Ponce De Leon Hapını Bulmak: Yaşlanmayı Geciktiren Molekülleri Taramadaki Zorluklar

Soyut

yaşlanmaişlev bozukluğu ve artan ölüm olasılığı ile sonuçlanan dejeneratif değişikliklerin ilerleyici birikimi ile karakterizedir. Birçok insan patolojisi için ana risk faktörüdür - kanser, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler venörodejeneratif hastalıklar- ve sonuç olarak çok büyük bir sosyal ve ekonomik bedel öder. buyaşlanma araştırmalarının ana hedefiolabilecek müdahaleler geliştirmektir.yaşa bağlı birden fazla hastalığın başlamasını geciktirmekVesağlıklı yaşam süresini uzatmak(sağlık süresi). Geliştirilmiş uzun ömür ve sağlığın model organizmalarda elde edilebileceği gözlemidiyet kısıtlamasıveya basitgenetik manipülasyonlarolabilecek kimyasal bileşiklerin araştırılmasını teşvik etti.ömrü artırmak.Memelilerde yaşlanma oranını modüle eden yolların çoğunun maya, sinekler ve solucanlarda homologları vardır, bu da ilk taramanın bu tür tanımlama için olduğunu düşündürür.farmakolojik müdahaleleromurgasız modeller kullanılarak mümkün olabilir. Son yıllarda, omurgasızlarda ve hatta kemirgenlerde yaşam süresini uzatabilen birkaç bileşik tanımlanmıştır. Burada, omurgasızlardan farelere kadar değişen organizmalarda yaşam süresini uzatabilen bileşiklerin belirlenmesinde kullanılan stratejileri ve kaydedilen ilerlemeyi özetliyoruz ve bu çalışmanın insan terapilerine dönüştürülmesindeki zorlu zorlukları tartışıyoruz.

Yaşlanmayı Geciktirmek İçin En İyi Farmakolojik Müdahaleleri ve Şifalı Otları Öğrenmek İçin Tıklayın

anahtar kelimeleryaşlanma, yaşlanma karşıtı ilaç,yaşa bağlı hastalıklar

giriiş

Yaşlanma, bir organizmanın fizyolojik bütünlüğünü sürdürememesiyle sonuçlanan moleküler, hücresel ve organizmasal değişikliklerle karakterize edilir.1. İnsanlarda yaşlanma, kanser, tip 2 diyabet (T2D), nörodejenerasyon ve kardiyovasküler hastalık dahil olmak üzere çok çeşitli hastalıklara büyük ölçüde artan yatkınlık ile ilişkilidir ve bu da artan morbidite ve mortaliteye yol açar.1,2. Yaşlanma araştırmalarının uzun vadeli hedefi, yaşa bağlı hastalıkların başlamasını geciktirebilecek ve yaşam süresini uzatabilecek müdahaleler geliştirmektir. Bu amaçla biyogerontoloji araştırmaları, yaşlanmanın temel mekanizmalarını aydınlatmaya odaklanmıştır. Mevcut kanıtlar, bu mekanizmaların çoğunun, mayadan memelilere kadar ökaryotlar arasında korunduğunu göstermektedir.

Son yıllarda, çeşitli organizmalarda yapılan çalışmalar, yaşlanma oranını modüle eden hücresel sinyal yollarını tanımlamıştır.3,4 . Bu yolların birçoğu normalde organizmanın beslenme durumunu algılama işlevi görür (Şekil 1) ve spesifik hücreler arası ve hücre içi yolları modüle eden ve buna göre hedef hücre fizyolojisini değiştiren sinyal kaskadlarını başlatır2. İnsülin ve insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) sinyalini (IIS) içeren bu besin algılama yolları5 , rapamisin (mTOR) sinyalinin hedefi6, adenozin monofosfat (AMP) ile aktive olan protein kinaz (AMPK) sinyali7, ve sirtuinler8, hücresel büyüme ve metabolizma ile ilgili süreçleri koordine edin ve bunları besin seviyeleri, enerji, büyüme faktörleri ve stres ile entegre edin. Besin seviyeleri ve büyüme ipuçları azaldığında, bu yollardan geçen sinyaller değişir. Bu yolakların genetik veya bazı durumlarda farmakolojik manipülasyonu yaşam süresinin uzamasına neden olabilirken, yaşa bağlı düzensizlikleri organizmanın yaşlanmasına katkıda bulunabilir.

Yetersiz beslenme olmadan toplam kalori alımının azaltılmasını veya amino asitler gibi belirli diyet bileşenlerinin alımının azaltılmasını içeren bir diyet rejimi olan diyet kısıtlaması (DR), çok çeşitli türlerde yaşlanmayı yavaşlatan ve hastalığı geciktiren en iyi karakterize edilen müdahaledir.9,10. DR'nin dikkate değer etkilerine aracılık etmede yer alan moleküler efektörler, bu besin algılama yollarını9 içerir. İlk kanıtlar, aynı yollardan bazılarının insanlarda da yaşlanmayı ve hastalığı etkileyebileceğini düşündürmektedir. Örneğin, genetik varyantlarFOXO3AIIS'nin aşağı akışındaki bir transkripsiyon faktörünü kodlayan gen, insanın uzun ömürlülüğü ile ilişkilendirilmiştir.11–16. Laron cüceliği olan bireyler, serum IGF1 seviyelerini büyük ölçüde azaltmış ve T2D ve kansere karşı derin bir korumaya sahiptir.17. Bu besin algılama yollarının aktivitelerini modüle ederek DR'yi kısmen taklit eden farmakolojik müdahaleler, sağlık süresini iyileştirme ve uzun ömürlülüğü teşvik etme potansiyeline sahiptir. Örneğin, mTOR'un spesifik bir inhibitörü olan rapamisinin, standart besleme ve beslenme koşulları altında DR'nin bazı yararlı etkilerini tetiklediği öne sürülmüştür.18. Benzer şekilde, metformin ve resveratrol gibi bir avuç başka molekülün, birden fazla model organizmada besin sinyalleşmesini modüle ettiği ve sağlık süresini desteklediği gösterilmiştir ve daha sonra ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

Besin algılama yollarının düzensizliğine ek olarak, yaşlanmanın zararlı tezahürlerinde yer alan diğer korunmuş mekanizmalar şunları içerir:Şekil 1) i)mitokondriyal disfonksiyon, solunum metabolizmasının bozulmasına, artan reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminin yanı sıra potansiyel olarak diğer sekellere yol açar,ii)DNA replikasyon hataları ve ROS dahil olmak üzere eksojen hakaretler ve endojen tehlikelerin neden olduğu artan DNA hasarı birikimi,iii)artan protein yanlış katlanması ve agregasyonu ile ilişkili azalmış proteostaz,ıv)doku disfonksiyonuna katkıda bulunan hücresel yaşlanma,v)artan steril inflamasyon,vi)kök hücre aşınması vevii)epigenetik değişiklikler1,19. Korunmuş yaşlanma mekanizmalarının daha eksiksiz bir tartışması için okuyucu başka bir yere yönlendirilir.1. Bu değişikliklerden bazılarını hedef alan farmakolojik ajanlar, yaşlanma karşıtı ilaçlara adaydır. Bu derlemede, yaşlanmayı geciktirmek ve ileri yaştaki sağlığı desteklemek için bilinen veya potansiyel yetenekleri olan farmakolojik müdahalelere genel bir bakış sunacağız. İlk olarak, omurgasız model sistemlerinde yapılan çalışmaların, küçük moleküllü yaşlanma karşıtı ilaçları belirlemeye yönelik tarama çabalarına yaptığı önemli katkıları özetliyoruz. Ardından, yaşam süresini uzatma ve hastalığı geciktirme potansiyelleri açısından şu anda incelenmekte olan moleküllere derinlemesine odaklanıyoruz. Son olarak, yeni yaşlanma önleyici ilaçların taranmasındaki ve bu çalışmanın insanlara tercüme edilmesindeki zorluklar tartışılacaktır.

Uzun ömürlü küçük molekülleri taramak için model sistemler olarak omurgasızlar

Çeşitli faktörler nedeniyle - özellikle genetik manipülasyon kolaylığı ve insanlara benzer fizyoloji dahil - fare, yaşlanma biyolojisinde önde gelen memeli model organizma haline geldi20. Bununla birlikte, farelerin yüksek barınma maliyetleri ve nispeten uzun ömürleri ışığında, bu organizmada yaşlanma karşıtı ilaçları belirlemek için büyük ölçekli tarafsız tarama mümkün değildir. Yaşlanmayla ilgili birçok yolun, çok farklı türler arasında bile evrimsel olarak korunduğunun fark edilmesiyle, bunun yerine bu tarama için kısa ömürlü omurgasız modeller kullanıldı. Nematod Caenorhabditis elegans - ~ 3 haftalık kısa ömrü, kültür ve genetik manipülasyon kolaylığı ve iyi karakterize edilmiş yaşlanma biyolojisi ile - ömrü ve yaşa bağlı fenotipleri modüle eden bileşikleri tanımlamak için kimyasal tarama için çok çekici bir model sistemi temsil eder. Aslında, birkaç çalışma, bir model organizma olarak C. elegans'ı kullanan bir dizi yaşlanma önleyici bileşik adayını tanımlamıştır. Bugüne kadar, C. elegans kullanılarak yapılan en kapsamlı küçük molekül ömrü taraması, 88000 kimyasalın ömrünü uzatma yetenekleri açısından değerlendiren Petrascheck ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir21. Solucan ömrünü önemli ölçüde artıran 115 bileşik belirlediler. İlginç bir şekilde, bunlardan biri, nörotransmiter serotonin tarafından sinyal iletimini etkileyen insan antidepresanlarına yapısal bir benzerlik gösterdi. Daha sonra, insanlarda bir antidepresan olarak kullanılan bir serotonin reseptörü antagonisti olan mianserinin, muhtemelen DR21'e bağlı mekanizmalar aracılığıyla 50 uM'de uygulandığında C. elegans ömrünü uzattığını buldular. İnsan fizyolojisi üzerinde bilinen etkileri olan 19 bileşiğin değerlendirilmesinde Evason ve ark. antikonvülsanlar etosuximide (2 ve 4 mg/mL'lik dozlarda), trimethadione (4 mg/mL) ve 3,3-dietil-2-pirolidinon'un (2 mg/mL) yaşa bağlı değişiklikleri geciktirdiğini bildirdi ve artan C. elegans ömrü22.

DR mimetiklerini tanımlamak için bir biyoinformatik yaklaşım kullanan Calvert ve ark. DR ile ilişkili olanlara benzer gen ekspresyon değişikliklerini indükleyen ilaçları analiz etti ve bu özelliğe sahip 11 küçük molekül belirledi23. İlginç bir şekilde, test edilen beş ilaçtan dördü - rapamisin (10 μM'de uygulanır), allantoin (250 μM), trichostatin A (100 μM) ve LY-294002 (100 μM) vahşi hayvanlarda yaşam süresinin ve sağlık süresinin uzamasına neden oldu. tip (WT) C. elegans. Tersine, genetik bir DR modeli olan eat-2 mutant arka planında hiçbir uzun ömür etkisi gözlenmedi, bu da bu ilaçların ömrü uzatan etkilerinin gerçekten de DR ile ilgili mekanizmalar yoluyla ortaya çıkabileceğini düşündürüyor23.

Alavez ve diğerleri tarafından yapılan bir çalışma. amiloid bağlayıcı bileşiklerin protein homeostazını koruduğunu ve C. elegans'ta yaşam süresini uzattığını bildirmiştir24. WT solucanlarının yetişkinlik boyunca 50 veya 100 μM'de amiloid bağlayıcı boya Thioflavin T'ye (ThT) maruz kalması, ortalama yaşam süresini yüzde 60 ve maksimum yaşam süresini yüzde 43-78 artırdı. Alzheimer hastalığının (AD) C. elegans modelleri, felçli solucanların oranında azalmaya neden olur. ThT uygulaması ayrıca mutant solucanlarda yarı kararlı proteinlerle ilişkili toksisiteyi de bastırdı24. Moleküler şaperonlara, otofajiye, proteasomal fonksiyona, proteostaz düzenleyici ısı şoku faktörü 1'e (HSF-1) ve stres direncine ve uzun ömür transkripsiyon faktörüne (SKN-124) bağlı olarak protein agregasyonunun ve yaşam süresinin uzatılmasının ThT aracılı baskılanması . ThT'ye yapısal benzerliği olan bileşikler de solucan ömrünü yüzde 40'a kadar uzattı, ancak ThT'den önemli ölçüde daha düşük konsantrasyonlarda. Ayrıca, kurkumin (100 μM) ve rifampisin (10–100 μM) gibi diğer protein agrega bağlayıcı bileşiklere maruz kalmak solucan ömrünü yüzde 45'e kadar uzattı 24. Bu sonuçlar, proteostazın solucan sağlığı ve ömrü açısından önemini vurguluyor ve daha fazla yaşlanmayı ve yaşa bağlı hastalıkları bastırmak için proteostazı sürdürebilen müdahalelerin geliştirilmesi için itici güç.

Ulusal Yaşlanma Enstitüsü yakın zamanda, Caenorhabditis'i bir model sistem olarak kullanan ve farelerde devam eden benzer çabalara benzer bir farmakolojik müdahale programına sponsor oldu. Caenorhabditis Müdahale Test Programı (CITP), birden fazla Caenorhabditis türü ve birden çok C. elegans suşu kullanarak yaşam süresini uzatma ve sağlık süresini artırma becerisine sahip bileşikleri tanımlamayı amaçlayan çok kurumlu bir çabadır. Genetik olarak çeşitli solucan popülasyonlarında etkili olan bileşiklerin tanımlanması, potansiyel olarak insanlar da dahil olmak üzere diğer türlerde yaşam süresini/sağlık süresini uzatabilen müdahalelerin keşfini hızlandırabilir.

Meyve sineği Drosophila melanogaster, yaşlanma karşıtı bileşikler25tarama için uygun başka bir modeli temsil eder. D. melanogaster'ın farklı ortalama yaşam sürelerine sahip çok çeşitli genetik suşları mevcuttur ve birden çok genetik arka planda bileşik etkinliğinin doğrulanması için yararlıdır. C. elegans'a benzer şekilde, Drosophila'nın ömrü kısadır ve bu organizmada bulunan birçok genetik araç, kurşun bileşiklerinin25mekanistik çalışmasını kolaylaştırır. Bir ilacın uygulanmasıyla Drosophila'da yaşam süresinin uzatıldığını bildiren ilk çalışma, Drosophila 4-fenilbütiratın 5–10 mM'de beslenmesinin - histon deasetilaz inhibisyonu da dahil olmak üzere çoklu aktiviteye sahip bir ilaç - önemli ölçüde olduğunu gösteren Kang ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. hareket, stres direnci veya üreme26 üzerinde olumsuz etkiler olmadan hem ortalama hem de maksimum ömrü artırdı. Daha yakın tarihli bir çalışma, protein kinaz inhibitörlerinin Drosophila yaşam süresi üzerindeki etkileri için taranmasını açıklamıştır27. Bu çalışmada test edilen 80 inhibitörden 17'si, gıda alımını veya tüketimini etkilemeden Drosophila ömrünü önemli ölçüde artırdı; bu, bu inhibitörlerin Drosophila ömrü üzerindeki etkilerinin DR27'yi içermediğini gösterir. Bu bağlamda, Slack ve diğerleri tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışma. RAS-Erk-ETS sinyalinin zayıflamasının IIS'nin azalmasına neden olduğunu ve Drosophila28'de yaşam süresinin uzamasına neden olduğunu bildirdi. Trametinib (1,56–15,6 μM), RAS'ın akış aşağısındaki sinyali zayıflatan oldukça spesifik bir MEK inhibitörü, dişi Drosophila'nın ortalama ömrünü yüzde 12'ye kadar uzatabilir (p=1,92 × 10-10) ve daha yüksek dozlarda (156 μM), geç yaşam sağkalımını artırır28. Trametinib uygulaması, orta yaşlı hayvanlara uygulandığında bile sinek ömrünü uzatmada etkili olmuştur. Diğer ilaçlarla ilgili bu ve benzeri bulgular - bkz. orta yaşta başlatılan rapamisin tedavisi ile fare ömrünün uzatılması, aşağıya bakın - insanlarda yaşlanmayı önleyici ilaçların yaşlı bireylere uygulandığında bile etkili olabileceği ve böylece bu ilaçların potansiyel gelişimsel yan etkilerinden kaçınılabileceği olasılığını artırmaktadır.

Memelilerde yaşlanmayı ve yaşa bağlı fenotipleri modüle eden bileşikler

mTOR inhibitörü rapamisin

mTOR, besin mevcudiyetini, büyüme faktörlerini ve çevresel stresi algılayan ve bunlara yanıt veren ve büyümeyi tetiklemede önemli bir rol oynayan korunmuş bir serin/treonin kinazdır6,29. Çok hücreli ökaryotlarda mTOR, sırasıyla mTOR'un düzenleyici ilişkili proteini (RAPTOR) ve mTOR'un rapamisine duyarsız refakatçisi (RICTOR)30,31 ile ilişkileriyle ayırt edilen iki farklı çoklu protein kompleksinde, mTORC1 ve mTORC2'de bulunur. Rapamisin, mTORC1'e bağlanan ve aktivitesini inhibe eden FKBP12 proteini ile bir kompleks oluşturur 32. Daha da önemlisi, rapamisin ile kronik tedavi mTORC233'ü de inhibe eder. mTORC1 aktivitesi, besinler (glikoz ve amino asitler), sitokinler, hormonlar (insülin veya IGF1), enerji (ATP seviyeleri) ve PI3K, AKT ve AMPK sinyali yoluyla oksidatif stres tarafından düzenlenir6. MTORC1 sinyalinin önemli aşağı akış aracıları, hücre büyümesini, çoğalmasını, stres tepkisini ve otofajiyi29,34kontrol eden yollardır. Bu nedenle mTORC1, hücresel büyümeyi ve bakımı besin mevcudiyeti, hormonal ipuçları ve diğer çevresel uyaranlarla kritik bir şekilde bütünleştirir.

Bir dizi çalışma, mayadan memelilere kadar değişen organizmalarda mTOR sinyal yolları ile uzun ömür arasında bir bağlantı kurmuştur. Genetik veya farmakolojik yollarla mTOR sinyalinin inhibisyonu, maya35–37, nematodlar38,39, meyve sinekleri40 ve farelerde33,41–47 yaşam süresini uzatır. Benzer şekilde, aşağı akış mTORC1 efektörü S6 kinaz 1'in farelerdeki genetik silinmesi, oksidatif metabolizmayı arttırır, yaşa ve diyete bağlı obeziteye karşı korur ve dişi ömrünü uzatır47,48. Tutarlı bir şekilde, mTORC1 hedef 4E-BP1'in iskelet kasındaki gelişmiş aktivitesi, oksidatif metabolizmanın artmasına neden olur ve fareleri diyete ve yaşa bağlı metabolik işlev bozukluğuna karşı korur49. Dönüm noktası niteliğindeki bir çalışmada, NIA'nın Müdahale Test Programı (ITP), genetik olarak heterojen bir fare stokunun mTOR inhibitörü rapamisin (14 mg/kg gıdada uygulanan; 2,24 mg/kg vücut ağırlığı/gün) ile tedavisinin 9. ayda veya 9. ayda başladığını gösterdi. 20 aylık olmak her iki cinsiyette de yaşam süresini uzatmaktadır43,50. Bir takip çalışması, rapamisinin neden olduğu fare ömründeki artışın doza ve cinsiyete bağlı olduğunu gösterdi. Belirli bir rapamisin yem konsantrasyonunda, dişi farelerin yaşam süresi erkeklere göre daha büyük bir artış gösterdi; bu da erkeklere göre dişilerde elde edilen daha yüksek kan rapamisin düzeyleriyle ilişkilidir51. Rapamisin tedavisi, erkeklerde ve kadınlarda tamamen farklı gen ekspresyonu değişikliklerini indükledi, bu da mTOR inhibisyonuna cinsiyete özgü yanıtların varlığına işaret ediyor51. Ayrıca, rapamisin ile tedavi edilen (14 mg/kg gıda) farelerin karaciğerlerindeki ksenobiyotik metabolize edici enzimlerin ekspresyon modelleri, 12 aylıkken DR'ye maruz kalan hayvanlardakilerden çarpıcı şekilde farklıydı51. Gerçekten de DR, yaşamın ileri dönemlerinde başlatıldığında yaşam süresinin uzatılmasında daha az etkilidir52-54, rapamisin tedavisi ise orta yaşta başlandığında bile farelerin yaşam süresini uzatır43,55. En önemlisi, farelerde rapamisinin neden olduğu yaşam süresinin uzaması, farklı genetik geçmişlerde de gözlemlenmiştir41,42,44,56.

Dönüm noktası niteliğindeki bir çalışmada, NIA'nın Müdahale Test Programı (ITP), genetik olarak heterojen bir fare stokunun mTOR inhibitörü rapamisin (14 mg/kg gıdada uygulanan; 2,24 mg/kg vücut ağırlığı/gün) ile tedavisinin 9. ayda veya 9. ayda başladığını gösterdi. 20 aylık olmak her iki cinsiyette de yaşam süresini uzatmaktadır43,50. Bir takip çalışması, rapamisinin neden olduğu fare ömründeki artışın doza ve cinsiyete bağlı olduğunu gösterdi. Belirli bir rapamisin yem konsantrasyonunda, dişi farelerin yaşam süresi erkeklere göre daha büyük bir artış gösterdi; bu da erkeklere göre dişilerde elde edilen daha yüksek kan rapamisin düzeyleriyle ilişkilidir51. Rapamisin tedavisi, erkeklerde ve kadınlarda tamamen farklı gen ekspresyonu değişikliklerini indükledi, bu da mTOR inhibisyonuna cinsiyete özgü yanıtların varlığına işaret ediyor51. Ayrıca, rapamisin ile tedavi edilen (14 mg/kg gıda) farelerin karaciğerlerindeki ksenobiyotik metabolize edici enzimlerin ekspresyon modelleri, 12 aylıkken DR'ye maruz kalan hayvanlardakilerden çarpıcı şekilde farklıydı51. Gerçekten de DR, yaşamın ileri dönemlerinde başlatıldığında yaşam süresinin uzatılmasında daha az etkilidir52-54, rapamisin tedavisi ise orta yaşta başlandığında bile farelerin yaşam süresini uzatır43,55. En önemlisi, farelerde rapamisinin neden olduğu yaşam süresinin uzaması, farklı genetik geçmişlerde de gözlemlenmiştir41,42,44,56.

Rapamisin tarafından ömrü uzatma mekanizmaları, yaşlanma biyolojisinde hararetle tartışılan bir konu olmaya devam ediyor 56,57. Rapamisin, anti-neoplastik özelliklere sahiptir58-60 ve kanser, rapamisin aracılı yaşam süresi uzatması gösteren çoğu fare suşunda ana ölüm nedenidir43,61. Bu bağlamda, rapamisin tarafından fare ömrünün uzatılması için makul bir açıklama, bu ilacın ölümcül kanserlerin başlangıcını ve/veya saldırganlığını bastırmasıdır. Bununla birlikte, bazı araştırmacılar, rapamisinin neoplazinin yanı sıra yaşa bağlı fenotipleri de inhibe ettiğini bildirmiştir62,63, bu ilacın daha geniş yaşlanma önleyici etkilere sahip olduğunu kuvvetle düşündürür. Buna karşılık, Neff ve ark. rapamisinin yaşlanma fenotipleri üzerindeki etkilerinin kendi başına oldukça sınırlı olduğunu iddia etmiştir56. Bu bağlamda, AD64'ün fare modellerinde rapamisin tedavisinin etkilerine ilişkin çelişkili gözlemler yapılmıştır. Uzun süreli rapamisin tedavisi, fare AD modellerinde davranışsal gelişmelere yol açtı ve A ve hiperfosforile tau seviyelerinde otofaji aracılı bir düşüşe neden oldu65,66. Tersine, rapamisinin A üretimini teşvik ettiği67,68 ve A ile indüklenen hücre ölümünde69 bir artışa yol açtığı gösterilmiştir.

Rapamisinin önemli yan etkileri vardır - özellikle metabolik işlev bozukluğu, katarakt ve testis atrofisi - insanlarda yaşlanma karşıtı bir tedavi olarak uzun vadeli kullanımını sınırlayabilir70,71. En önemlisi, mTOR inhibitörlerinin immünomodülatör etkileri nedeniyle, insan hastaların rapamisin benzeri ilaç everolimus/RAD001 ile tedavisi, kanser72,73 ve tüberoz skleroz kompleksi (TSC)74 gibi hastalıkları olan kişilerde daha yüksek enfeksiyon insidansı ile ilişkilidir. . Tersine, yakın zamanda yapılan bir çalışma, sağlıklı yaşlı bireylere kısa süreli everolimus/RAD001 uygulamasının, orta düzeyde yan etkilerle birlikte influenza aşısına karşı immünolojik yanıtı arttırdığını göstermiştir75. Grip aşısı yanıtının azalması, yaşlı popülasyonlarda önemli bir klinik zorluktur76. Bu bulgular, rapamisin veya diğer mTOR inhibitörlerinin aralıklı veya kısa süreli uygulanmasının, bu ajanların kronik kullanımıyla ilişkili olumsuz sonuçlardan kaçınırken, zayıf bağışıklama tepkisi gibi yaşlanmanın işlevsel olarak önemli bazı etkilerini baskılayabileceğini düşündürmektedir. Farelerde yakın zamanda yapılan bir çalışma, diğer dokularda olmasa da adipoz dokuda kronik mTORC1 baskılanmasını korurken, metabolik işlev bozukluğunu en aza indiren farelerde aralıklı bir rapamisin uygulama rejimi tanımlayarak bu görüşle tutarlıdır77. Bu tür aralıklı dozlama rejimlerinin çok çeşitli yaşa bağlı fenotipler ve yaşam süresi üzerindeki etkilerini değerlendirmek büyük ilgi çekecektir.

Metformin ve diğer biguanidler

Oral bir biguanid antiglisemik ajan olan metformin, metabolik sendrom ve T2D tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçtır. Metforminin etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır ve çok faktörlü olması muhtemeldir. Hepatositlerde78 solunum zinciri Kompleksi I'i inhibe ederek serum glikoz seviyelerini düşürdüğü, ATP üretiminin azalmasına neden olduğu, LKB1 ve AMPK kinazlarının aktivasyonuna yol açarak hepatik glukoneogenezi baskıladığı bildirilmiştir79,80. Metforminin, adipoz, iskelet kası, kalp, pankreatik hücreler ve hipotalamus dahil olmak üzere diğer birçok dokuda AMPK'yi aktive ettiği ve T2D'li hastalarda potansiyel yararlı fizyolojik etkileri olduğu bildirilmiştir81,82. Bununla birlikte, metformin ayrıca AMPK ve LKB183'ten bağımsız, örneğin glukagonun84 etkisini antagonize ederek önemli etkiler gösterir. Son zamanlarda, metformin için AMPK'dan bağımsız başka bir mekanizma ortaya çıkarılmıştır. Madiraju ve diğerleri tarafından yapılan bir çalışma. metforminin redoks mekiği enzimi mitokondriyal gliserofosfat dehidrogenazı rekabetçi olmayan bir şekilde inhibe ederek sitozolik redoks durumunu arttırdığını ve mitokondriyal redoks durumunu azalttığını göstermiştir85. Bu, laktat ve gliserolün glikoza dönüşümünü azaltarak hepatik glukoneogenezi baskılar 85. Metformin şu anda onaylanmış olmasına rağmen T2D tedavisinde, geniş bir literatür metforminin etkinliğini göstermektedir.diğer durumlar, özellikle kardiyovasküler hastalıklarve kanser78. Bu bağlamda yakın tarihli bir çalışma, metforminin kanser hücrelerinde mitokondriyal Kompleks I'i inhibe ederek tümörijenezi azalttığını göstermiştir86.

AMPK aktivasyonu, sineklerde ve solucanlarda uzun ömürlülüğe neden olur 87,88. Bir dizi çalışma, metformin tedavisinin DR'nin bazı etkilerini özetleyebileceğini düşündürmektedir. Bu bağlamda, birkaç çalışma metformin ve diğer biguanidlerin yaşam süresi üzerindeki etkilerini incelemiş ve çeşitli sonuçlar bildirmiştir. Metformin ve diğer biguanidler, C. elegan'ın ömrünü doza bağlı bir şekilde uzatır89-91. Metformin C. elegans'ın yaşam süresindeki artışa, bakteriyel folat ve metiyonin metabolizmasının inhibisyonu aracılık eder; bu da solucandaki metionin metabolizmasını değiştirerek S-adenosilmetionin azalmasına ve S-adenosilhomo sistein düzeylerinin artmasına neden olur89. Bununla birlikte, metformin görünüşe göre D. melanogaster'da yaşam süresini uzatmamaktadır92,93. Gerçekten de, AMPK'nin güçlü aktivasyonuna rağmen, yüksek doz metformin, belki de bağırsak sıvısı homeostazının93 bozulması nedeniyle hem erkek hem de dişi sineklerin93 yaşam süresini azaltır. Bununla birlikte, metformin tedavisi, bağırsak orta bağırsak kök hücrelerinde yaşa bağlı fenotipleri bastırdı94 ve ayrıca bir sinek obezite modelinde95 yararlı etkiler gösterdi. Yakın zamanda yapılan bir araştırma, metformin tedavisinin Acheta domesticus cırcır böceğinin her iki cinsiyetinde ortalama ve maksimal yaşam süresinde önemli bir uzamaya neden olduğunu göstermiştir96. Metformin ve diğer biguanidlerin yaşam süresi üzerindeki etkilerini test etmek için kemirgenlerde çeşitli çalışmalar yapılmıştır; sonuçlar genotip, cinsiyet, doz ve tedavi süresine göre değişiklik göstermiştir97. Metformin (içme suyunda 100 mg/kg) ile kronik tedavi, kansere yatkın HER-2/neu transgenik, yeni nesil SHR ve kendilenmiş 129/Sv dişi farelerin ortalama yaşam süresini yüzde 8 artırdı (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Metformin treatment also extended the maximum lifespan of HER-2/neu transgenic and outbred SHR female mice by 9% and 10.3%, respectively, while no effect was observed on maximal lifespan in inbred 129/Sv female mice98–100. Conversely, treatment of inbred 129/Sv male mice with a similar dose of metformin actually reduced mean lifespan by 13.4%100. However, metformin treatment (2 mg/mL in drinking water) in a transgenic mouse model of Huntington's disease (HD) prolonged male mean lifespan by 20.1% (p=0.017), but did not affect female survival101. It has been reported that metformin treatment (100 mg/kg in the drinking water) of female outbred SHR mice initiated at 3 months of age-induced a trend towards increased mean lifespan102. Metformin treatment also postponed the onset of detectable tumors when started at young or middle ages, but not at old age102. Neonatal metformin treatment of 129/Sv mice (100 mg/kg via subcutaneous injection) led to a 20% (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. However, in females, the mean and maximum lifespan in metformin-treated groups were decreased by 9.1% and 3.8%, respectively103. In a recent study by MartinMontalvo et al., male C57BL/6 mice supplemented with 0.1% metformin in the diet showed a 5.8% increase in mean lifespan (p=0.02, Gehan–Breslow survival test), whereas supplementation with 1% metformin was toxic and reduced mean lifespan by 14.4%104. However, supplementation of B6C3F1 male mice with 0.1% metformin resulted in the extension of mean lifespan only by 4.2% (p=0.064, Gehan–Breslow)104. Treatment with another biguanide, phenformin (2 mg/mouse in 0.2 mL of drinking water), significantly reduced spontaneous tumor development in female C3H/Sn mice and prolonged mean lifespan by 21% or more (p<0.05)105,106 and maximum lifespan by 26%105. Evaluation of the lifespan effects of metformin in mice by the ITP consortium is ongoing, and the results should be available soon.

Sıçanlarda, buformin tedavisi (1 mL içme suyunda 5 mg/sıçan), dişi LIO hayvanlarının ortalama yaşam süresinde anlamlı olmayan yüzde 7,3'lük bir artışa yol açarken, fenformin (1 mL içme suyunda 5 mg/sıçan) hiçbir etki göstermedi. efekt105. Bununla birlikte, hem buformin hem de fenforminin uygulanması dişi LIO farelerinin maksimum yaşam süresini sırasıyla yüzde 5,5 ve yüzde 9,8 artırdı105. Metformin (300 mg/kg/gün) ile tedavi, erkek F344 sıçanlarının ne ortalama ne de maksimum yaşam süresini artırmadı107. Bununla birlikte, aynı raporda, DR'ye maruz bırakılan paralel bir erkek F344 sıçan grubu da yaşam süresi uzaması göstermede başarısız oldu107, bu çalışmadaki metformin sonuçlarını bir şekilde sonuçsuz bıraktı. Metformin tedavisinin mekanik olarak, özellikle AMPK aktivitesini artırarak ve aynı zamanda antioksidan tepkileri aktive ederek hem oksidatif hasar birikiminde hem de kronik inflamasyonda bir azalmaya yol açarak DR'nin bazı etkilerini taklit ettiği öne sürülmüştür104.

Hiçbir çalışma uzun süreli metformin tedavisinin sağlıklı insanlarda yaşam süresi üzerindeki etkilerini resmi olarak analiz etmemiş olsa da, metforminin randomize klinik deneyleri, kardiyovasküler hastalık ve kanser insidansında azalma ile gösterildiği gibi, tip 2 diyabetli aşırı kilolu/obez hastalarda sağlık ve hayatta kalma üzerinde yararlı etkiler göstermiştir. ve genel mortalitede azalma108–110. Bununla birlikte, metformin sülfonilüre ile birleştirildiğinde, T2D'li aşırı kilolu olmayan ve aşırı kilolu/obez bireylerden oluşan karma bir grupta diyabetle ilişkili ölüm ve tüm nedenlere bağlı ölüm riskini artırdı78,108. Bu gözlemlerle tutarlı olarak, Bannister ve ark. metformin ile tedavi edilen T2D hastalarının, eşleştirilmiş, diyabetik olmayan kontrollere kıyasla daha iyi sağkalım gösterdiğini, oysa sülfonilürelerle tedavi edilenlerin sağkalımı azalttığını bildirmiştir111.

Nispeten umut verici kemirgen verileri, metforminin insanlarda kanseri ve diğer yaşla ilişkili durumları baskılayabileceğine dair ipuçları ve metforminin nispeten iyi huylu güvenlik profili göz önüne alındığında, bu ilacın yaşa bağlı hastalığı geciktirme yeteneğini resmi olarak test etmeye şu anda büyük ilgi var. insanlarda112. Gerçekten de, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) kısa süre önce metforminin yaşlanma karşıtı bir ilaç olarak değerlendirilmesi için Metforminle Yaşlanmayı Hedefleme (TAME) adlı bir çalışmayı onayladı. TAME projesi, 70 ila 80 yaşları arasında, kanser, kalp hastalığı veya bilişsel bozukluk gibi koşullardan birine, ikisine veya üçüne zaten sahip olan veya bunları geliştirme riski taşıyan yaklaşık 3000 katılımcıyı içerecektir. Duruşma, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki yaklaşık 15 merkezde 5-7 yıl boyunca gerçekleştirilecek ve yaklaşık 50 milyon dolara mal olacak113. Çalışmanın amacı, metforminin yaşa bağlı hastalıkların başlamasını önleyip önleyemeyeceğini belirlemektir. Bu dönüm noktası niteliğindeki deneme, insanlarda yaşlanma karşıtı aday bir bileşiğin ilk testini temsil edecek.

Resveratrol ve diğer sirtuin aktive edici bileşikler

Sirtuinler, besin tepkilerini ve hücre biyolojisinin birçok başka yönünü düzenlemede yer alan bir NAD artı bağımlı deasetilazlar/ADP riboziltransferazlar/deasetilazlar ailesidir8. Sirtuin ailesinin kurucu üyesi olan Sir2'nin aşırı ekspresyonu, ekstrakromozomal rDNA plazmitlerinin birikimini baskılayarak, hasar görmemiş bir proteomun yavru hücreye ayrılmasını teşvik ederek, subtelomerik susturmayı ve belki de diğer mekanizmaları zorlayarak tomurcuklanan Saccharomyces cerevisiae mayasındaki replikatif ömrünü uzatır114, 115. Hepsi olmasa da birkaç araştırmacı, sirtuinlerin solucanlarda ve sineklerde aşırı ekspresyonunun bu organizmalarda yaşam süresini makul ölçüde artırdığını bulmuştur116-123. İlginç bir şekilde, Sir2 homologu Sir-2.1, C. elegan'ın ömrünü onun deasetilaz aktivitesinden bağımsız bir şekilde uzatabilir116. Aslında, sirtuin aktivitesinin bir ürünü olan nikotinamid (NAM) ve metaboliti 1-metil nikotinamid (MNA), potansiyel olarak geçici ROS sinyalini tetikleyerek solucan ömrünü uzatma yeteneğine sahiptir116. Memelilerde SIRT1 en yakın Sir2 homologudur; beyinde (tüm organizmada değil) bu proteinin aşırı ekspresyonu, muhtemelen yaşlanma sırasında hipotalamik fonksiyonu artırarak125 ömrü uzatır124. Başka bir sirtuin olan SIRT6'nın küresel aşırı ekspresyonu, özellikle erkeklerde fare ömrünü uzatır, en azından kısmen, kullanılan fare stokunun erkeklerinde başlıca ölüm nedenlerinden biri olan akciğer kanserinin baskılanması yoluyla126,127. SIRT2 aşırı ekspresyonu, progeroid BubR1H/H farelerinde mitotik kontrol noktası proteini BubR1'in seviyelerini stabilize eder ve bu türün erkek farelerinde hem ortalama hem de maksimum yaşam süresini uzatır128. WT hayvanlarında kronik SIRT2 aşırı ekspresyonunun potansiyel etkileri hakkında hiçbir bilgi mevcut değildir. Biriken kanıtlar, yaşlanma sırasında NAD plus seviyelerinin düşebileceğini, sirtuin aktivitesini bozabileceğini ve sirtuin aşırı ekspresyonunun yaşam süresini uzatma yeteneğinin, eski organizmalarda azalmış bir NAD plus havuzu karşısında sirtuin fonksiyonunu koruyarak bu etkiyi kısmen karşıladığını göstermektedir129.

Resveratrol ve diğer bazı polifenoller başlangıçta mayanın ortalama ve maksimum ömrünü uzatan Sir2/SIRT1 aktivatörleri olarak tanımlandı130. Resveratrolün son derece rastgele bir ilaç olduğunu ve birçok hücresel hedef üzerinde işlevsel olarak önemli etkiler uyguladığını not etmek önemlidir131. Solucanların ve sineklerin res veratrol (solucanlar için 100 μM ve sinekler için 10-100 μM dozda) ile tedavisinin de sırasıyla işlevsel Sir-2.1 ve dSir2'nin varlığına bağlı olarak yaşam süresini uzattığı bildirilmiştir132. Bununla birlikte, Bass ve diğerleri tarafından yapılan bir çalışma. resveratrol tedavisinin (1–1000 μM) Drosophila ömrü üzerinde önemli bir etkisi olmadığını iddia etti133. Aynı çalışma aynı zamanda 100 uM'de resveratrol tedavisinin hem WT hem de sir{15}}.1 mutant hayvanlarda C. elegans ömründe yalnızca hafif ve düzensiz bir artışa neden olduğunu bildirdi; resveratrol Sir-2.1 bağımsız olabilir133. Resveratrol solucanları oksidatif stresten, radyasyonun neden olduğu hasardan ve amiloid toksisitesinden korur134-136 ve ayrıca sineklerde radyokoruma sağlar137. Resveratrol tedavisi bal arısında138 ve kısa ömürlü balıklar Nothobranchius furzeri ve Nothobranchius guentheri'de139–141 ortalama ve maksimum yaşam süresini artırır.

Resveratrol ve diğer sirtuin aktive edici bileşiklerin (STAC'ler) Sir2/SIRT1'i allosterik olarak aktive ettiği bildirildi130. Bununla birlikte, diğer gruplar, bu bileşiklerin, in vitro142,143'te doğal peptitlere karşı SIRT1 aktivitesini artıramadığını bulmuştur. Bu bağlamda, resveratrol tarafından indüklenen artmış SIRT1 aktivitesinin, orijinal olarak SIRT1 aktivatörlerinin taranmasında kullanılan peptit sekansına konjüge edilmiş doğal olmayan bir floroforun varlığına bağlı olduğu ileri sürülmüştür142,143. Bununla birlikte, son raporlar, resveratrol ve diğer STAC'lerin doğrudan SIRT1'e bağlandığını ve onun deasetilaz aktivitesini etiketlenmemiş peptit substratlarına karşı allosterik olarak arttırdığını göstermiştir144,145. Resveratrol'ün ayrıca insan tirosil transfer-RNA (tRNA) sentetazın (TyrRS) katalitik aktivitesini inhibe ettiği, bunun nükleer translokasyonu ve NAD'nin uyarılmasına ve ayrıca poli (ADP-riboz) polimeraz 1'in (PARP1)146 bağımlı aktivasyonuna neden olduğu bildirilmiştir. . PARP1, hem DNA onarımında hem de transkripsiyonda önemli roller oynar147.

Farelerde resveratrol, yüksek yağlı/yüksek kalorili diyetlerin bazı zararlı etkilerine karşı koruyucudur148-151, çok sayıda kanser türünün büyümesini ve gelişmesini önemli ölçüde azaltır152-154 ve AD'nin başlamasını geciktirir veya önler155,156. Ayrıca, kemirgenlerde ve insanlarda resveratrol, hem tip 1 diyabete hem de T2D157.158 ve kardiyovasküler hastalığa159 karşı koruyucudur ve antiinflamatuar160 ve antiviral aktivitelere161 sahiptir. Resveratrol takviyesinin (diyetin yüzde 0,016-0,1'inde veya 25 mg/kg/gün) obezite148, AD162, HD163 ve amiyotrofik lateral skleroz164,165 fare modellerinde ömrü uzattığı bildirilmiştir. Resveratrol tedavisi (2-8 mg/kg/gün), LPS ile tedavi edilen farelerin ömrünü uzatır166 ve obez farelerde katekolamin kaynaklı ölüm oranını azaltır (20 mg/kg/gün)167. Ayrıca resveratrol (10 mg/mL, intraperitoneal enjeksiyon), sepsis kaynaklı akut böbrek hasarı olan bir fare modelinde sağkalımı uzatır ve renal mikrosirkülasyonu eski haline getirir168. Resveratrol uygulaması (diyette 18 mg/kg/gün) ayrıca bir sıçan hipertansiyon modelinde sağkalımı iyileştirir169. Bununla birlikte daha da önemlisi, resveratrol tedavisi (100-1200 mg/kg gıda), normal yemekle beslenen farelerde yaşam süresini uzatmaz50,170,171. Resveratrol takviyesi, birkaç dokuda, farelerde kalori kısıtlaması ile ilişkili olanlara benzeyen gen ekspresyonu değişikliklerini indükler171,172

İnsanlarda, obez erkeklerde 30-günlük resveratrol takviyesi (150 mg/gün), uyku ve istirahat halindeki metabolik hız, intrahepatik lipid içeriği, dolaşımdaki glikoz seviyeleri, enflamatuar belirteçler ve sistolik kan basıncında azalma dahil olmak üzere metabolik değişikliklere neden oldu173. Resveratrol uygulanmış nesnelerden alınan iskelet kası, artan AMPK aktivitesi, artan SIRT1 ve PGC-1 protein seviyeleri ve yağ asitlerinin mitokondriyal solunumunu iyileştirdi173. Buna karşılık, normal glukoz toleransı olan obez olmayan postmenopozal kadınlarda 12 haftalık resveratrol takviyesi (75 mg/gün), vücut kompozisyonunda, insülin duyarlılığında, dinlenme metabolik hızında, plazma lipitlerinde veya inflamatuar belirteçlerde belirgin bir değişikliğe neden olmadı174. Ayrıca resveratrol takviyesinin iskelet kası veya yağ dokusunda AMPK, SIRT1, NAMPT ve PPARGC1A dahil olmak üzere varsayılan moleküler hedefleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır174.

Cai ve diğerleri tarafından yakın zamanda yapılan önemli bir çalışma. insanlarda ve farelerde resveratrolün koruyucu etkileri için doğrusal olmayan bir doz tepkisi göstermiştir175. Yüksek yağlı bir diyetle (HFD) birlikte uygulandığında, düşük doz resveratrol (~0.{{10}}7 mg/kg/gün), yüksek dozdan daha etkili göründü -doz (14 mg/kg/gün), bir bağırsak karsinojenezi modeli olan Apcmin farelerinde adenom sayısını azaltmada ve genel tümör yükünü azaltmada. İlginç bir şekilde, düşük dozda resveratrol alan dişi fareler, bağırsak mukozasında yüksek doz grubundakilere göre önemli ölçüde daha yüksek AMPK ekspresyonu ve aktivasyonu sergiledi175. Tutarlı bir şekilde, ex vivo olarak düşük diyet konsantrasyonlarında (0.01 ila 0.1 μM) resveratrol uygulanan insan kolorektal dokuları, düşük konsantrasyonlarda hızlı AMPK aktivasyonu ve artan otofaji sergiledi ve daha yüksek dozlarda (1 ila 10 μM) daha az belirgin veya hatta hiç etki göstermedi175. Bu olağandışı etki, resveratrolün insanlardaki etkinliğine ilişkin çelişkili raporların rasyonelleştirilmesine yardımcı olabilir ve resveratrol kullanan gelecekteki insan çalışmaları, dozaj ve serum seviyelerine ve resveratrolün varsayılan moleküler hedefleri üzerindeki etkilerin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesine dikkat edilerek tasarlanmalıdır.

Diğer STAC'ler sentezlendi ve farelerde sağlık süresini iyileştirdiği ve yaşam süresini uzattığı bildirildi. STAC SRT1720'nin (100 mg/kg/gün), standart bir diyetle beslenen yetişkin erkek C57BL/6J farelerinin ortalama yaşam süresini yüzde 8,8 (p=0,096) ve yüzde 21,7'ye kadar uzattığı bildirilmiştir ( p=0.0193), her iki bağlamda da maksimum ömrü artırmadan bir HFD üzerinde176,177. SRT1720 tedavisi, HFD ile beslenen hayvanlarda fizyolojik parametreleri iyileştirerek karaciğer yağlanmasını azalttı, insülin duyarlılığını artırdı, lokomotor aktivitesini artırdı ve ayrıca standart bir diyetle ilişkili olana benzer bir gen ekspresyonu profilini indükledi176. SRT1720 takviyesi, standart bir yemekle beslenen farelerin karaciğerinde ve kasında proinflamatuar gen ekspresyonunu inhibe etti ve yaşa bağlı metabolik hastalığın başlamasını geciktirdi177. Benzer şekilde, başka bir sentetik STAC olan SRT2104 ile diyet takviyesi (100 mg/kg), bir yemekle beslenen erkek C57BL/6J farelerinin hem ortalama hem de maksimum yaşam süresini yüzde 9,7 artırdı (p<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Short-term treatment with SRT2104 preserves bone and muscle mass in an experimental atrophy model178. These findings indicate that resveratrol and other STACs can exert beneficial effects on health, particularly in the context of HFD, and that some STACs can modestly extend lifespan under normal feeding conditions; however, additional studies are warranted to better evaluate their effects on longevity in females and other strains of mice. In this regard, there is great current interest in evaluating the effects of NAD+ precursors as therapies for metabolic disease and candidate anti-aging drugs129.