Genom Çapında Dernek Çalışması, Afrikalı Amerikalılarda Tip 2 Diyabete Bağlı Son Dönem Böbrek Hastalığı İçin Yeni Lokusları Tanımladı
Mar 04, 2022
Meiji Guan1,2, Jacob M. Keaton1,2, Latchezar Dimitrov1,2, Pamela J. Hicks1,2, Jianzhao Xu1,2, Nicholette D. Palmer1,2,3, Lijun Ma4, Swapan K. Das5, Yii-Der I Chen6, Josef Coresh7, Myriam Fornage8, Nora Franceschini9, Holly Kramer10,11, Carl D. Langefeld12,13, Josyf C. Mychaleckyj14, Rulan S. Parekh15, Wendy S. Post7, Laura J. Rasmussen-Torvik16, Stephen S. Rich14 , Jerome I. Rotter6,17, John R. Sedor18,19, Denyse Thornley-Brown20, Adrienne Tin7, James G. Wilson21, Barry I. Freedman4, Donald W. Bowden1,2,3, Maggie CY Ng1,2,3* ve BUL Konsorsiyumu
Soyut
Arka plan: Son aşamaböbrekhastalık(ESKD), Afrikalı Amerikalıları (AA'lar) orantısız bir şekilde etkileyen önemli bir halk sağlığı sorunudur. Tip 2 diyabet (T2D), ABD'de ESKD'nin önde gelen nedenidir ve diyabetik böbrek hastalığına (DKD) genetik yatkınlığı ortaya çıkarma çabaları sınırlı başarı sağlamıştır. T2D-ESKD'li AA'larda önceki bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), ek AA vakaları ve daha yüksek yoğunluklu 1000 Genom referans paneline atfedilen kontroller ve genotiplerle genişletildi. Keşif analizi, 3432 T2D-ESKD vakasını ve 6977 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrolü içeriyordu (N = 10,409), ardından T2D ile ilişkili varyantları dışlamak için 2756 T2D nefropati olmayan kontrollerde bir ayrım analizi.
Sonuçlar:İçinde veya yakınında bulunan altı bağımsız varyantRND3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, veAPOL1elde edilen genom çapında anlamlı ilişki (P <5×>−8) T2D-ESKD ile. 1910'daki genişleme analizlerinin ardındandiyabetik olmayanESKD vakaları ve 908 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrol, 5342 AA tüm nedenlere bağlı ESKD vakasının ve 6977 AA diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrolün bir meta analizi,EFNB2(rs77113398;P = 9.84 × 10–9; VEYA=1.94). dışlanmasıAPOL1renal riskli genotip taşıyıcıları, iki ek genom çapında anlamlı T2D-ESKD ile ilişkili lokus tanımladıGRAMD3veMGAT4C. İkinci bir varyantGNG7(rs373971520;P = 2.17 × 10–8, VEYA=1.46) tüm nedenlere bağlı ESKD ile ilişkili kaldıAPOL1-negatif analiz.
Sonuçlar:Bulgular, T2D'li AA'larda ileri böbrek hastalığı ile ilişkili genetik faktörler için daha fazla kanıt sağlar.
Anahtar Kelimeler:Afrikalı Amerikalılar, Genom çapında ilişkilendirme çalışması, Tip 2 diyabet, Diyabetik böbrek hastalığı,Son dönem böbrek hastalığı
Daha fazla bilgi için lütfen iletişime geçin:emily.li@wecistanche.com
giriiş
Artan kanıtlar, genetik faktörlerin son aşamaya duyarlılıkta önemli bir rol oynadığını göstermektedir.böbrekhastalık(ESKD). Bu, özellikle ESKD insidans oranlarının Avrupalı Amerikalılardan (EA'lar) üç kat daha fazla olduğu Afrikalı Amerikalılar (AA'lar) ile ilgilidir [1]. ESKD, diyaliz ve nakil hastaları için ölüm oranları 1000 hasta yılı başına sırasıyla 136, 166 ve 30'dur ve Medicare tarafından ödenen tazminat maliyetlerinin yüzde 7,2'sini oluşturur [1]. Hastaların yüzde 95'inde tip 2 diyabet (T2D) bulunan diyabet, vakaların > yüzde 44'ünü oluşturan ABD'de ESKD'nin bildirilen önde gelen nedeni olmaya devam etmektedir [1]. Glisemik, lipid ve kan basıncı kontrolündeki gelişmeler diyabetik prevalansı önemli ölçüde azaltmadı.böbrekhastalık(DKD) [1, 2]. Ek olarak, DKD'nin ailesel kümelenmesi, sosyoekonomik durumdan ve yerleşik çevresel risk faktörlerinden bağımsızdır [3, 4]. Apolipoprotein L1 genindeki (APOL1) G1 ve G2 alelleri, AA'larda diyabetik olmayan ESKD'nin yüzde 50-70'ine katkıda bulunsa da, bu popülasyonda T2D'ye atfedilen ESKD'nin (T2D-ESKD) aşırı riskini tam olarak açıklamazlar [ 5–7].
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kronik hastalıklarla ilişkili genom çapında > 70 anlamlı varyant tanımlamıştır.böbrekhastalık(CKD), albüminüri veya Avrupa kökenli popülasyonlarda böbrek fonksiyonu [8-11]. Bununla birlikte, çeşitli popülasyonlarda az sayıda lokus DKD ile ilişkilendirilmiştir ve kısmen sınırlı örneklem büyüklükleri nedeniyle tutarlı bir şekilde çoğalmazlar [12-18]. T2D hastalarında böbrek komplikasyonlarının etiyolojisi muhtemelen tip 1 diyabetli hastalardan daha heterojendir [16]. Bu nedenle, istatistiksel gücü artırmak için dikkatli fenotipleme ve daha büyük örnek boyutları gereklidir. T2D'de ileri böbrek hastalığının genetik mimarisini araştırmak için, önceki GWAS (2890 ESKD hastası ve 1719 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrol) çabalarımızı daha büyük bir AA örneğine genişlettik.böbrekhastalık. İlişki analizleri, altı bağımsız AA kohortunda (Wake Forest School of Medicine, WFSM; Family Investigation of Nephropathy and Diabetes, FIND; Topluluklarda Ateroskleroz Riski Çalışması, ARIC; Multi-Ethnic Study of Ateroskleroz, MESA; Jackson Heart Study, JHS; ve Genç Yetişkinlerde Koroner Arter Risk Gelişimi, CARDIA) çok aşamalı bir çalışma tasarımı ile T2D-ESKD veya diyabetik olmayan ESKD için (Şekil 1). Bu, dört fenotipik grupta sınıflandırılan 15.075 AA'yı kapsıyordu: T2D-ESKD vakaları (N=3432), diyabetik olmayan nefropati olmayan kontroller (N=6977), T2D-eksik nefropati kontrolleri (N {{16} }) ve diyabetik olmayan ESKD vakaları (N=1910).
Keşif aşamasında, 3432 T2D-ESKD vakası ve 6977 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrolde GWAS uygulandı, ardından 2756 T2D nefropatisi olmayan kontrolde T2D ile ilişkili lokusları dışlamak için bir ayrım analizi yapıldı. 1910 AA'da diyabetik olmayan ESKD ve 908 nefropati olmayan kontrol ile T2D-ESKD ile ilişkili lokusların diyabetik olmayanlara katkısını değerlendirmek için uzatma analizleri yapıldı.böbrekhastalık. Diyabetik ve diyabetik olmayan ESKD vakalarının bir meta-analizi, tüm nedenlere bağlı ESKD'deki genetik ilişkileri değerlendirdi. APOL1-ilişkili diyabetik olmayan formlarböbrekhastalıkve T2D sıklıkla hastalarda birlikte bulunur. Bu nedenle birçok diyabet hastasıböbrekhastalıktanısal olduğundan, DKD'ye sahip olarak yanlış sınıflandırılabilir.böbrekbiyopsiler genellikle yapılmaz. Burada, T2D-ESKD'nin yanlış sınıflandırılmasını en aza indirmek için APOL1 renal risk genotiplerine sahip bireyleri hariç tutan ikinci bir GWAS analizi yapıldı.
Sonuçlar
Çalışmaya genel bakış
Bu çalışma, 5 × 10−8 anlamlılık düzeyinde (http: //csg.sph.umich.edu/abecasis/ kediler/). Toplamda, yedi genom çapında önemli lokus (P<5× 10−8="" )="" associated="" with="" t2d-eskd="" were="" identified="" in="" either="" the="" baseline="" model="" (rnd3/rbm43,="" slitrk3,="" enpp7,="" gng7,="" and="" apol1)="" or="" apol1-negative="" model="" (enpp7,="" gramd3,="" and="" mgat4c).="" in="" addition="" to="" apol1,="" two="" loci,="" efnb2="" and="" gng7,="" also="" reached="" genome-wide="" significance="" in="" the="" all-cause="" eskd="" meta-analysis="" under="" either="" the="" baseline="" or="" apol1-negative="">
Çalışma katılımcılarının klinik özellikleri
Tablo 1 ve 2, çalışma katılımcılarının ayrıntılı özelliklerini içerir. ESKD vakaları WFSM (Affy6.0, Axiom ve MEGA), FIND ve ARIC çalışmalarından alınmıştır. T2D-ESKD veya T2D-eksik nefropatisi olan bireyler, işe alım sırasında diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrollere kıyasla daha yaşlıydı (veya benzer yaştaydı). Bununla birlikte, T2D-ESKD vakalarında ve T2D'den yoksun nefropati kontrollerinde T2D tanısındaki ortalama yaş, işe alım sırasında diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrollerden daha gençti. Tüm T2D nefropati olmayan kontroller ve diyabetik olmayan, nefropati olmayan kontrollerin normal eGFR'si 60 ml/dk/1.73m2'den büyük veya buna eşittir. Ek olarak, diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrollerin açlık glikoz seviyeleri < 126="" mg/dl="" idi.="" t2d-eksik="" nefropatisi="" olan="" kontroller,="" t2d-eskd="" veya="" diyabetik="" olmayan="" eskd="" vakalarına="" göre="" daha="" obez="" ve="" aric'deki="" t2d-eskd="" vakaları="" dışında="" diyabetik="" olmayan,="" nefropatisi="" olmayan="" kontroller="" diğer="" gruplara="" göre="" daha="" fazla="">
Aşama 1 ve Aşama 2 T2D-ESKD ilişkilendirme analizi
Aşama 1 keşifte, GWAS üç veri setinde ayrı ayrı yürütülmüştür: (1) 1513 T2D-ESKD vakası ve 5299 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrol, Affy6'da genotiplendirilmiştir.0, WFSM, FIND, ARIC, JHS, MESA ve CARDIA (evre 1a); (2) Axiom Biobank genotipleme dizisi ile genotiplenen WFSM'den 1700 T2D-ESKD vakası ve 770 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrol (evre 1b); ve (3) MEGA üzerinde genotiplendirilmiş WFSM'den 219 T2D-ESKD vakası ve 908 diyabetik olmayan, nefropati olmayan kontrol (evre 1c). Evre 1a, 1b ve 1c'den 3432 T2D-ESKD vakası ve 6977 diyabetik olmayan, nefropati olmayan kontrol için ilişkilendirme sonuçlarını birleştirmek için bir meta-analiz (aşama 2) yapıldı. Genomik kontrol için düzeltme yapıldıktan sonra 1.013'lük bir enflasyon faktörü λ gözlemlendi (Ek dosya 1: Şekil S1), bu, popülasyon yapısının ve şifreli ilişkinin yeterince ayarlandığını düşündürdü. Müstehcen ilişkiler gösteren varyantlar arasında (P < 1="" ×="" 10−5),="" i2'den="" büyük="" veya="" yüzde="" 80'e="" eşit="" olan="" 59="" varyant,="" çalışmalar="" arasında="" etki="" büyüklüklerindeki="" yüksek="" heterojenlik="" nedeniyle="" hariç="" tutulmuştur.="" toplam="" 478="" kalan="" varyant="" bir="" ayrım="" analizinde="" değerlendirildi="" (81="" tanesi="" genom="" çapında="" anlamlılığa="" ulaştı;="" ek="" dosya="" 1:="" tablo="">
Aşama 3 ayrımcılık analizi
Aşama 1 meta-analizinde tanımlanan T2D-ESKD ilişkilerinin, başlı başına T2D ile ilişkilendirme tarafından yönlendirilip yönlendirilmediğini belirlemek için, 2756 AA'yı T2D içermeyen nefropati ile 6977 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrol ile karşılaştıran T2D için bir ayrım analizi yapıldı. 1. aşamadan (Affy6.0, Axiom, MEGA; Ek dosya 1: Tablo S3). Daha sonra, nefropati yokluğunda nominal olarak T2D ile ilişkili 478 T2D-ESK D ile ilişkili varyantın 174'ünü hariç tuttuk. Kalan T2D-ESKD dernekleri arasında, 6 bağımsız birliği temsil eden en üstteki varyantlar, genom çapında anlamlılık elde etti (Tablo 3, Şekil 2a). En güçlü ilişki APOL1'de bulunan rs9622363 için gözlendi (P=1.42 × 10-10, OR=0.77, EAF=0.45). Bu varyant, diyabetik olmayan ESKD ile ilişkili APOL1 G1 allelleri (rs60910145, rs73885319) ile orta derecede bağlantı dengesizliği içindeydi (YRI'de sırasıyla r2=0.33 ve 0.34). İkinci en güçlü ilişki, SLITRK3 yakınında bulunan genler arası bir varyant olan rs58627064'teydi (P=6.81 × 10−10, OR=1.62, EAF=0.06). İki bağımsız sinyal, rs142563193 (P=1.24 × 10−8 , OR=0.74, EAF=0.23) ve rs142671759 (P=5.53 × 10 Sırasıyla ENPP7 yakınında bulunan kromozom 17 üzerindeki -9 , OR=2.26, EAF=0.02) de genom çapında anlamlıydı. Ayrıca, GNG7 ve rs72858591 (P)'de bulunan T2D-ESKD, rs4807299 (P=3.21 × 10−8 , OR=1.67, EAF=0.05) ile iki ilişkilendirme RND3/RBM43'te bulunan=4.54 × 10−8 , VEYA=1.43, EAF=0.10) tespit edildi (Şekil 1a).
Aşama 4 diyabetik olmayan ESKD analizi ve aşama 5 tüm nedenlere bağlı ESKD meta analizi
Ayrım aşamasından sonra, 1910 bağımsız diyabetik olmayan ESKD vakasında ve evre 1c'den 908 kontrolde T2D-ESKD (P < 1="" ×="" 10−5)="" ile="" anlamlı="" ilişki="" sergileyen="" 304="" varyant="" test="" edildi.="" aşama="" 4="" analizinin="" amacı,="" t2d-eskd="" ile="" ilişkili="" lokusların="" diyabetik="" olmayanlara="" katkısını="">böbrekhastalık. Heterojenliği I2 yüzde 80'den büyük veya eşit olan varyantlar hariç tutulduktan sonra, 25 varyant diyabetik olmayan ESKD ile nominal olarak ilişkilendirildi (P < 0.05).="" apol1-myh9="" bölgesinde="" güçlü="" ilişkiler="" (1.27="" ×="" 10−29="">< p="">< 8.86="" ×="" 10−15)="" gözlendi="" ve="" diyabetik="" olmayan="" bölgelerdeki="" rollerini="">böbrek hastalık. 5342 tüm nedenlere bağlı ESKD ve 6977 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrolü içeren tüm nedenlere bağlı bir ESKD meta-analizi, 25 T2D-ESKD ile ilişkili varyantın daha geniş ESKD formlarıyla genelleştirilebilirliğini değerlendirmek için yürütülmüştür (aşama 5). EFNB2 içinde veya yakınında 15 varyant ve APOL1'de 20 varyant dahil olmak üzere, iki lokustaki otuz beş genom çapında anlamlı varyantın tüm nedenlere bağlı ESKD ile ilişkili olduğu bulundu (Şekil 1b). APOL1'deki en yüksek ilişkilendirme rs9622363 (P=1.96 × 10−25, OR=0.68, EAF=0}.43) idi ve EFNB2'ye yakın en üst sinyal rs77113398 idi (P=9.84 × 10−9 , VEYA=1.94, EAF=0.023) (Tablo 4, Şekil 2b). Dört ek bağımsız lokus, LPP, FSTL5, OPRK1/ATPV1H ve SYBU/KCNV1'de tüm nedenlere bağlı ESKD ile anlamlı ilişki (P < 5="" ×="" 10−6)="" gösterdi="" (tablo="" 4,="" şekil="">
APOL1 renal risk-genotip taşıyıcılarını hariç tutan ilişki analizi
T2D ile ilişkili ESKD'yi zenginleştirmek için T2D-ESKD vakalarında APOL1 renal risk-genotip taşıyıcıları ve diyabetik olmayan nefropati olmayan kontroller (APOL1-negatif model) hariç tutularak ikincil bir analiz yapıldı. Temel model, APOL1 ve MYH9'un T2D-ESKD ile güçlü bir ilişkisi olduğunu gösterdi (Tablo 3, Şekil 1a), bu da bazı vakaların yanlış sınıflandırılmış olabileceğini ve daha büyük olasılıkla diyabetik olmayan ESKD'ye sahip olduğunu düşündürdü. Toplam 664 T2D-ESKD vakası ve 918 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrol, evre 1 analizinin dışında tutuldu ve APOL1-negatif modelde 2768 T2D-ESKD vakası ve 6059 kontrol kaldı. T2D-ESKD ile nominal ilişkiler (P < 1="" ×="" 10−5)="" 522="" varyantla="" gözlendi="" (66="" tanesi="" genom="" çapında="" anlamlılığa="" ulaştı;="" ek="" dosya="" 1:="" tablo="" s2)="" ve="" bunlar="" aşama="" 3="" ayrım="" analizi="" için="" seçildi.="" meta-analizde="" kendi="" başına="" t2d="" ile="" ilişki="" kanıtı="" olan="" iki="" yüz="" yirmi="" üç="" varyant="" (ek="" dosya="" 1:="" tablo="" s4)="" ve="" güçlü="" heterojenlik="" (i2="" büyük="" veya="" 80'e="" eşit)="" gösteren="" 24="" varyant="" çıkarıldı.="" temel="" modelde="" tanımlanan="" genom="" çapında="" önemli="" varyantlar="" arasında,="" enpp7'deki="" rs142671759="" (p="4.10" ×="" 10−8="" ,="" or="2.30," eaf="0.024)" bir="" apol1-negatif="" modelde="" t2d-eskd="" ile="" tutarlı="" ilişki.="" iki="" ek="" varyant="" genom="" çapında="" öneme="" ulaştı,="" gramd3'te="" rs75029938="" (p="2.02" ×="" 10–9="" ,="" or="1.89," eaf="0.042)" ve="" mgat4c="" bölgesinde="" rs17577888="" (p="3.87" ×="" 10−8,="" veya="0.67," eaf="0.087)" (tablo="" 5,="" şekil="">
Ayrımcılığı geçen ve APOL1 renal risk-genotip taşıyıcılarını dışlayan 1019 ek AA diyabetik olmayan ESKD vakasında I2 <80 olan="" 275="" düşündürücü="" t2d-eskd="" ilişkisini="" daha="" da="" test="" ettik.="" on="" beş="" varyant,="" diyabetik="" olmayan="" eskd="" ile="" nominal="" ilişki="" kanıtı="" gösterdi.="" bunlar="" daha="" sonra="" 3787="" tüm="" nedenlere="" bağlı="" eskd="" vakası="" ve="" apol1="" renal="" risk-genotip="" taşıyıcılarının="" hariç="" tutulduğu="" 6059="" diyabetik="" olmayan="" nefropati="" olmayan="" kontrolü="" içeren="" tüm="" nedenlere="" bağlı="" bir="" eskd="" meta-analizinde="" test="" edildi.="" gng7'de="" bir="" 2-baz="" çifti="" silme,="" rs373971520="" (p="2.17" ×="" 10−8="" ,="" or="1.46," eaf="0.11)," genom="" çapında="" elde="" edildi="" tüm="" nedenlere="" bağlı="" eskd="" ile="" anlamlı="" ilişki="" (şekil="" 3b).="" yedi="" ek="" lokus,="" lpp,="" alk/ypel5,="" mnx1-as1/ube3c,="" nup98,="" linc01075/linc00448,="" tmco5a="" ve="" sulf2/linc01522="" dahil="" olmak="" üzere="" tüm="" nedenlere="" bağlı="" eskd="" (p="">< 5="" ×="" 10−6)="" ile="" nominal="" ilişki="" gösterdi="" (tablo="" 6).="" temel="" modeldeki="" en="" üst="" düzeydeki="" ilişkiler,="" kısmen="" azaltılmış="" örnek="" boyutu="" nedeniyle="" benzer="" etki="" boyutlarına="" rağmen="" orta="" derecede="" zayıflama="" önemsizliğine="" sahipti="" (ek="" dosya="" 1:="" tablo="" s5).="" ek="" olarak,="" modelde="" bir="" ortak="" değişken="" olarak="" dahil="" edilen="" apol1="" ile="" (apo="" l1-düzeltilmiş="" model)="" ve="" −log="" (p)="" değerlerinin="" temel="" ve="" apol1-negatif="" modellerle="" karşılaştırılmasıyla="" üçüncü="" bir="" gwas="" gerçekleştirilmiştir.="" apol1-düzeltilmiş="" ve="" apol1--="" negatif="" modeller="" arasında="" yüksek="" bir="" korelasyon="" (kişi="" korelasyon="" katsayısı="" r="0.95)" gözlendi.="" her="" üç="" karşılaştırmanın="" sonuçları="" ek="" belgelere="" dahil="" edilmiştir="" (ek="" dosya="" 1:="" şekil="">
Tartışma
15.075 AA'da T2D-ESKD'ye genetik duyarlılığı araştıran yüksek yoğunluklu bir GWAS'ın sonuçlarını bildiriyoruz. T2D-ESKD ile ilişkili en iyi varyantlar daha sonra diyabetik olmayan ESKD ile ilişki açısından değerlendirildi ve yaygın ESKD formlarına genellenebilirliklerini test etmek için bir meta-analiz yapıldı. Yedi genetik lokustaki sekiz bağımsız ilişki, RND 3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, APOL1, GRAMD3 ve MGAT4C dahil olmak üzere başlangıçta T2D-ESKD veya APOL1-negatif modellerle genom çapında anlamlı ilişki gösterdi. APOL1'e ek olarak, genom çapında anlamlı iki lokus, tüm nedenlere bağlı ESKD, EFNB2 ve GNG7 ile ilişkilendirildi. Ayrıca, 10 genetik lokus, LPP, FSTL5, OPRK1/ATP6V1H, SYBU/KCNV1, ALK/YPEL5, MNX1-AS1/UBE3C, NUP 98, LINC01075/LINC00448, TMCO5A ve SULF2/LIN C01522.
T2D-ESKD (VEYA=0.77, P=1.42 × 10-10) ile tüm nedenlere bağlı ESKD (OR=0.69, P {{11) arasındaki en anlamlı ilişki }}.96 × 10−25), APOL1 bölgesinde diyabetik olmayanlarla ilişkili bir intronik varyant rs9622363 idi.böbrek hastalıkAfrika kökenli bireylerde. APOL1 G1 ve G2 alelleri üzerinde koşullandırma, önemini önemli ölçüde azaltır [6]. rs9622363'ün, transkripsiyon faktörü (TF) bağlama motiflerini değiştirdiği rapor edilmiştir (Ek dosya 1: Tablo S6). Yakın tarihli bir çalışmada, rs9622363 ve APOL1 G1 allelleri, Nijeryalılarda KBH ile en güçlü ilişkiyi sağlayan bir haplotip oluşturdu [19]. G1 veya G2'den farklı olarak, rs9622363'teki (G, EAF=0.57) majör alel, CKD riski ile ilişkilidir. APOL1 renal risk-genotip taşıyıcıları hariç tutulduktan sonra, rs9622363 ile ilişki zayıfladı. Bu, rs9622363 ve APOL1 G1 ve G2 alellerinin aynı sinyale katkıda bulunduğunu doğruladı. Temel modelde rs9622363'ün tanımlanması, bazı vakaların T2D-ESKD olarak yanlış sınıflandırıldığını düşündürebilir.
RNA bağlama motifi proteini 43'ü kodlayan bir GTPaz protein geni RND3 ve RBM43 arasında yer alan intergenik bir varyant (rs72858591), T2D-ESKD ile genom çapında anlamlı bir ilişki ortaya çıkardı. TF bağlama motifi değişiklikleriyle ilişkilidir ve hem promotör hem de geliştirici bölgelerle örtüşür (Ek dosya 1: Tablo S6). Bu bölgedeki bağımsız bir intergenik varyant (rs7560163, r2=0.01, YRI) daha önce AA'larda T2D ile ilişkilendirilmişti [20]. Buna karşılık, rs72858591 bu çalışmada T2D (P=0.073) ile ilişkili değildi. Bu, bu lokustaki iki farklı varyasyon grubunun bağımsız olarak olası bir pleiotropik etki olan T2D ve T2D-ESKD'ye katkıda bulunduğunu önerebilir. T2D-ESKD ile genom çapında önemli ölçüde ilişkili olan iki bağımsız varyant (rs142563193 ve rs142671759) ENPP7'nin yakınında bulunur. Bu varyantlar, geliştirici ve hızlandırıcı bölgeler, DNase aşırı duyarlı tepe noktaları ve/veya TF bağlama motifleri ile örtüşmektedir (Ek dosya 1: Tablo S6). ENPP7 tarafından kodlanan protein, sfingomiyelini seramid ve fosfokoline dönüştüren bir bağırsak alkali sfingomiyelin fosfodiesterazıdır. ENPP7'nin kolesterol emilimini etkilediği bildirilmektedir [21] ve çok sayıda çalışma diyabetli hastalarda yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeylerinin KBH için risk faktörleri olduğunu öne sürmektedir [22-24].
GNG7'de bulunan iki varyant ya T2D-ESKD (rs4807299; P=3.21 × 10−8 , temel model) ya da tüm nedenlere bağlı ESKD (rs373971520; P=2.17 × 10−) ile ilişkilendirildi. 8; APOL1-negatif model). Rs4807299, TF bağlama motifi değişiklikleriyle ilişkilidir ve hem destekleyici hem de geliştirici bölgelerle örtüşür (Ek dosya 1: Tablo S6). GNG7, merkezi sinir sistemi işlevinde [25] ve kanser riskinde [26, 27] yer alan G Protein Alt Birimi Gama 7'yi kodlar.
Diyabetli ve proteinürili Afrikalı Amerikalılar sıklıkla tanısal bir böbrek biyopsisi almadıklarından, ESKD'lerine tipik olarak DKD'nin neden olduğu varsayılır. Ancak, APOL1-ilişkili diyabetik olmayanböbrekhastalıkbu tür birçok hastada böbrek hastalığının gerçek nedeni olabilir. APOL1 renal risk-genotip taşıyıcılarını hariç tutan analizler daha homojen bir vaka grubu oluşturmuş ve T2D-ESKD'nin APOL1 etkisinden bağımsız genetik mimarisinin ortaya çıkarılmasına olanak sağlamıştır. APOL1-negatif modelde, temel modelde tanımlanan ENPP7'yi kopyalamaya ek olarak, iki yeni lokus
T2D ESKD ile genom çapında anlamlı ilişki elde etti: GRAMD3 (rs75029938; P=2.02 × 10−9) ve MGA T4C (rs17577888; P=3.87 × 10-8). İşlevsel açıklama, her iki varyantın da TF bağlama motifleriyle birlikte konumlandırıldığını öne sürdü. Rs75029938 güçlendirici ve hızlandırıcı bölgelere düşebilir ve rs17577888, periferik kan monositlerinde FLVCR1 geninin transkript bolluğu ile ilişkilendirilmiştir (P=6.41 × 10−6; Ek dosya 1: Tablo S6). GRAMD3'teki genetik varyasyon, çok etnikli genom çapında bir meta-analizde yağlanma ile ilişkilendirilmiştir [28]. Önceki çalışmalar, obezitenin DKD için önemli bir risk faktörü olduğunu ileri sürmektedir [29]. MGAT4C, N-asetilglukozamin (GlcNAc) transferine katılan Mannosil (Alfa-1,3-)-Glikoprotein Beta-1,4-N-Asetilglukosaminiltransferaz, İzozim C'yi kodlar. N-bağlı glikanların çekirdek mannoz kalıntılarına. MGAT4C'nin DKD'ye potansiyel katılımı, daha fazla çalışma gerektirir.
Bu analiz, T2D-ESKD ile ilişkili lokusların yaygın CKD formlarında genelleştirilebilirliğini değerlendirmek için diyabetik olmayan ESKD'li bir AA kohortunu içermiştir. T2D-ESKD ve diyabetik olmayan ESKD'li vakaları birleştiren meta-analiz, APOL1'e ek olarak tüm nedenlere bağlı ESKD ile ilişkili genom çapında iki yeni anlamlı lokus tanımladı; EFNB2'ye yakın rs77113398 (P=9.84 × 10−9; temel model) ve GNG7'de rs373971520 (2.17 × 10−8; APOL1-negatif model). Rs77113398, geliştirici, destekleyici bölgeler ve DNase tepe noktaları ile örtüşür (Ek dosya 1: Tablo S6). AA'lardaki önceki genom taramaları, hem diyabetik ESKD hem de diyabetik olmayan ESKD'deki EFNB2 bölgesi dahil olmak üzere kromozom 13q33 üzerinde ESKD ile bağlantı için önemli kanıtlar tanımlamıştır [30, 31]. EFNB2 kodlama bölgesinin 39 kilobazını (kb) kapsayan 28 etiketleme varyantını inceleyen bir takip çalışması, iki varyant ile tüm nedenlere bağlı ESKD arasında nominal ilişkiler olduğunu göstermiştir [32]. Ancak, bildirilen bu varyantlar rs77113398 ile ilişkili değildi. Ephrin-B2 (EFNB2) gelişmekte olan nefronda ifade edilir; ephrin-B2 ve reseptörleri arasındaki etkileşimler, glomerüler mikrovasküler birleşmede önemli bir rol oynar [33]. Ek olarak, ephrin-B2 ters sinyalleme, anjiyogenezi ve vasküler stabiliteyi düzenleyerek peritübüler kapiller seyrekleşmeye karşı koruma sağlar.böbrekincinme[34]. Ephrin-B1 ayrıca podosit yarık diyaframında CD2-ilişkili protein (CD2AP) ve nefrin ile birlikte lokalize olur ve yarık diyaframda bariyer fonksiyonunun korunmasında önemli bir rol oynar [35]. Ephrin B4 reseptör kinaz transgenik fareleri, glomerülleri atlayan kaynaşmış afferent ve efferent arteriyoller ile kendini gösteren glomerülopati geliştirir [36]. Bu nedenle, birden fazla kanıt dizisi, CKD ile potansiyel EFNB2 ilişkisini desteklemektedir ve rs77113398'in altında yatan en umut verici nedensel gendir.
Bu çalışmanın güçlü yönleri ve sınırlamaları vardır. Çok aşamalı çalışma tasarımı 15.075 AA dahil olmak üzere iyi bir güce sahip olmasına rağmen, özellikle nadir varyantlar için T2D-ESKD ilişkilerinin replikasyonundan yoksundu. Ayrıca, genom çapında birkaç önemli sinyal, aşamalar arasında önemli ölçüde farklı etki büyüklükleri gösterdi; bu, muhtemelen aşamalar arasındaki örnek boyutu farklılıklarına ve gerçek genetik etki boyutunun aşırı tahmin edildiğini açıklayan bir fenomen olan "kazananın laneti" nin bir sonucuydu. ilk olumlu bulgu. Bu bulguları doğrulamak için gelecekteki çoğaltmaya ihtiyaç vardır. AA'larda uygun örneklere sahip birkaç mevcut koleksiyon daha vardır; bu sınırlı çoğaltma çabaları. Ayrıca, böbrek biyopsilerinin sık yapılmaması nedeniyle DKD ile yanlış sınıflandırılan tüm bireyleri dışlamak zordur. Bu nedenle, klinik fenotiplere dayalı diyabetik olmayan etiyolojilere atfedilen ESKD'li numuneleri dikkatle hariç tuttuk ve ardından diyabetik olmayan ESKD için yüksek risk taşıyan APOL1 renal risk-genotip taşıyıcılarını hariç tuttuk. Bu, yanlış sınıflandırmayı en aza indirmelidir.
Çözüm
Sonuç olarak, T2D-ESKD ile AA'larda bir GWAS gerçekleştirildi ve yedi genetik lokus, RND3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, GNG7, APOL1, GRAMD3 ve MGAT4C dahil olmak üzere genom çapında önemli bir ilişki kanıtı sergiledi. APOL1, EFNB2 ve GNG7'nin ötesinde, diyabetik olmayan ESKD ile de ilişkiliydi ve tüm nedenlere bağlı ESKD ile genom çapında anlamlı bir ilişki ortaya çıkardı. Bu yeni tanımlanan derneklerin genetik replikasyonu ve deneysel doğrulamasını içeren gelecekteki araştırmalar, yakın zamanda Afrika kökenli popülasyonlarda gelişmiş DKD'ye yol açan biyolojik süreçler üzerindeki potansiyel etkilerini değerlendirmek için gereklidir.
yöntemler
Çalışma katılımcıları
Çalışma katılımcıları Wake Forest Tıp Okulu (WFSM; N=8052), Nefropati ve Diyabetin Aile Araştırması (FIND; N=926), Jack son Kalp Çalışması (JHS; N {{2) tarafından işe alındı. }}), Topluluklarda Ateroskleroz Riski Çalışması (ARIC; N=2221), Genç Yetişkinlerde Koroner Arter Risk Gelişimi (CARDIA; N=912) ve Çok Etnikli Ateroskleroz Çalışması (MESA; N { {6}}). Analizler yerel kurumsal inceleme kurulları tarafından onaylandı ve tüm katılımcılar yazılı bilgilendirilmiş onay verdi. Ciddi DKD dahil olmak üzere, diyabet tanısı ESKD başlangıcından 5 yıl önce veya daha büyük olduğunda veya yeterli T2D süresini sağlamak için diyabetik retinopati ile, renal replasman tedavisi, tahmini glomerüler filtrasyon hızı ile vakaların T2D-ESKD olduğu kabul edildi ( eGFR) 30 ml/dk/1.73 m2'ye eşit veya daha az (CKD4) veya idrar albümini/kreatinin oranı (UACR) 300 mg/g'dan büyük veya buna eşit (makroalbüminüri). CKD4 veya makroalbüminürisi (N=138) olan katılımcılar, ESKD geliştirme risklerinin yüksek olduğu düşünülen vakalar olarak dahil edildi. T2D, Amerikan Diyabet Derneği kriterlerine göre açlık kan şekeri 126 mg/dl'den büyük veya buna eşit, 2-h oral glukoz tolerans testi glukozu 200 mg/dl'ye eşit veya daha büyük, rastgele glukoz Daha büyük veya 200 mg/dl'ye eşit, diyabet ilaçları kullanımı veya doktor tarafından teşhis edilen diyabet. Diyabetik olmayan ESKD'li vakalarda, renal replasman tedavisinin başlangıcında diyabet yoktu (veya T2D'si < 5="" yıl)="" ve="" eskd,="" kronik="" glomerüler="" hastalığa="" (örn.,="" fokal="" segmental="" glomerüloskleroz),="" hiv="" ile="" ilişkili="" nefropati,="" hipertansiyon="" veya="" bilinmeyene="" bağlandı.="" neden.="" cerrahi="" veya="" ürolojik="" nedenlere="" bağlı="" eskd'li="" hastalar,="">böbrek hastalığı, otoimmün hastalık, hepatit, IgA nefropatisi, membranöz glomerülonefrit, membranoproliferatif glomerülonefrit veya monojenikböbrekhastalıklarhariç tutuldu. Diyabetik olmayan nefropati olmayan kontroller, diyabet veya diyabeti olmayan katılımcıları içeriyordu.böbrek hastalık(eGFR 60 ml/dk/1,73 m2'ye eşit veya daha büyük ve UACR < 30="" mg/g).="" t2d-eksik="" nefropatisi="" olan="" deneklerin="" egfr'si="" 60="" ml/dk/1.73="" m2'den="" büyük="" veya="" buna="" eşit="" ve="" uacr="">< 30="" mg/g="">
Numune hazırlama, genotipleme, değerlendirme ve kalite kontrol
Çalışma katılımcıları, üç farklı platform kullanılarak genom çapında genotiplendirildi: (1) WFSM, ARIC, CARDIA, JHS, MESA ve FIND'den alınan 8704 örnek, Affymetrix Genome-wide Human tek nükleotid polimorfizmi üzerinde genotiplendirildi (SNP) dizi 6.0 (Affy6.0); (2) WFSM'den alınan 3133 numune, Affymetrix Axiom Biobank Genotipleme Dizisi (Axiom) üzerinde genotiplendi; ve (3) WFSM'den alınan 3238 numune, Illumina Çok Etnik Genotipleme Dizisi (MEGA) üzerinde genotiplendi. Kalite kontrol ve atama, aşağıda açıklandığı gibi her genotipleme platformu tarafından ayrı ayrı gerçekleştirildi.
Kalite kontrolünden (QC) geçen varyantlar, 1000 Genomes faz 3 kozmopolit referans paneli (Ekim 2014 versiyonu) [37] ve 640 içeren Afrika Genom Varyasyon Projesi (AGVP) referans panelinin bir versiyonunu içeren birleşik bir haplotip referans paneline yüklendi. Afrika Ortaklığı tarafından nazikçe sağlanan Afrika kökenli haplotiplerKronik Hastalık Araştırmasıve Wellcome Trust Sanger Enstitüsü [38]. SHAPEIT2 [39] kullanılarak ön fazlama yapıldı ve IMPUTE2 [40] kullanılarak atama yapıldı. Referans paneliyle (0.2 × EUR artı {{ cinsinden frekans) alel uyuşmazlığı veya büyük frekans uyuşmazlığı ( 0.2'den büyük veya buna eşit) olan varyantları hariç tutmak için değerlendirme sonrası QC yapıldı. 13}},8 × AFR'de frekans) ve emputasyon bilgisi puanı < 0,4.="" bir="" numune="" alt="" kümesi,="" sequenom="" (sequenom,="" san="" diego,="" ca)="" kullanılarak="" apol1="" g1="" ve="" g2="" varyantları="" için="" doğrudan="" genotiplendi.="" uyum,="" empoze="" edilen="" genotiplerle="" yüzde="" 95="">
Affy6.0 veri kümesi
Daha önce açıklandığı gibi [41], WFSM, FIND, JHS, ARIC, CARDIA ve MESA kohortlarından 1513 T2D-ESKD vakası, 5299 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrol ve 1892 T2D nefropati olmayan kontrol Affy6 kullanılarak genotiplendi.{{ 11}} (Tablo 1). Her çalışmada, arama oranı < yüzde="" 95,="" minör="" alel="" frekansı="" (maf)="">< 0="" olan="" varyantları="" hariç="" tutmak="" için="" standart="" qc="" önlemleri="" uygulandı.01="" veya="" hardy-weinberg="" dengesinden="" (hwe)="" sapma="" gösteren="" (p="">< 0.0001).="" çağrı="" oranları="">< yüzde="" 95,="" dna="" kontaminasyonu,="" kopyalar="" veya="" popülasyon="" aykırı="" değerleri="" olan="" denekleri="" hariç="" tutmak="" için="" numune="" qc="" yapıldı.="" cardia,="" jhs="" ve="" mesa'nın="" t2d-eskd'li="" vakalardan="" yoksun="" olduğu="" göz="" önüne="" alındığında,="" bu="" çalışmalardan="" alınan="" örnekler="" wfsm,="" find="" ve="" aric="" ile="" birlikte="" atama="" ve="" ilişki="" analizleri="" için="">
aksiyom veri seti
WFSM'de, T2D-ESKD'li 1700 AA vakası, diyabet veya nefropatisi olmayan 770 AA kontrolü ve nefropatisi olmayan T2D'li 663 AA kontrolü, özelleştirilmiş bir Axiom genotipleme dizisinde genotiplendi (Tablo 2). Aday bölgelerin hassas haritalandırılması, genotipleme yöntemleri ve QC dahil olmak üzere ayrıntılı varyant bilgileri, özel içerik tasarımı daha önce rapor edilmişti [42]. Özetle, bu dizi yaklaşık 264K kodlama varyantı ve ekleme/silme (indel), 70K işlev kaybı varyantı, 2K farmakogenomik varyant, 23K eQTL işaretçisi, 246K çok etnikli popülasyon tabanlı genom çapında etiket işaretçisi ve 115K özel etiket içeriyordu. içerik belirteçleri. Arama oranları < yüzde="" 95="" olan,="" hwe'den="" ayrılan="" (p="">< 0,0001)="" ve="" monomorfik="" varyantlar="" hariç="" tutulmuştur.="" aşağı="" akış="" qc,="" değerlendirme="" ve="" analizler="" için="" toplam="" 724.530="" varyant="" başarıyla="" çağrıldı.="" düşük="" arama="" oranlarına="" sahip="" kişileri="" hariç="" tutmak="" için="" örnek="" qc="" yapıldı="">< 95%),="" gender="" discordance,="" dna="" contamination,="" duplication,="" or="" population="">
MEGA veri kümesi
WFSM'de, 1910 diyabetik olmayan ESKD vakası, 219 T2D ESKD vakası, nefropatisi olmayan T2D'li 201 kontrol ve 908 diyabetik olmayan nefropatisi olmayan kontrol MEGA dizisinde genotiplendirildi (Tablo 2). Bu dizi, birden çok etnik köken arasında değişken kapsamını artırarak hassas haritalama ve işlevsel keşfi geliştirmek için tasarlanmıştır. Dizi, (1) atalardan kalma çeşitli popülasyonlarda GWAS ve ekzom analizleri için oldukça bilgilendirici varyantlar içeren omurga içeriği ve (2) dizin GWAS ilişkilerini çoğaltmak veya genelleştirmek, öncelikli bölgelerde GWAS etiketleme varyantlarını artırmak, öncelikli bölgelerde ekzom içeriğini geliştirmek için kullanılan özel içerik içerir. , GWAS lokuslarının ince haritasını çıkarın, fonksiyonel düzenleyici varyantları belirleyin, tıbbi açıdan önemli varyantları keşfedin ve aday yollarda yeni varyant lokuslarını tanımlayın [43]. Genotipleme WFSM'de yapıldı. Örnek işleme sırasında yapay hataları en aza indirmek için vakalardan ve kontrollerden alınan DNA 96-kuyu plakalarına eşit şekilde serpiştirildi. Coriell Tıbbi Araştırma Enstitüsü'nde 1000 Genom Projesinin [44] bir parçası olarak dizilmiş toplam 48 örnek genotiplendirmeye dahil edildi ve yüzde 98.57'lik bir uyum oranına sahipti. Genotip çağrısı, Genome Studio (Illumina, CA, ABD) kullanılarak yapıldı. Eksik pozisyon, eksik alel, alel uyumsuzluğu, arama oranları < yüzde="" 95,="" hwe'den="" ayrılma="" (p="">< 0.0001),="" 1000="" genom="" projesi="" aşama="" 3="" referans="" paneli="" ile="" karşılaştırıldığında="" frekans="" farkı=""> 0.2 ve monomorfik değişkenler olan varyantlar kaldırıldı. Birden çok prob seti karşılaştırıldı ve yalnızca en yüksek çağrı hızına sahip olan tutuldu. Akış aşağı QC, değerlendirme ve analizler için toplam 1.705.970 varyant başarıyla çağrıldı. Çağrı oranı düşük olan kişileri hariç tutmak için örnek QC yapıldı (< 95%),="" gender="" discordance,="" dna="" contamination,="" duplication,="" or="" population="" outliers.="" dna="" swapping="" was="" identified="" and="">
istatistiksel analiz
Keşif aşaması
T2D-ESKD ile ilişkili varyantları ve bunların tüm nedenlere bağlı ESKD'deki potansiyel rolünü belirlemek için çok aşamalı bir çalışma tasarımı kullandık. Keşif aşamasında, üç veri setinin hepsinden 3432 T2D-ESKD vakası ve 6977 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrol dahil edildi (Şekil 1). Her bir veri seti için, eklemeli bir genetik model altında GMMAT [45] programında uygulanan bir lojistik karma model yöntemi kullanılarak ilişki analizi yapıldı. Bu yöntem, bir dizi yüksek kaliteli otozomal varyanttan rastgele bir etki olarak tahmin edilen bir genetik ilişki matrisi (GRM) dahil ederek popülasyon yapısını ve şifreli akrabalığı kontrol eder. Temel bileşen analizi, her genotipleme platformu için EIGENSOFT [46] kullanılarak yapıldı. İlk özvektör (PC1), yaş ve cinsiyet ile birlikte ortak değişkenler olarak kullanıldı. METAL'de uygulanan sabit etkili ters varyans ağırlıklandırma yöntemi kullanılarak üç veri setinde bir meta-analiz yapıldı [47]. Ayrımcılık analizi için T2D-ESKD için P < 1="" ×="" 10−5,="" minör="" alel="" sayısı="" (mac)=""> 400 ve heterojenlik I2 < 80="" olan="" anlamlı="" ilişkiler="">
Ayrımcılık aşaması
Keşif aşamasında varsayılan T2D-ESKD ile ilişkili lokusların kendi başına T2D ile ilişkiler tarafından yönlendirilip yönlendirilmediğini belirlemek için, üç veri setinden 2756 AA'yı T2D-eksik nefropati ve 6977 diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrolü birleştiren bir meta-analiz (Affy6 .0, Axiom ve MEGA) yapıldı (aşama 3, Şekil 1). T2D ile nominal ilişki (P < 0.05)="" gösteren="" varyantlar,="" t2d="" ile="" ilişkili="" varyantları="" kaldırmak="" için="" hariç="">
Diyabetik olmayan ESKD'nin uzatma analizi ve tüm nedenlere bağlı ESKD'nin meta analizi
T2D-ESKD ile anlamlı bir ilişki gösteren (P < 1 x 10−5) ancak T2D ile ilişkili olmayan genetik varyantlar, diyabetik olmayan bir ESKD kohortunda 1910 diyabetik olmayan ESKD vakası ve 908 diyabetik olmayan nefropatisi olmayan kontrolde incelenmiştir. Diyabetik olmayan etiyolojilerle ilişki için WFSM-MEGA veri setiböbrek hastalığı(4. aşama). Nominal ilişki gösteren varyantlar (P < 0.05),="" tüm="" t2d-eskd,="" diyabetik="" olmayan="" eskd="" ve="" üç="" veri="" setinden="" kontroller="" kullanılarak="" tüm="" nedenlere="" bağlı="" eskd'nin="" bir="" meta-analizinde="" test="" edildi="" (="" n="12,319," affy6.0,="" aksiyom,="" mega)="" (şekil="" 1).="" bu="" meta-analiz,="" t2d-eskd="" ilişkilerinin="" tüm="" nedenlere="" bağlı="" eskd="" riskine="" katkıda="" bulunup="" bulunmadığını="" değerlendirdi.="" ayrıca="" media="" konsorsiyumundan="" (n="15,043" vaka="" ve="" 22.318="" kontrol);="" çoklu="" karşılaştırma="" düzeltmeleri="" kaldırıldıktan="" sonra="" p=""><0.05 olan="">
APOL1 risk genotip taşıyıcılarının hariç tutulması
APOL1 G1 ve G2 allelleri riske katkıda bulunur.diyabetik olmayan böbrek hastalığı[6, 48]. T2D-ESKD'nin yanlış sınıflandırılmasını en aza indirmek için, T2D ESKD vakalarından ve diyabetik olmayan nefropati olmayan kontrollerden (APOL1-negatif model) APOL1 iki böbrek-risk-varyant taşıyıcıları ve APOL1 genotipleri eksik olanlar hariç tutularak ikinci bir analiz yapıldı. ). Bu analiz, örneklem boyutunu küçültmesine ve daha düşük istatistiksel güce sahip olmasına rağmen popülasyonun heterojenliğini azaltmıştır. Spesifik olarak, Affy6.0 veri setlerinden 308 T2D-ESKD vakası ve 630 kontrol, Axiom veri setinden 323 T2D-ESKD vakası ve 113 kontrol ve MEGA veri setinden 33 T2D-ESKD vakası ve 175 kontrol kaldırıldı. Ayrıca, 1910 tüm nedenlere bağlı ESKD vakalarının 891'ini kaldırdık. Bu analiz, diyabetik olmayan diğer ESKD lokuslarının APOL1'in ötesindeki etkilerini açığa çıkarabilir. Bireyler, iki G1 aleli (rs60910145 G aleli, rs73885319 G aleli), iki G2 aleli (rs143830837, çerçeve içi 6 baz çifti silinmesi) taşıyorlarsa veya bileşik heterozigotlarsa (bir G1 ve bir G2 aleli) [6].
fonksiyonel karakterizasyon
Başlangıç seviyesinden genom çapında anlamlı T2D-ESKD ile ilişkili varyantların (r2 Büyük veya eşit 0.7'de 1000 Genom AFR popülasyonunda) vekilleri ve APOL1-negatif modeller LDlink [49] kullanılarak seçildi. ]. Kurşun varyantları ve vekilleri daha sonra, Yol Haritası Epigenomik [51] ve ENCODE projelerinden [52] kromatin durumu ve protein bağlama açıklamasını, memeliler arasında dizi korumasını, varyantların düzenleyici üzerindeki etkisini içeren HaploReg'den [50] işlevsel açıklamalar için sorgulandı. motifler ve QTL çalışmalarından gen ifadesi.
Cistanche Deserticola böbrek hastalığını önler, numuneyi almak için buraya tıklayın
Referanslar
1. Amerika Birleşik Devletleri Böbrek Veri Sistemi. 2016 USRDS yıllık veri raporu: Amerika Birleşik Devletleri'nde böbrek hastalığı epidemiyolojisi. Ulusal Sağlık Enstitüleri, Ulusal Diyabet ve Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü, Bethesda, MD, 2016.
2. de Boer IH, Rue TC, Hall YN, et al. Amerika Birleşik Devletleri'nde diyabetik böbrek hastalığı prevalansında geçici eğilimler. JAMA. 2011;305:2532–9.
3. Sprey BJ, Atassi NG, Tuttle AB, et al. Beyaz Amerikalılarda ailesel risk, başlangıç yaşı ve son dönem böbrek hastalığının nedeni. J Am Soc Nephrol. 1995;5: 1806–10.
4. Freedman BI, Tuttle AB, Sprey BJ. İnsüline bağımlı olmayan diabetes mellituslu Afrikalı-Amerikalılarda nefropatiye ailesel yatkınlık. J Böbrek Dis. 1995;25:710–3.
5. Tzur S, Rosset S, Shemer R, et al. APOL1'deki hatalı mutasyonlar. Hım Genet. 2010;128:345–50.
6. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Afrikalı Amerikalılarda böbrek hastalığı olan tripanolitik ApoL1 varyantları birliği. Bilim. 2010;329:841–5.
7. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, et al. Fokal segmental glomerüloskleroz ve HIV ile ilişkili nefropatide APOL1 genetik varyantları. Jason. 2011; 22:2129–37.
8. Kottgen A, Pattaro C, Boger CA, et al. Böbrek fonksiyonu ve kronik böbrek hastalığı ile ilişkili çoklu yeni lokuslar: CKDGen konsorsiyumu. Nat Genet. 2010;42:376–84.
9. Pattaro C, Kottgen A, Teumer A, et al. Genom çapında ilişkilendirme ve fonksiyonel takip, böbrek fonksiyonu için yeni lokusları ortaya çıkarır. PLoS Genet; 8. Epub, Mart 2012'den önce. https://doi.org/10.1371/journal.pgen. 1002584.
10. Pattaro C, Teumer A, Gorski M, et al. 53 lokustaki genetik ilişkiler, böbrek fonksiyonuyla ilgili hücre tiplerini ve biyolojik yolları vurgular. Nat Komün. 2016;7:10023.
11. Kalay A, Colantuoni E, Boerwinkle E, et al. Kantitatif özellik ilişkilendirme analizleri için çoklu ölçülerin kullanılması: tahmini glomerüler filtrasyon hızına (eGFR) uygulama. J Hum Genet. 2013;58:461–6.
12. Maeda S. Gen bazlı SNP ile diyabetik nefropatiye yatkınlık geni için genom çapında araştırma. Diyabet Res Kliniği Pratiği. 2004;66:S45–7.
13. Pezzolesi MG, Poznik GD, Mychaleckyj JC, et al. Tip 1 diyabette diyabetik nefropati duyarlılık genleri için genom çapında ilişki taraması. Diyabet. 2009;58:1403–10.
14. McDonough CW, Palmer ND, Hicks PJ, et al. Afrikalı Amerikalılarda diyabetik nefropati genleri için genom çapında bir ilişki çalışması. Böbrek İnt. 2011;79:563–72.
15. Sandholm N, Salem RM, McKnight AJ, et al. Tip 1 diyabette böbrek hastalığı ile ilişkili yeni duyarlılık lokusları. PLoS Genet. 8. Epub, Eylül 2012'den önce. https://doi.org/10.1371/journal.pgen. 1002921.
16. Sandholm N, Zuydam NV, Ahlqvist E, et al. Tip 1 diyabette böbrek komplikasyonlarının genetik görünümü. JASN. 2017;28:557–74.
17. Iyengar SK, Sedor JR, Freedman BI, et al. İleri diyabetik böbrek hastalığı için genom çapında ilişki ve trans-etnik meta-analiz: Nefropati ve Diyabetin Aile Araştırması (FIND). PLoS Genet. 2015;11:e1005352.
18. Mahajan A, Rodan AR, Le TH, et al. Trans-etnik ince haritalama, tuz duyarlılığına bağlı böbrek fonksiyonu genlerini vurgular. J Hum Genet'im. 2016;99:636–46.
19. Tayo BO, Kramer H, Salako BL, et al. APOL1 ve MYH9 genlerindeki genetik varyasyon, Nijeryalılar arasında kronik böbrek hastalığı ile ilişkilidir. Int Urol Nefrol. 2013;45:485–94.
20. Palmer ND, McDonough CW, Hicks PJ, et al. Afrikalı Amerikalılarda tip 2 diyabet genleri için genom çapında bir ilişki araştırması. PLoS Bir. 2012; 7:e29202.
21. Zhang P, Chen Y, Cheng Y, et al. Alkalin sfingomyelinaz (NPP7), bağırsaktaki sfingomiyelin seviyelerini etkileyerek kolesterol emilimini arttırır: NPP7 nakavt farelerle yapılan bir çalışma. Ben J Physiol Gastrointest Karaciğer Physiol. 2014;306:G903–8.
22. Chang YH, Chang DM, Lin KC, et al. Tip 2 diyabetik hastalarda yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve nefropati riski. Nutr Metab Kardiyovasküler Dis. 2013;23:751–7.
23. Williams AN, Conway BN. Diyabette yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolün serum demiri ve hemoglobinin böbrek fonksiyonu ile ilişkisi üzerine etkisi. J Diabetes Complicat Epub baskıdan önce 29 Mart 2017.
24. Ceriello A, De Cosmo S, Rossi MC, et al. Tip 2 diyabette HbA1c, kan basıncı, lipid parametreleri ve serum ürik asitte değişkenlik ve kronik böbrek hastalığı gelişme riski. Diabetes Obes Metab Epub baskı öncesi 21 Nisan 2017.
25. Schwindinger WF, Betz KS, Giger KE, et al. G proteini gama 7 kaybı davranışı değiştirir ve striatal alfa(olf) seviyesini ve cAMP üretimini azaltır. J Biol Chem. 2003;278:6575–9.
26. Ohta M, Mimori K, Fukuyoshi Y, et al. Özofagus kanserinde azalmış G protein gama 7 (GNG7) ekspresyonunun klinik önemi. Br J Kanser. 2008;98:410–7.
27. Demokan S, Chuang AY, Chang X, et al. Gen ekspresyon profili oluşturma yoluyla baş ve boyun kanserinde epigenetik olarak susturulmuş bir gen olarak guanin nükleotid bağlayıcı proteinin -7 tanımlanması. Int J Oncol. 2013;42:1427–36.
28. Chu AY, Deng X, Fisher VA, et al. Ektopik yağ depolarının çok ırklı genom çapında meta-analizi, adiposit gelişimi ve farklılaşması ile ilişkili lokusları tanımlar. Nat Genet. 2017;49:125–30.
29. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, et al. Tip 2 diyabetli ve korunmuş böbrek fonksiyonu olan hastalarda tahmini GFR düşüşünün tahmin edicileri. CJASN. 2012;7:401–8.
30. Bowden DW, Colicigno CJ, Langefeld CD, et al. Afrikalı Amerikalılarda diyabetik nefropati için bir genom taraması. Böbrek İnt. 2004;66:1517–26.
31. Freedman BI, Bowden DW, Rich SS, et al. Afrikalı Amerikalılarda tüm nedenlere bağlı son dönem böbrek hastalığı için bir genom taraması. Nefrol Kadran Nakli. 2005;20:712–8.
32. Hicks PJ, Staten JL, Palmer ND, et al. Son dönem böbrek hastalığı olan Afrikalı-Amerikalılarda ephrin-B2 geninin ilişki analizi. J Nephrol'um. 2008;28:914–20.
33. Takahashi T, Takahashi K, Gerety S, et al. Renal glomerüler gelişim sırasında ephrin-B2'nin geçici olarak bölümlere ayrılmış ifadesi. JASN. 2001; 12:2673–82.
34. Kida Y, Ieronimakis N, Schrimpf C, et al. EphrinB2 ters sinyali, böbrek hasarından sonra kılcal damar seyrekleşmesine ve fibrozise karşı koruma sağlar. J Am Soc Nephrol. 2013;24:559–72.
35. Hashimoto T, Karasawa T, Saito A, et al. Ephrin-B1, glomerüler podositin yarık diyaframında lokalize olur. Böbrek İnt. 2007;72:954-64.
36. Andres AC, Munarini N, Djonov V, et al. EphB4 reseptör tirozin kinaz transgenik fareler, glomerüler vasküler şantları andıran glomerülopatiler geliştirir. Makine Dev. 2003;120:511–6.
37. 1000 Genom Projesi Konsorsiyumu. İnsan genetik varyasyonu için küresel bir referans. Doğa. 2015;526:68–74.
38. Gurdasani D, Carstensen T, Tekola-Ayele F, et al. Afrika genom varyasyon projesi, Afrika'daki tıbbi genetiği şekillendiriyor. Doğa. 2015;517:327–32.
39. Delaneau O, Marchini J, Zagury JF. Binlerce genom için doğrusal bir karmaşıklık evreleme yöntemi. Nat Yöntemleri. 2011;9:179–81.
40. Marchini J, Howie B, Myers S, et al. Genotiplerin empoze edilmesiyle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları için yeni bir çok noktalı yöntem. Nat Genet. 2007;39:906–13.
41. Ng MCY, Saxena R, Li J, et al. Afrikalı Amerikalılarda tip 2 diyabet lokuslarının aktarılabilirliği ve hassas haritalanması: Aday Gen Derneği Kaynak Artı Çalışması. Diyabet. 2013;62:965–76.
42. Guan M, Ma J, Keaton JM, et al. Afrikalı Amerikalılarda tip 2 diyabete atfedilen son dönem böbrek hastalığı ile böbrek yapısı ile ilgili gen varyantlarının ilişkisi. Hım Genet. 2016;135:1251–62.
43. Bien SA, Wojcik GL, Zubair N, et al. Çok ırklı bir genotipleme dizisinde aday hastalık lokuslarında varyant kapsamını zenginleştirme stratejileri PLoS Bir. 2016;11:e0167758.
44. 1000 Genom Projesi Konsorsiyumu. Popülasyon ölçeğinde dizilemeden insan genom varyasyonunun bir haritası. Doğa. 2010;467:1061–73.
45. Chen H, Wang C, Conomos MP, et al. lojistik karma modeller aracılığıyla genetik ilişkilendirme çalışmalarında popülasyon yapısı ve ikili özellikler için ilişki kontrolü. J Hum Genet'im. 2016;98:653–66.
46. Patterson N, Price AL, Reich D. Nüfus yapısı ve Özanaliz. PLoS Genet. 2006;2:e190.
47. Willer CJ, Li Y, Abecasis GR. METAL: genom çapında ilişki taramalarının hızlı ve verimli bir meta-analizi. Biyoinformatik. 2010;26:2190–1.
48. Freedman BI, Langefeld CD, Lu L, et al. MYH9 ve APOL1 risk varyantlarının, Afrikalı Amerikalılarda diyabetik ESRD ile FRMD3 ilişkisi üzerindeki farklı etkileri. PLoS Genet. 2011;7:e1002150.
49. Machiela MJ, Chanock SJ. LDlink: popülasyona özgü haplotip yapısını keşfetmek ve olası fonksiyonel varyantların ilişkili alellerini bağlamak için web tabanlı bir uygulama. Biyoinformatik. 2015;31:3555–7.
50. Ward LD, Kellis M. HaploReg: genetik olarak bağlantılı varyant kümeleri içindeki kromatin durumlarını, korumayı ve düzenleyici motif değişikliklerini keşfetmek için bir kaynak. Nükleik Asitler Araş. 2012;40:D930–4.
51. Yol Haritası Epigenomik Konsorsiyumu. Kundaje a, Meuleman W, et al. 111 referans insan epigenomunun bütünleştirici analizi. Doğa. 2015;518:317–30.
52. ENCODE Projesi Konsorsiyumu. İnsan genomundaki DNA elemanlarının entegre bir ansiklopedisi. Doğa. 2012;489:57-74.
