyla melanin sentezini etkiler. -melanosit uyarıcı hormon ( -MSH) melanokortin-1 reseptörüne (MC1R) bağlandığında, hücre içi cAMP seviyesi yükselir ve PKA/CREB yolu aktive olur ve sonunda melanogenezi destekler (Corre ve diğerleri, 2004; Rzepka ve diğerleri, 2016). OAG, tirozinazın sitoplazmik alanı üzerindeki serin kalıntılarını fosforile eden ve onu aktive eden PKC-'yi aktive edebilir (Kim ve diğerleri, 2006; Kawaguchi ve diğerleri, 2012; Yuan ve Jin, 2018). Hücre dışı p38, ERK ve JNK dahil olmak üzere MAPK sinyal yolları melanin sentezini düzenleyebilir (Zhou ve diğerleri, 2014). p38 sinyal yolunun aktivasyonu, MITF ekspresyonunu azalttı ve melanogenezi teşvik etti (Hirata ve diğerleri, 2007). ERK ve JNK yolunun melanogenezdeki rolü tartışmalıdır (Lee ve diğerleri, 2013; Peng ve diğerleri, 2014). Endotelin-1 (ET-1), ERK ve p38'in aktivasyonu yoluyla melanogenezi indüklediği bildirilmiştir (Park ve diğerleri, 2015; Regazzetti ve diğerleri, 2015). Ayrıca, PKA ve PKC- arasındaki çapraz konuşma, melanojenik etkiyi artırabilir ve MAPK, bu sinyal yolları arasındaki çapraz konuşma için buluşma noktaları sağlar (Lee ve Noh, 2013). Pigmentasyonla ilgili sinyal yollarını düzenleyerek melanogenezi önleyen yeni cilt beyazlatıcı ajanların geliştirilmesine sürekli olarak büyük bir ilgi odaklanmıştır. Kim ve ark. araştırma, piperlonguminin'in PKA/CREB aracılı melanogenezi inhibe ettiğini ancak PKC aracılı melanogenezi etkilemediğini gösterdi (Kim ve diğerleri, 2006). Ayrıca, A'ya sahip olmak, ERK yollarını etkileyerek melanogenezi azalttı, ancak PKA/CREB yolları üzerinde hiçbir etkisi olmadı (Fujimoto ve diğerleri, 1988). Bu çalışmada FGIN-1-27, PKC- , p-PKA cat, p-CREB, p-p38 ve p-ERK'nin ifadesini azaltmıştır (Şekil 4 ve 5). Bu sonuçlar, FGIN-1-27 tedavi edildikten sonra melanogenezi içeren yukarıda bahsedilen sinyal yollarının üçünün de inhibe edildiğini gösterdi. Bu, FGIN-1-27'in -MSH, ET-1 veya OAG kaynaklı melanogenezi neden inhibe ettiğini açıklayabilir.


Ayrıca, FGIN-1-27'nin zebra balığının melanojenezi üzerindeki etkilerini de araştırdık. Zebra balığı, organ sistemi ve gen dizilimi insanlarınkine benzer olduğu için oldukça faydalı bir omurgalı model organizmadır (Choi ve diğerleri, 2007). Ayrıca zebra balığının yüzeyinde melanin pigmentleri bulunur, bu da karmaşık deneysel prosedürler olmadan pigmentasyonun basit bir şekilde gözlemlenmesini sağlar (Kim ve diğerleri, 2008). Bu çalışmada FGIN-1-27, zebra balığındaki vücut pigmentasyonunu önemli ölçüde azalttı (Şekil 6), bu, MDR aktivasyonunun larva zebra balığındaki melanosit sayısını biraz artırdığını öne süren önceki çalışmalarla çelişiyor (Allen ve diğerleri, 2020) . Muhtemel sebep, FGIN-1-27'nin anti-melanojenik etkisinde farklı bir mekanizma olmasıdır. Zebra balığında melanogenez ve melanosit üretiminde FGIN-1-27'nin rolünü ortaya çıkarmak için daha kapsamlı araştırmalara ihtiyaç vardır. Ayrıca FGIN-1-27'nin kobay derisindeki melanogenez üzerindeki etkilerini de araştırdık. Şekil 7'de gösterildiği gibi, FGIN-1-27'nin UVB'ye maruz kalmayla hiperpigmentasyonun indüklendiği bir kobayın sırt derisine topikal uygulamasının etkili beyazlatma etkileriyle sonuçlandığını bulduk. Bu sonuçlar, FGIN-1-27'nin aktif melanositlerde melanin üretimini inhibe ettiğini, ancak melanosit sayısını azaltmadığını gösterdi.


VERİ KULLANILABİLİRLİK BEYANI
YAZAR KATKILARI
FİNANSMAN
EK MATERYAL
REFERANSLAR
2. Alho, H., Vaalasti, A., Podkletnova, I. ve Rechardt, L. (1993). Diazepam bağlayıcı inhibitör peptidin insan derisinde ifadesi: bir immünohistokimyasal ve ultrastrüktürel çalışma. J. Invest. Dermatol. 101 (6), 800–803. doi:10.1111/1523-1747.ep12371698
5. Choi, TY, Kim, JH, Ko, DH, Kim, CH, Hwang, JS, Ahn, S., ve diğerleri. (2007). Melanojenik düzenleyici bileşiklerin fenotip tabanlı taranması için yeni bir model olarak zebra balığı. Pigm. Hücre Res. 20 (2), 120–127. doi:10.1111/j.1600-0749.2007.00365.x
10. Fujimoto, N., Watanabe, H., Nakatani, T., Roy, G. ve Ito, A. (1988). (C57BL/6N x C3H/N)F1 farelerinde tiroid tümörlerinin kojik asitin oral uygulamasıyla uyarılması. Gıda Kimyası Toksikol. 36 (8), 697–703. doi:10.1016/s0278-6915(98) 00030-1
12. Jadotte, YT ve Schwartz, RA (2010). Melazma: içgörüler ve bakış açıları. Açta Dermatovenerol. Hırvat. 18 (2), 124–129. doi:10.2340/00015555.0860
13. Kawaguchi, M., Valencia, JC, Namiki, T., Suzuki, T. ve Hearing, VJ (2012). Diasilgliserol kinaz, insan melanositlerinde tirozinaz ekspresyonunu ve fonksiyonunu düzenler. J. Invest Dermatol. 132 (12), 2791–2799. doi:10.1038/jid.2012.261
14. Kawasaki, A., Kumasaka, M., Satoh, A., Suzuki, M., Tamura, K., Goto, T., ve diğ. (2008). Mitf, melanozom dağılımına ve melanofor merkezliliğe katkıda bulunur. Pigm. Hücreli Melanom Res. 21 (1), 56–62. doi:10.1111/j.1755-148X.2007.00420.x
19. Lee, AY ve Noh, M. (2013). Epidermal melanogenezin cAMP ve/veya PKC sinyal yolları aracılığıyla düzenlenmesi: hipopigmente ajanların geliştirilmesine yönelik içgörüler. Ark. eczane Res. 36 (7), 792–801. doi:10.1007/ s12272-013-0130-6
21. Levy, C. ve Fisher, DE (2011). Soy kısıtlamalı transkripsiyon faktörlerinin ikili rolleri: Melanositlerde MITF vakası. Transkripsiyon 2 (1), 19–22. doi:10. 4161/trns.2.1.13650
22. Liao, S., Lv, J., Zhou, J., Kalavagunta, PK ve Shang, J. (2017). Farelerde iki kronik stresin zihinsel durum ve saç folikülü melanogenezisi üzerindeki etkileri. Tecrübe. Dermatol. 26 (11), 1083–1090. doi:10.1111/exd.13380
26. Lv, J., Zha, X., Pang, S., Jia, H., Zhang, Y. ve Shang, J. (2015). 3',4', 7-trihidroksi flavanon türevlerinin sentezi ve melanogenez değerlendirmesi ve flavanon-BODIPY'nin karakterizasyonu. Biorg. Med. kimya Letonya 25 (7), 1607–1610. doi:10.1016/j.bmcl.2015.01.072
30. Rainbow, R., Parker, A. ve Davies, N. (2011). Bir diasilgliserol analoğu tarafından arteriyel düz kas K artı kanallarının protein kinaz C'den bağımsız inhibisyonu. Br. J. Pharmacol. 163 (4), 845–856. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01268.x
34. Singh, BK, Park, SH, Lee, HB, Goo, YA, Kim, HS, Cho, SH, ve ark. (2016). Kojik asit peptidi: anti-tirozinaz potansiyeli olan yeni bir bileşik. Ann. Dermatol. 28 (5), 555–561. doi:10.5021/ad.2016.28.5.555
38. Yuan, XH ve Jin, ZH (2018). Melanogenezin parakrin regülasyonu. Br. J. Dermatol. 178 (3), 632–639. doi:10.1111/bjd.15651
Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501






