Melatonin Mitokondride Nasıl Nöroprotektif Rol Olabilir?

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 ve James L. Kennedy1,2,3

Soyut

melatoninvücuttaki çeşitli dokularda yüksek konsantrasyonlarda bulunan eski bir moleküldür. İki havuza ayrılabilir; biri epifiz tarafından sentezlenip kanda, ikincisi ise çeşitli dokularda bulunur ve bu dokularda bulunur. Epifiz melatonin seviyeleri sirkadiyen bir ritim gösterirken doku melatonin göstermez. Onlarca yıldır melatonin, uykuyu teşvik etmek ve sürdürmekle ilişkilendirilmiştir. Daha yakın zamanlarda, kanıtlar nöroproteksiyonda da önemli bir rol oynadığını göstermektedir. İncelememizin başlangıcı bu literatürü özetleyecektir. Amfifilik, pleiotropik bir indoleamin olarak melatoninin hem doğrudan etkileri hem de reseptör aracılı etkileri vardır. Örneğin, melatonin hem in vitro hem de hayvan modellerinde bir antioksidan ve serbest radikal süpürücü olarak etkilere sahiptir. Bu, bir sonraki bölümde gözden geçirilecek olan, melatoninin mitokondrideki önemli rolünde de belirgindir. Melatonin, hücrenin güç merkezi olan mitokondride sentezlenir, alınır ve konsantre edilir. Mitokondri aynı zamanda mitokondriyal oksidatif metabolizmanın bir yan ürünü olarak reaktif oksijen türlerinin ana kaynağıdır. İncelememizin son bölümü, melatoninin yaşlanma ve psikiyatrik bozukluklardaki potansiyel rolünü özetlemektedir. Epifiz ve doku melatonin seviyeleri yaşla birlikte azalır. Pineal melatonin, psikiyatrik bozukluklardan muzdarip bireylerde azalır. Melatonin'in bir nöroprotektan olarak hareket etme yeteneği, nörodejeneratif hastalığı olan vakalar için potansiyel bir tedavi olabileceğinden, molekül için yeni keşif yolları açar.

cistanche tubolosa'nın sağlığa faydaları

giriiş

melatoninamfifilik olan bir pleiotropik indoleamindir, böylece kandan veya beyin omurilik sıvısından (BOS) dokulara ve hücrelere ve ayrıca kan-beyin bariyerinden kolayca geçebilir.

Yıllardır dolaşanmelatoninuykuyu teşvik ettiği, uykuyu sürdürdüğü, sirkadiyen saati sıfırladığı ve serbest dolaşan sirkadiyen ritimleri etkilediği iyi bilinmektedir1–7. Yine de,melatoninve türevlerinin artık serbest radikal süpürücüler ve antioksidanlar olarak çok güçlü etkileri olduğu kabul edilmektedir8. Melatonin vücutta çok yaygın olarak bulunur.

Yazışma: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Moleküler Beyin Bilimi Araştırma Departmanı, Campbell Aile Ruh Sağlığı Araştırma Enstitüsü, Bağımlılık ve Ruh Sağlığı Merkezi, Toronto, ON, Kanada

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada Yazar bilgilerinin tam listesi makalenin sonunda doku dokularında ve hemen hemen hepsinde arilalkilamin N-asetiltransferaz (AANAT) ve asetilserotonin O-metiltransferaz sentezleyici enzimler mevcuttur. (ASMT) bulundu9. Mitokondri, vücudun güç merkezi olduğundan, oksidatif fosforilasyon yoluyla ATP'yi sentezler.melatoninaranmış ve organel10'da bulunmuştur. Aslında, kemirgen anne oositlerinden mitokondri sentezleyebilirmelatoninmitokondrinin anneden türetildiği gerçeğiyle tutarlı olan serotoninden 11,12. Bu nedenle, bu güçlü antioksidan, vücudun ana serbest radikal kaynağında önemli bir koruyucu varlığa sahiptir13-15.

hakkında kısa bir genel bakış sunmayı amaçlıyoruz.melatoninve Onunsinir koruyucurol, mitokondriyal melatonin vurgusu ile. Yaşlanma sürecinde mitokondriyi ve ayrıca psikiyatrik bozuklukları içeren kanıtların bolluğu nedeniyle, bu konuda kısa ve öz bir tartışma sunacağız.melatoninBu derlemeyi kapatmak için yaşlanma ve psikiyatrik bozuklukların bir faktörü ve belirteci olarak potansiyel rolü.

cistanche felypaes

Melatonin tarihi ve genel bakış

melatoninbakteri, bitki ve küflerde bulunan eski bir moleküldür17. Çeşitli türlerde, herhangi bir hormonal rolün ipucundan önce, yerel bir düzenleyici işlevi vardı18. Sürüngenlerde ve kuşlarda gözler de dahil olmak üzere birçok yerde mevcuttu. Işığın mevcudiyeti için bir sensör görevi gören üçüncü parietal göz, melatonin19 içeren gözlerden biriydi.

İlkel üçüncü gözün memelilerde epifiz bezine evrimleştiğine dair kanıtlar vardır20. Işık algılama sistemine nöral bir bağlantıyla bağlı kaldı, ancak daha sonra bu bilgiyi nöroendokrin sinyalle iletir,melatonin. Vücut dokularında, sert bez, retina, hipotalamus, karaciğer, kolon, tüm gastrointestinal sistem ve bağışıklık sistemi dahil olmak üzere çok sayıda dokuda yüksek konsantrasyonlarda bulunur9,19,21-25. Bu iki sistem, hormonal ve doku ayrı havuzlardır. Gastrointestinal doku düzeylerinin kan düzeylerinden bağımsız olduğu 1980'den beri bilinmektedir; pinealektomi doku düzeylerini düşürmez, ancak hemen hemen tüm kan düzeylerini ortadan kaldırır23,26. Bir havuz epifizde sentezlenir, diğeri ise hemen hemen herkesin dokusunda bulunur9,27-29. Doku melatonin havuzu, epifiz bezinden elde edilenden çok daha fazladır (10-400×)26,30,31.

epifizmelatoninPlazma ve serumdaki seviyeler, seviyelerin gün içinde kaybolacak kadar düşük olduğu ve karanlık dönemde arttığı, tekrar düşmeden önce sabah 2-4 civarında zirve yaptığı bir sirkadiyen (yaklaşık 24 saat) ritmi gösterir32-34. sentezi ve salgılanmasımelatoninvücudun ana saati olan suprakiazmatik çekirdek (SCN) tarafından kontrol edilir. SCN, gevşek bir 24-h döngüsü35,36 ile bağımsız bir transkripsiyon-çeviri negatif geri besleme döngüsünde etkileşime giren bir dizi gen içerir. SCN'nin lezyonlanması, endojen melatonin ritmikliğini ortadan kaldırır ve eksojen melatoninin sistemi yeniden senkronize edememesine neden olur37,38. Bu ritim, doğuştan gelen ışığa duyarlı küçük ganglion hücrelerinden (IPGC'ler) kaynaklanan retinohipotalamik yol yoluyla retinadan gelen girdi yoluyla açık-karanlık (LD) döngüsü ile senkronize edilir. Bu IPGC'ler, özellikle mavi spektrumdaki ışığa duyarlı olan fotopigment melanopsini içerir. Bu nöronlar, LD döngüsü hakkındaki bilgileri SCN'ye, göz bebeği tepkilerini düzenleyen bölgelere ve ayrıca uyku ve uyanıklık sistemlerine iletir39. Pineal projeksiyon, başlangıçta hipotalamik paraventriküler çekirdeğin otonomik bölümüne, daha sonra üst torasik intermediolateral hücre kolonuna bir projeksiyona yol açan çoklu sinaptiktir. Oradan, preganglionik sempatik noradrenerjik lifler, epifiz bezine postganglionik lifler gönderen superior servikal gangliona gider ve böylecemelatoninsentez. AANAT'ta N-asetilserotonin üretmek için son derece hızlı bir yanıt vardır, bu da gece boyunca 10– 100-kat artar40. Bu madde daha sonra ASMT [eski adıyla hidroksi indol O-metil transferaz (HIOMT)]41 enzimi tarafından melatonine dönüştürülür.melatonindepolanmaz, doğrudan büyük ölçüde albumene bağlı olduğu kan dolaşımına salgılanır.

melatoninBOS'ta ölçüm, üçüncü ventriküldeki içeriğin sadece lateral ventrikülden daha yüksek olmadığını, aynı zamanda plazmadan daha yüksek olduğunu gösterir, bu da pinealden BOS'a doğrudan giriş olduğunu ve sadece koroid pleksustaki kandan değil, olası olduğunu gösterir42, 43.

İki G1-proteini bağlantılımelatoninMT1 ve MT2 reseptörleri bilinmektedir44,45. Diğer G1-proteine ​​bağlı reseptörler (GPCR) gibi, sıklıkla dimerler olarak birleşirler; heterodimer MT1/MT2, MT1'in homodimeri kadar sık ​​görülürken, MT2'nin homodimeri neredeyse 4-kat daha az yaygındır. Üçüncü bir reseptör olan GPR-50, yüzde 45 ilişkili ancak bağlanmayan bir diziye sahiptir.melatonin. Bununla birlikte, ortadan kaldıran MT1 ile heterodimerler oluşturacaktır.

bağlayıcıdır ve bu nedenle işlevsel olarak önemli olabilir. Yine de dördüncü bir ilgili memelimelatoninbağlanma yeri bulundu. Melatonin için pikomolar afiniteden ziyade nanomolar afiniteye sahiptir ve şimdi hamster böbreğinde kinon redüktaz tip 2 analogu olarak karakterize edilmiştir46. SCN'de hem MT1 hem de MT2 reseptörleri bulunur. MT1, ateşlemeyi engellerken, her ikisi de faz kaymasına neden olabilir ve GABAA işlevini farklı şekilde düzenler47,48. Hem MT1 hem de MT2 reseptörleri beyinde geniş ölçüde dağılmıştır ve hızlı göz hareketi (REM) ile REM dışı uyku, kaygı ve uyanıklık arasında farklı işlevlere sahip gibi görünmektedir49-53. Her iki reseptör de vücudun diğer birçok yerinde bulunur ve bazı melatonin hormonlarına aracılık ettiği/aktive ettiği gösterilmiştir.sinir koruyucuetkiler54,55.

cistanche deneyimi

Melatonin ve nöroproteksiyon

Destekleyecek yeterli kanıt varmelatoninnöroproteksiyonda rol oynar. Konsept ilk olarak Tan ve ark. (1993)56 serbest radikalleri, daha spesifik olarak hidroksil radikallerini in vitro temizleme yeteneğini keşfeden kişidir56. Melatonin kavramının serbest radikalleri temizleyebilmesi hem in vitro hem de hayvan modelleri kullanılarak gösterilmiştir57,58. Aslında, hayvan çalışmaları melatoninin hem postiskemik reperfüzyon sırasında hem de kafa travması sonrasında serbest radikalleri temizlemede etkili olduğunu bulmuştur59,60. Unutulmamalıdır ki, zamanmelatoninuygulama, kafa travması tedavisinde kritik öneme sahiptir. Melatonin, travmadan sonraki ilk iki saat içinde melatonin uygulandığında yalnızca oksidatif stresin bir belirteci olan malondialdehiti azaltır. Yaralanma meydana geldikten 8 saat, hatta 48 saat sonra verilirse,melatoninsadece malondialdehit düzeylerini artırır, ancak nedeni hala belirsizdir60,61. İlginç bir şekilde, Zang ve ark. (1998)62, sonuçları hidroksil radikalleri ile kopyalayamadı. Bu olumsuz bulgunun, yapılan tüm deneylerin, melatoninin doza bağımlı bir temizleyici olduğu 62 hidrojen peroksit varlığında yapılmasından kaynaklandığını öne sürüyorlar. Ancak, artan melatonin seviyeleri, daha büyük çöpçü yeteneklerine neden oluyor62.

Serummelatoninayrıca bir antioksidan kapasite sergilediği gösterilmiştir ve buna göre antioksidan kapasitedeki zirve melatonin'deki artışa bağlıdır63. Antioksidan kapasitenin depresif bozukluğu olanlarda nörobiliş için önemli etkileri olabilir64-66.

melatoninaynı zamanda bağışıklık sistemi boyunca da bulunabilir ve şu anda çift etkili67 olan bir bağışıklık modülatörü olduğu bilinmektedir. Bir yandan yabancı istilaya karşı bağışıklığı artırırken, diğer yandan doku yanıtlarını modüle eder, proinflamatuar sitokinleri aşağı regüle eder ve antiinflamatuar sitokinleri yukarı regüle eder.melatoninhem hayvanlarda hem de çocuklarda sepsiste morbidite ve mortaliteyi iyileştirdiği gösterilmiştir68. Ayrıca çok geniş bir güvenlik marjına sahip olduğu gösterilmiştir ve hayvanlarda, oral veya subkutan olarak verildiğinde uygulama hiçbir zaman ölümcül olmamıştır, bu nedenle LD50'nin sonsuz olduğu belirtilmiştir68,69.

Yakın zamanda yapılan kapsamlı bir incelemede,melatoninnörodejenerasyona karşı koruma sağlamak için hem reseptöre bağımlı hem de bağımsız yollarla hareket eder55. Örneğin, spesifik olmayan bir MT1/2 reseptör agonisti olan agomelatin, majör depresif bozukluğu (MDB) tedavi etmek için kullanılır ve ayrıca uyku düzenini iyileştirir ve sirkadiyen ritimleri normalleştirir54,70,71. Ek olarak,

yönetimimelatoninBir beyin perfüzyonunu takiben (fokal serebral iskemiyi indüklemek için) MT1/2 nakavt farelere, enfarktüs hacmindeki azalma ile ölçüldüğü üzere bir miktar nöro-koruma sağladı72. Melatonin reseptörleri ayrıca nörodejenerasyona karşı korumada hayati bir rol oynayabilir. İnsan SH-SY5Y hücre hattında (Alzheimer hastalığınınkine benzer protein ekspresyonuna sahip), melatonin uygulamasının -sekretaz bölgesi APP parçalayıcı enzim 1'i inhibe ettiği gösterilmiştir.

(BACE1) ve Presenilin 1 (PS1) ekspresyonu disintegrin ve metalloproteinaz 10'u arttırırken

(ADAM10), her biri Alzheimer ile ilişkili amiloid -peptidlerin oluşumunda yer alır. BACE1, PS1 ve ADAM10'da bulunan tüm değişiklikler reseptör aracılı idi; önce bir G proteini inhibitörünün uygulanmasımelatonintedavi melatoninin etkilerini ortadan kaldırdı. Bu, çalışmanın önemini vurgulamaktadır.melatoninmelatonin73 aktivasyonu yoluyla nörodejenerasyonu inhibe etmede reseptörler. Ancak reseptör aracılı çok sayıdasinir koruyucuyakın zamanda başka yerlerde bolca incelenen etkiler (lütfen bkz. ref. 74,75), bu nedenle incelemenin geri kalanı mitokondriyal aracılı eylemlere odaklanacaktır.

çöl cistanche faydaları

Melatonin ve mitokondri

Önemli olan,melatoningörüntülersinir koruyucuserbest radikal temizleme yetenekleri ile mitokondri üzerindeki etkileri. Örneğin, melatonin uygulamasının potansiyel olarak ROS76 tarafından indüklenen mitokondriyal DNA (mtDNA) hasarına karşı koruduğu gösterilmiştir. Hamile bir anne sıçana melatonin verilmesi, fetal beyinlerde bir antioksidan belirteç olan glutatyon (GSH) peroksidazın aktivitesini de arttırır77. Beyin ve karaciğerde bulunan mitokondri, yüksek miktarda melatonin içerir23,78. Martin et al. (2000)79, sıçan beyni ve karaciğerinden mitokondriyal zarlara verilen 100 nanomolar dozda melatonin dozunun, plazmadaki seviyelerden 100 kat daha fazla mitokondriyal seviyeler ürettiğini buldu. ROS üretiminde mitokondrinin rolü göz önüne alındığında, en yüksek melatonin konsantrasyonunun mitokondride olacağı mantıklıdır.

mitokondriyal oksidatif metabolizmanın yeri. Bu, en büyük miktarda ROS ve oksidatif stresin melatoninin en yüksek olduğu bir bölgede meydana geldiği ve bu nedenle bu serbest radikallerin süpürücüsü olarak hareket etmek için ideal bir konumda olduğu anlamına gelir23.

Mitokondrideki yüksek melatonin seviyelerinin (1) oligopeptit taşıyıcılarına (PEPT1/2) ve/veya (2) mitokondriye kendi proteinlerini sentezlemelerine bağlanabileceği varsayılmıştır.melatonin78. Aslında, yakın zamanda yapılan bir çalışma, iki enziminmelatoninsentez, AANAT ve ASMT beyin mitokondrilerinde mevcuttu10,12,13,80. Bununla birlikte, mitokondrideki melatonin seviyelerinin bir doyma noktasına ulaştığını da belirtmek önemlidir23. Melatonin doygunluğa ulaşabiliyorsa, bu onun serbest radikal temizleme aktivitesinin de maksimuma ulaşabileceği anlamına mı geliyor? Bildiğimiz kadarıyla, bu henüz araştırılmamıştır.

Antioksidan aktivitesine ek olarak,melatoninantioksidan enzimlerin aktivitelerini teşvik eder ve prooksidan enzimleri azaltır78. Bir antioksidan enzim örneği, sentezi melatonin81 tarafından uyarılan GSH'dir. Antioksidan enzim olan süperoksit dismutaz 2'nin (SOD2) aktivitesi şu şekilde düzenlenir:melatoninSOD2'yi deasetile eden ve böylece onu aktive eden sirtuin 3'ün (SIRT3) aktivitesinin teşvik edilmesi yoluyla82,83. Son derece reaktif ROS'un yarı ömrünün çok, çok kısa olduğu (örneğin –OH için, 10 -9 s) ve bu nedenle bitişik molekülleri oksitlemeden önce çok kısa mesafeler kat ettikleri unutulmamalıdır81. Bu nedenle, mitokondride ROS üretim bölgesi ile antioksidanların ve çöpçülerin yan yana gelmesi, melatonin ve ikincil etkileri için olduğu gibi, bunların oldukça etkili olması için esastır.

melatoninmitokondri üzerindeki etkilere doğrudan MT1/2 reseptörleri aracılığıyla aracılık edilebilir. Örneğin, sıçanları serebral iskemiden sonra agomelatin ile tedavi etmek, beyinde ROS üretiminin azalmasına, daha yüksek antioksidan özelliklere ve nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2'deki (NRF2)84 artış nedeniyle daha az nöronal apoptoza yol açtı.melatoninantioksidan savunmalarda ve inflamatuar yanıtlarda yer alan bir gen koleksiyonunun ekspresyonunu kontrol ettiği için ROS'a karşı bir savunma mekanizması olarak kabul edilen NRF2'yi aktive eder85-88. Melatonin tedavisi, retina pigmentli epitel hücrelerinde hidrojen peroksitin neden olduğu apoptozu ve mitokondriyal hasarı aktive ederek önler.melatoninMT1 reseptörü aracılığıyla89. Dikkat çekici bir şekilde, melatonin reseptörü MT1'in mitokondriyal dış zarlarda mevcut olduğu ve melatoninin stres aracılı sitokrom C salınımını inhibe etmek için bu reseptör üzerinde etki ettiği ve böylece bir başkasını vurguladığı da gösterilmiştir.sinir koruyucumelatonin10 özelliği.

Potansiyel bir biyobelirteç olarak melatonin seviyeleri?

Ne yazık ki,melatonindüzeyleri yaşam boyunca sabit kalmaz veya değişebilir. Bu, yaşlanma sırasında ve psikiyatrik bozukluğu olan bireylerde görülür90-92. Bunlar aşağıda tartışılacaktır.

cistanche özü: serbest radikalleri temizler

Yaşlanma ve yaşa bağlı bilişsel gerileme

Önemli bir literatür göstermiştir kimelatonindüzeylerinin 92-96 yaşla birlikte düştüğü bilinmektedir. Bu değişikliklere atfedilen varsayılan etkiler, bu nedenle, melatonin 97,98 havuzundaki değişikliklerle ilgili olabilir. İdrar analizleri, ortalama olarak, 20 ila 39 yaş arasındaki bireylerin, melatoninin birincil metaboliti olan yaklaşık 12 mikrogram 6- sülfa-melatonin (6SMT) salgıladığını ve bunun bazı kişilerde sürekli olarak yaklaşık 6 ug'a düştüğünü buldu. 8094'ün üzerinde. Aslında, gündüz vakti olduğu tespit edildi.melatonin15 ve 5092 yaşları arasında BOS seviyeleri yaklaşık yarı yarıya düşer. Tüm yaşam süresine bakıldığında, gece serum melatonin seviyeleri yaşamın ilk 6 ayında düşük görünür, daha sonra 1-3 yaşlarında zirve yapar. 15-20 yaşına kadar bireyler zaten ortalama olarak melatonin seviyelerinde yüzde 80'lik bir düşüş yaşarlar ve bu düşüş yaşlılığa (70-90 yaş) kadar devam eder95. Daha genç bireyler aynı zamanda en yüksek melatonin salgısını yaşlı bireylere göre uykuda daha geç yaşarlar99,100. Belki de bunun nedeni, melatonin salgılanmasının katılımcıların alışılmış yatma zamanları ile ilişkili olmasıdır, bu daha genç yetişkinler için daha sonradır99. Başka bir çalışma, gece serum melatonin düzeylerinin bireyler arasında önemli ölçüde farklı olduğunu bulmuştur.<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

arasındaki bağıntının olduğu durumlar da vardır.melatonindüzeyleri ve yaşlanma hiç görülmedi. Zeitzer et al. (1999)101, plazmadaki olumsuz bulgularının, hem genç hem de yaşlı katılımcılarının kapsamlı bir tıbbi muayeneden geçmesi ve diğer çalışmalarda belgelenmemiş olan teşhisler, ilaçlar, nikotin, alkol ve kafein içermemesi nedeniyle olduğunu varsaymaktadır. Zeitzer ve ark. (1999)101 ayrıca sadece 18 ile 81 yaş arasındaki bireyleri içerirken, diğer çalışmaların çoğu bu yaş aralığının dışındaki bireyleri içermektedir93,94,96. Tüm bu araştırmalarla ilgili dikkat edilmesi gereken bir nokta, melatonin düzeylerinin kişiden kişiye değişmesi ve tüm bu çalışmaların kesitsel bir tasarım kullanmasıdır102-105. Bu kişiden kişiye varyasyon kısmen genetik ile açıklanabilir106.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar ayrıca yaşa bağlı değişikliklerin sadecemelatoninepifizden elde edilir, aynı zamanda doku melatonininde de bulunur. AANAT ve ASMT'nin azalmış mRNA aktivitesi in situ107 bulundu. ANANAT'ta azalma

12- aylık farelerin (3-aylık farelere kıyasla) dalak ve karaciğerinde mRNA seviyeleri belirginken, ASMT seviyelerinde azalma sadece dalakta mevcuttu. Kalpte her iki enzimin artmış mRNA ekspresyon seviyeleri bulundu. Ayrıca karaciğer ve böbrekte artan AANAT enzim aktivitesi bulundu ve bu da yazarların telafi edici bir mekanizma olabileceğini öne sürdü107.

Harman tarafından önerilen Serbest Radikal Yaşlanma Teorisi'ne göre, serbest radikal reaksiyonları, nükleer DNA ve mtDNA'ya zarar da dahil olmak üzere oksidatif değişiklikler yoluyla yaşlanma sürecine katkıda bulunan ROS gibi serbest radikaller üretir108. mtDNA, mitokondriyal işlev bozukluğuna ve apoptoza yol açabilen oksidatif strese üç kat daha duyarlıdır109. Bunun nedeni, mtDNA'nın histonlardan yoksun olması ve elektron taşıma zincirine yakınlığı 110 olmasıdır. gibi antioksidanlarmelatoninve mitokondride bulunan diğerleri (örneğin GSH peroksidaz), zaman içinde serbest radikalleri doğrudan temizlemek veya onları veya ara maddelerini nötralize etmek için dolaylı olarak metabolize etmek ve böylece neden olabilecekleri zararlı etkileri önlemek için geliştirilmiş savunmalardır110-113. Mitokondriyal transkripsiyon faktörü A gibi diğer faktörler de önemli olabilir15. Ne yazık ki yaşlanma, melatonin azalmasına paralel olarak toplam antioksidan kapasitede de azalmaya yol açmaktadır63.

Yaşlanmanın bir diğer sık ​​görülen sonucu bilişsel gerilemedir. Bilişteki bu düşüş, hem oksidatif stresteki artış hem de epifiz bezindeki azalma ile ilişkilendirilmiştir.melatoninseviyeler. Örneğin, yakın tarihli bir çalışma, başlangıçta daha fazla oksidatif stresin ve 4 yıl boyunca yürütücü işlevlerde bir düşüşün göstergesi olan düşük GSH düzeylerini bulmuştur114. Başka bir çalışmada, demansı olan bireyler, plazmanın sirkadiyen eğrisinde bir düzleşme yaşadılar.melatoninaynı yaştaki zihinsel olarak sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında 115. Ayrıca, gece plazmasımelatonintepe noktası, Mini-Zihinsel Durum Muayenesi116 tarafından belirlendiği üzere, bilişsel bozulma ile önemli ölçüde ilişkiliydi. tükürükte de bildirilen farklılıklar vardır.melatoninseviyeler. Waller et al. (2016)117 kişi, Taslak kurul istihbarat puanlarına göre ayrıldı; dikkat çekici derecede yüksek puan alanlar bilişsel olarak yüksek işlevsel grup olarak sınıflandırıldı ve düşük puan alanlar bilişsel olarak bozuk grup olarak sınıflandırıldı. 24-saatlik bir süre boyunca toplanan tükürük örneklerini kullanarak, gece saat 4'te medyan gece melatonin tepkisinin bilişsel engelli grupta önemli ölçüde daha düşük olduğunu fark ettiler. Bununla birlikte, başka hiçbir zaman noktasında önemli bir farklılık yoktu117. O zaman soru şu hale gelir: eksojen melatonin faydalı olur mu? Soru doğrudan yanıtlanamasa da, hayvan modellerinden bazı bilgilere sahibiz. Örneğin, formaldehite maruz kalan fareler bilişsel bozukluklardan muzdariptir ve daha yüksek ROS seviyeleri, GSH'de yüzde 50 azalma ve endojen melatonin azalması ile belirtildiği gibi oksidatif streste bir artış yaşarlar.

Yine de,melatonintedavi, GSH'deki azalmayı iyileştirebildi, melatonin seviyelerini geri yükledi ve bilişsel işleyişi iyileştirdi118. Birlikte ele alındığında, bu kanıt, yaştan bağımsız olarak, bilişsel gerileme sırasında melatonin düzeyinde bir düşüşü ve oksidatif streste bir artışı desteklemektedir. Ayrıca, eksojen melatoninin bu değişikliklerle mücadelede faydalı olabileceğini, ancak bu konuda daha fazla araştırma yapılması gerektiğini öne sürüyor. Daha yakın tarihli bir çalışmada, melatonin ve nikotinamid mononükleotidi (NMN) ayrı ayrı veya birlikte yaşa bağlı bilişsel bozuklukları tersine çevirdi ve yaşlanan sıçanların prefrontal korteksinde ve hipokampusunda üretilen mitokondriyal ROS'u azalttı119. NMN, OXPHOS'ta çok önemli bir rol oynayan nikotinamid adenin dinükleotidin öncüsüdür. Genel olarak, literatür, azalan melatonin ile artan oksidatif stres arasındaki ilişkinin daha fazla çalışma gerektiren karmaşık bir ilişki olduğunu ileri sürmektedir.

cistanche tubolosa faydaları

Psikolojik bozukluklar

Bu bölüm epifiz bezi ile ilgili literatürü gözden geçirmektedir.melatonin. Bildiğimiz kadarıyla, henüz herhangi bir psikiyatrik bozuklukta doku melatonin düzeyleri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Majör depresif bozukluk

Onlarca yıldır azalan gecemelatoninhem serum hem de plazmada düzeyler rapor edilmiştir, bu da MDB'li bireylerde daha düşük gece salgılanması anlamına gelir120-123. Bununla birlikte, sabah seviyelerinde tutarsızlık vardır, çünkü bir çalışma onların da azaldığını, ikinci bir çalışma ise MDB'li bireylerde gerçekten arttığını tespit etmiştir121,124. Sağlıklı bireylerde azalan gece melatonin seviyeleri, REM uyku değişiklikleri de dahil olmak üzere daha düşük uyku kalitesi ile ilişkilendirilmiştir125. İlginç bir şekilde, bu değişen uyku düzenleri MDB hastalarında da mevcuttur126.

değişiklik yokmelatoninBOS seviyeleri MDB hastalarında tanımlanmıştır 2124

Şizofreni

Yakın tarihli bir meta-analizi de dahil olmak üzere birçok çalışma, şizofreni hastalarının psikotropik tedavi alıp almadıklarına bakılmaksızın hem serum hem de plazmada gece melatonininde azalma olduğunu bildirmiştir127-131. Ortalama serum seviyelerindeki düşüş, 24 saatin tamamı boyunca belirgindir128. Etkili öncesi ve etkili antipsikotik tedavi düzeylerini karşılaştırırken, antipsikotikler geceyi değiştirmedi.melatoninsalgı129. Dört pozitif çalışmadan üçünün yalnızca kronik şizofreni hastalarını içerdiğini belirtmek gerekir. Hem kronik şizofrenili bireyleri hem de psikotik belirtiler yaşamaya yeni başlayanları içeren bir çalışma, semptomları yeni başlayan grubun, kronik hastalığı olan bireylere kıyasla gece salgılarının arttığını buldu127. Dördüncü çalışma, Afonso ve ark. (2011)132, şizofreni hasta grubunun acı çekip çekmediğini belirtmemiştir.

(1982)127 vücut ağırlığının da bir rol oynadığına dikkat çekti.melatoninsalgı. Aslında, vücut ağırlığı bir değişken olarak kullanıldığında, vakalar ve kontroller arasındaki melatonin seviyelerindeki fark önemsiz hale geldi127. İlginç bir şekilde, şizofreni ve MDB'li bireyler arasındaki gece plazma seviyeleri karşılaştırıldığında, MDB'deki seviyelerin şizofrenide görülenlerden daha düşük olduğu bulunmuştur130. CSF133'te melatonin seviyelerinde fark yoktu. Melatonin'in uykudaki rolü ve şizofreni hastalarının yüzde 78'inin yaşadığı değişen uyku düzenleri göz önüne alındığında, şizofreni bağlamında melatonin araştırması kritik olabilir125,134.

Bipolar bozukluk (BH)

BD hastalarında plazma melatonin konsantrasyonları üzerine yapılan erken çalışmalar, herhangi bir değişiklik olmadığını göstermiştir135. Bununla birlikte, ön kanıtlar artık 24-h bir zaman periyodu içinde tüm zaman noktalarında BD hastaları arasında serum melatonin düzeylerinin azaldığını göstermektedir. Farklı duygudurum durumlarında çalışıldığında, sabah 1'de (en yüksek melatonin başlangıcı) ve sabahın erken saatlerinde sağlıklı kontrollere kıyasla depresif durumdaki BP bireylerinin melatonin düzeylerinde önemli bir düşüş bildirilmiştir. Melatonin seviyeleri sadece ötimik hastalarda sağlıklı kontrollere kıyasla sabah 1'de azalmıştı, ancak manik hastalar ve sağlıklı kontroller karşılaştırıldığında hiçbir değişiklik bulunmadı. 6SMT seviyelerine dayalı olarak da idrar melatonin seviyelerinde herhangi bir değişiklik kaydedilmemiştir136. Daha yakın tarihli çalışmalar, tükürük ve BOS'ta akşam melatonin düzeylerinin azaldığını doğrulamaktadır, ancak çalışmalar sonuçları kanda tekrarlayamamıştır124,137.

Aslında, tükürükteki melatonin salgılanması, MDD137'ye kıyasla BB'li ergenlerde ve genç erişkinlerde alışılmış uyku başlangıcı sırasında neredeyse iki kat daha düşüktü. Azalan melatonin seviyeleri kısmen şu şekilde açıklanabilir:

monoamin oksidaz A'yı indükleyen ve melatoninin bir öncüsü olan serotonin parçalanmasında artışa yol açan bir proinflamatuar sitokin olan interlökin-6 düzeylerinin artması.

Kesin olarak söylenemese de, tartışılan üç psikiyatrik bozukluk arasındaki melatonin düşüşlerinin olası bir açıklaması genetik farklılıklar olabilir. Daha spesifik olarak, genetikmelatoninsentez. Önemli olan iki gen, serotonini melatonine dönüştürmekten sorumlu enzimleri kodlayan AANAT ve ASMT'dir. Soria et al. (2010)140, her ikisi de depresif hastalar (unipolar ve bipolar bireyler dahil) ve sağlıklı kontroller arasında alel ve genotip (baskın model) frekans dağılımı farklılıklarına sahip olan iki AANAT belirteci, rs3760138 ve rs4238969 tanımladı. İkisi depresyona karşı koruyucu ve biri duyarlılık haplotipi olan üç haplotip de tanımlanmıştır140. Diğer çalışmalarda, ASMT belirteçleri, rs4446909'un 'AA' genotipi ve rs5989681'in 'GG' genotipi gibi, Polonya kökenli bireylerin iki örneğinde 141,142 koruyucu genotipler gibi depresyonla da ilişkilendirilmiştir. Çalışma ayrıca ASMT için kanda farklı mRNA ekspresyon seviyeleri rapor etmiştir, öyle ki rs4446909 için 'G' aleli veya rs5989681 için 'G' aleli olan depresyon vakalarında mRNA ekspresyon seviyelerinde azalma olmuştur141. BD'de, ASMT belirteçleri (rs4446909'un 'G'si, rs5989681'in 'G'si ve rs56690322'nin 'A'sı) için vakalar ve kontroller arasında allelik farklılıklar saptandı, ancak bağımsız bir replikasyon örneğinde yalnızca rs4446909 bulgusu önemli kaldı. Daha önce bahsedilen üç markörü ve rs6644635'i kullanan koruyucu bir haplotip de tanımlandı. rs4446909'un 'GG' genotipine sahip bireyler, daha düşük enzimatik aktivite ve mRNA seviyeleri143 gösterdi.

Bu noktada doku araştırmalarının ne olduğu açık değildir.melatoninbu hasta gruplarında ortaya çıkabilir ve biz sadece potansiyel klinik önemleri hakkında tahminde bulunabiliriz. Bununla birlikte, melatonin sentetik genlerindeki değişikliklerin, bilinen her iki hastalık havuzunu da etkilemesi beklenir.melatoninbenzer bir şekilde.

Çözüm

Hiç şüphe yok kimelatoninvücutta sahip olduğu çeşitli roller ve işlevler ile son derece çok yönlü bir indoleamindir. Bir hormon olarak iyi bilinen rolüne ek olarak, bir nöroprotektan, bağışıklık düzenleyici ve hatta beyin ve vücut için bir antioksidan olarak rolünü destekleyen çok sayıda kanıt ortaya konmuştur. Bu çalışmalardan bazılarının kısa bir özetini sunduk. Basit olması için, durumu özetlemek için bir diyagram oluşturduk (Şekil 1).sinir koruyucuözelliklerimelatoninbu yazıda gözden geçirilmiştir. businir koruyucuEtkiler melatonin gösterimleri, reseptörden bağımsız ve bağımlı yollar arasında benzerdir. Her iki yol da antioksidan savunmayı destekleyebilir, serbest radikal temizleme yeteneklerine sahip olabilir ve mitokondriyi koruyabilir.melatoninuygulama ayrıca etkilerini reseptörden bağımsız veya bağımlı bir şekilde ortaya çıkarabilir. Ayrıca, melatoninin keşfedilen bu yeni rolü nedeniyle, farklı koşullar altında bir biyobelirteç olarak sahip olabileceği etkileri araştırmak önemlidir.

Çok miktarda literatüre dayanarak, azalmış epifiz ve dokumelatoninyaşlanmanın bir biyolojik belirteci gibi görünmektedir. Pineal melatonin düzeyindeki bir azalma, aynı zamanda, en azından bu derlemede tartışılan üç tanesi (MDD, şizofreni ve BB) olmak üzere, psikiyatrik bozuklukların bir biyolojik belirteci gibi görünmektedir ve yaşlanmaya benzer nörodejeneratif süreçlerin varlığına işaret edebilir144.

Psikiyatri için endişe verici olan şu anda tanı kriterleri, hastaları değişen patolojik özelliklere sahip kategorilerde bir araya getiriyor. Bu bozuklukların alt tiplendirilmesi, dahil olmak üzere patofizyolojik sistemlerin alınması için yapılmalıdır.melatonintedaviyi iyileştirmek ve uyarlamak için dikkate alınır. azalmasının en az üç nedeni vardır.melatonin: yukarıda belirtildiği gibi temel melatonin sentetik genlerindeki değişiklikler; Artan stres ve triptofanı kinürenin yolundan aşağıya yönlendiren proinflamatuar sitokinler nedeniyle serotonin mevcudiyetini azalttı ve normal uyku süreleri sırasında ışığa maruz kalmadaki artışları artırdı65. Bunlar, bazı hastalarda görülen nöroproteksiyonu azaltabilir. Dejenerasyona zarar vermemek için, melatonin, nöroproteksiyonu geri kazandırmak için bir tedavi olarak verilebilir.

Bu nedenle, gelecekteki çalışmaların, ilgili genlerdeki varyasyonları incelemesini öneririz.melatoninsentez (örneğin ASMT), özellikle bu psikiyatrik popülasyonlarda bilişsel eksikliklerin ortaya çıkmasıyla bağlantılı olarak 140-143. Ek olarak, gece boyunca 6SMT seviyelerinin bir ölçümü de toplam vücut gecesini tahmin etmekle ilgili olabilir.melatoninHem üretimi hem de bertarafı yoluyla. Bu, ilk sabah idrar örneğini alarak ve 6SMT seviyesini belirleyerek ve bunu kreatinin konsantrasyonuna normalleştirerek gerçekleştirilebilir. Ayrıca, nöroproteksiyonun bozulmasını önlemeye çalışmak amacıyla melatonin düzeyi düşük olanlarda tedavi denemeleri kolaylıkla yapılabilir.

Son olarak, mitokondrideki melatonin seviyeleri, kanda bulunan seviyelerden yaklaşık 100 kat daha yüksektir. Ne zamanmelatoninve ardından koruyucu eylemleri eksiktir, oksidatif hasar oldukça yüksektir79. Bu nedenle, alan bu güçlü role daha fazla çaba harcamalıdır.melatoninörneğin melatonin metabolitlerinin seviyeleri ile mitokondriyal disfonksiyon veya oksidatif stres belirteçleri arasındaki korelasyonu inceleyerek oksidatif metabolizmayı kontrol etmede.

Cistanche sinir koruyucu etkiye sahiptir

Teşekkür

Frederick Banting ve Charles En İyi Kanada Yüksek Lisans Bursu Doktora Ödülü (LMMB), BBRF/NARSAD Genç Araştırmacı Bursu, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry ve Judy Tanenbaum Family Foundation.

Yazar Ayrıntıları

1Moleküler Beyin Bilimi Araştırma Departmanı, Campbell Aile Ruh Sağlığı Araştırma Enstitüsü, Bağımlılık ve Ruh Sağlığı Merkezi, Toronto, ON, Kanada. 2Tıp Bilimleri Enstitüsü, Toronto Üniversitesi, Toronto, ON, Kanada. 3Psikiyatri Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, ON, Kanada

çıkar çatışması

Yazarlar rekabet halinde bir çıkar beyan etmezler.