Farklı kronik böbrek hastalığı türlerinin tanımlanması: idrar proteini ve peptit belirteçleri

daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com

Bölüm Ⅰ:Kronik Böbrek Hastalığında İdrar Proteini ve Peptit Belirteçleri

Natalia Chebotareva, Anatoliy Vinogradov ve diğerleri.

1. Giriş

GöreBöbrek hastalığı: Global Outcomes (KDIGO) kriterlerinin iyileştirilmesi,kronik böbrek hastalığı(KBH), böbrek yapısında veya işlevinde 3 aydan uzun süredir var olan ve sağlıkla ilgili sonuçları olan bir anormallik olarak tanımlanır [1,2]. CKD (kronik böbrek hastalığı)ölüm, kardiyovasküler hastalık, son dönem böbrek hastalığı ve akut böbrek hasarı [3-7] için bağımsız bir risk faktörüdür ve küresel prevalansı yüzde 11-13 [8]. CKD (kronik böbrek hastalığı) hemodiyaliz, periton diyalizi ve böbrek nakli gibi son dönem böbrek yetmezliği durumlarında yüksek maliyetli tedavilere ihtiyaç duyulması ve hastalıktan erken sakatlık riskinin yüksek olması nedeniyle sosyal açıdan önemli bir sorundur [9,10] . KBH'nin en yaygın üç nedeni (kronik böbrek hastalığı)diyabetes mellitus, hipertansiyon ve özellikle nefrotik sendromlu glomerülonefrittir [11].böbrek hastalıklarıbenzer klinik semptomlara sahip olabilir ve hafif ve iyi huyludan hızlı son dönem böbrek hastalığı gelişimi ile ilerleyiciye kadar değişebilir. Bununla birlikte, klinik belirtilerin şiddeti her zaman böbrek biyopsisi ile belirlenebilen böbrek hasarının ciddiyetine tekabül etmez [12]. Hastaların çoğuna morfolojik formu belirlemek için tek böbrek biyopsisi yapılır.böbrek hastalığı. Sporadik vakalarda, tedavinin ve prognozun etkinliğini değerlendirmek için biyopsi tekrarlanır. Bununla birlikte, nefropatik aktivitenin gerilemesinin değerlendirilmesi, tedavinin etkinliği, optimizasyonu ve prognozu dahil olmak üzere tedavinin dinamik değerlendirmesi için çok önemlidir.

Böbrek hastalıkları:kronik böbrek hastalığı (CKD)

Cistanche yan etkileri ve Cistanche ürünleri için tıklayın

İdrarproteomikanalizbiyopsiye kıyasla çok daha güvenli bir seçenektir ve invaziv olmayan tanı yöntemleri geliştirmek için iyi bir potansiyele sahiptir. İdrar analizinin kana kıyasla birçok avantajı vardır.proteomikanaliz[13]. İlk olarak, idrar proteomu çok karmaşık değildir ve esas olarak şunları içerir:proteinlervepeptitlerböbrek kaynaklı (yüzde 70'e kadar). Aksine, böbrek hasarı belirteçleri, son derece çeşitli plazma/serum proteomunun sadece küçük bir kısmını oluşturur ve bu da ikincisinde analizlerini zorlaştırır. İkincisi, bir maddenin konsantrasyonunu normalleştirmek çok daha kolaydır.proteinidrarda kandan daha biyobelirteç - örneğin, kreatinin konsantrasyonuna dayalı [14]. Üçüncüsü, idrar toplama basit ve non-invazivdir. Son olarak, idrar örnekleri -20 derece sıcaklıkta stabildir ve aşağıdakiler için uygundur:proteomikanalizyıllarca depolamadan sonra bile[15]. İdrarın yukarıda belirtilen avantajları, idrarın araştırılması için popüler bir konu olmasını sağlar.proteinçeşitli patolojiler için belirteçler[16]. Bu patolojiler, böbrek ve genitoüriner patolojileri ve proteinüri ile ilişkili patolojileri içerir.böbrek hastalıkları[17-19; mesane, prostat ve yumurtalık kanserleri [20-23]; diyabetik nefropati [24]; ve preeklampsi [25-27]. İdrarproteinkolon ve akciğer kanserleri [28,29], kolanjiokarsinom [30, kardiyovasküler hastalıklar [31, otoimmün hastalıklar [32] ve bulaşıcı hastalıklar [33] için de belirteçler tanımlanmıştır. Bununla birlikte, idrar proteomu böbrek patolojileri için en bilgilendirici olmalıdır ve farklı parmak izlerini sunabilir.böbrek hastalıkları[34-39] (Tablo 1).

Bununla birlikte, çok sayıda çalışmaya rağmen, farklı çalışmalarda doğru bir şekilde yeniden üretilebilecek güvenilir böbrek hastalığına özgü biyobelirteçler yoktur. Proteom kompozisyonunu etkileyen çeşitli faktörler arasında toplama koşulları ve rejimi (sabah, günlük, birkaç gün içindeki değişkenlik vb.), fiziksel aktivite, beslenme, idrar yolunun anatomik özellikleri (bir böbreğin yokluğu vb.) , cinsiyet ve yaş [40-43]. Farklı çalışmaların sonuçlarını karşılaştırırken tüm bu faktörler dikkate alınmalıdır. Genel olarak, çeşitli çalışmalarda özetlenen spesifik nefropatilerin belirteçlerinin birleştirilmesi, çok aşamalı prospektif doğrulamadan sonra olası klinik kullanım için yüksek düzeyde spesifik ayırt edici panellerin oluşturulmasında daha iyi ilerlemeyi kolaylaştırabilir [44].

Tablo 1. Farklı nefropati tiplerinde idrar proteom çalışmaları

Yüksek çoğullama kapasitesine sahip kütle spektrometrisi (MS) tabanlı yaklaşımlar, en tarafsız ve hassas araçlardır ve halihazırda idrar hakkında bilinen bilgilerin çoğunu sağlamıştır.peptitveproteinfarklı nefropatilerdeki içeriklerin yanı sıra çeşitli hastalıklar için potansiyel biyobelirteç panelleri [37-39]. Bir dizi MS yöntemi başarıyla uygulanmıştır (Tablo 1). En yaygın olarak kullanılan yaklaşımlar, matris destekli lazer desorpsiyon/iyonizasyon uçuş süresi (MALDI-TOF), kılcal elektroforez (CE) ve sıvı kromatografisi (LC) MS'yi içerir. Göreceli ve mutlak niceleme (iTRAQ ve TMT) için izobarik veya tandem kütle etiketlerine sahip en gelişmiş yaklaşımlar, yaygın olarak bulunan işaretçilerin tanımlanmasını kolaylaştırır.proteinlervepeptitlermiktarları önemli ölçüde değiştiğinde. Genel olarak, listelenen hedeflenmemiş MS yaklaşımları, potansiyel biyobelirteçlerin birincil araştırması için en uygun olanıdır, oysa hedeflenen MS ve immünolojik testler daha ileri doğrulama için kullanılabilir.

Bu derleme, CKD ile ilişkili nefropatilerde idrar proteomunun çok sayıda çalışmasından elde edilen verileri özetlemektedir. (kronik böbrek hastalığı), 2015'ten 2021'e kadar olan son çalışmalara odaklanarak. MEDLINE, PubMed ve Cochrane elektronik veritabanları, " gibi anahtar kelimeler kullanılarak arandı.proteomik","peptidomikler","biyobelirteçler","kronik böbrek hastalığı", "idrar", "membranöz nefropati" "IgA nefropatisi", "fokal segmental glomerüloskleroz"" minimal değişiklik hastalığı", "diyabetik nefropati" ve "lupus nefriti". İlgili literatürü araştırmak için makalelerin referans listeleri de incelenmiştir. Elde edilen 1030 makalenin bibliyografik bilgileri incelendi ve alakasız veya güvenilir olmayan, tam metnine ulaşılamayan ve İngilizce olmayan makaleler silindi, mükerrer kaynaklar silindikten sonra geriye 69 makale kaldı.

2. Kronik Böbrek Hastalığı (KBH)

Birkaç üriner proteom çalışması CKD'yi dikkate almıştır. (kronik böbrek hastalığı)alt bölümleri olmayan patolojiler grubu. Harald Mischak'ın grubu, üriner peptidom ve proteom üzerine MS araştırmalarında liderdir. Bu grup 1580 doğal ürinerpeptitler, yüzde 73'ün idrar için benzersiz olduğunu gösteren ve doğal idrarın klinik değerini kanıtlayanpeptitböbrek hasarı ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların teşhisi için belirteçler[14,77,78].

Rossing K. ve ark. 65 idrar içeren ilk paneli geliştirdiproteinler148 tip 2 DM ve DN hastası arasında yüksek duyarlılık ve özgüllük gösteren, vakaların yüzde 97'sinde diyabetik nefropatiyi farklılaştıran kollajen fragmanları, serum albümin, o1-antitripsin(A1AT) ve üromodulin dahil [72]. Panel, Alkhalaf A. ve ark. [79].

İyi DMet al. 476 kronik böbrek hastasının idrar örneklerini analiz etti (kronik böbrek hastalığı)(çoğunlukla diyabetik nefropati) ve 379 kontrol ve 273 idrarpeptitler(CKD (kronik böbrek hastalığı)273) kompozit bir CKD şeklinde (kronik böbrek hastalığı)biyobelirteç [45]. Panel, kolajen tip I ve ⅢI zincirlerinin (181peptitler), hücre dışı matris cirosunu ve in situ azaltılmış proteaz aktivitesini yansıtır. CKD (kronik böbrek hastalığı)hastalar ayrıca plazmanın idrarla atılımının arttığını göstermiştir.proteinlerve bunların fragmanları (örneğin, A1AT, serum albümini, o-hemoglobin zinciri ve -fibrinojen zinciri), böbreğe özgüproteinler(üromodulin, gama zinciri Nat/K artı -ATPase ve membranla ilişkili progesteron reseptörü bileşen 1) veproteinlerglomerüler filtrasyon bariyerindeki kronik hasarı, artmış glomerüloskleroz ve interstisyel fibrozu yansıtabilen tübüller tarafından atılır. Kör bir çalışmada, CKD (kronik böbrek hastalığı) 273 sınıflandırıcı, KBH olan hastaları ayırt etmeyi mümkün kıldı (kronik böbrek hastalığı)yüzde 85,5 duyarlılık ve yüzde 100 özgüllük ile çeşitli etiyolojilerin araştırılması ve mikroalbüminürili tip 2 DM'de mortaliteyi öngörmesi [45,80,81]. Bu sonuçlar Schanstra .P. ve ark.[18] tarafından ayrıca doğrulanmıştır. ve Pontillo C.et al. [46, bu sınıflandırıcının değerini böbrek fonksiyonu bozulmasının bir göstergesi olarak doğruladı ve glomerüler filtrasyon hızında bir azalma gösterdi.<60 ml/min="" over="" 5="" years="" of="" monitoring.="" zürbig="" p="" et="" alshowed="" that="" the="" ckd273="" classifier="" could="" predict="" the="" development="" of="" diabetic="" nephropathy="" 1.5="" years="" before="" the="" onset="" of="" microalbuminuria.="" argiles="" a.et="" al.="" used="" the=""> (kronik böbrek hastalığı) CKD'li 53 hasta üzerinde 273 sınıflandırıcı (kronik böbrek hastalığı)ve böbrek fonksiyon bozukluğu derecelerine ve son dönem KBH riskine göre farklılaştırılmış hastalar (kronik böbrek hastalığı)veya ölüm [17].

Catanese L. et al. çeşitli immün ve immün olmayan hastalar için 29 spesifik fibro-sis biyobelirteç içeren FPP_29BH sınıflandırıcısını geliştirdiböbrek hastalıkları. Renal fibrozlu hastalarda idrar proteazlarında (katepsin D, matriks metalloproteinaz 2, kollajenaz 3 ve matriks metalloproteinaz-14), -2-HS-glikoprotein veya fetuin-A'nın yanı sıra 19 farklı kolajenpeptityüksek ve düşük dereceli fibrozisi olan hastalar arasında farklı yoğunluklara sahip sekiz farklı kolajen zincirinin fragmanları [47].

CKD'den beri (kronik böbrek hastalığı)böbrekleri etkileyen çeşitli durumlar için genel bir terimdir, yukarıda bahsedilen belirteçlerin çoğu hastalığa özgü değildir. Siwy J. ve arkadaşları tarafından 1180 idrar örneğinde yapılan bir çalışma, birçok belirtecin farklı nefropatilerde aynı kaldığını ve ortak patolojik süreçleri yansıttığını göstermiştir [54]. Bununla birlikte, bu büyük ölçekli çalışma, bir dizi spesifik belirteç tanımladı. Diyabetik nefropatide üç kümenin fragmanının arttığı, -2-mikroglobulinin minimal değişiklik hastalığında azaldığı ve bir S100-A9 olduğu gösterildi.proteinparça ayırt edici lupus nefriti [54]. Diğer özelproteomikve çeşitli CKD'deki peptidomik değişiklikler (kronik böbrek hastalığı)minimal değişiklik hastalığı (MCD), fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS), membranöz nefropati (MN), IgA nefropatisi (IgAN), diyabetik nefropatiler (DN) ve lupus nefriti (LN) dahil olmak üzere tipler aşağıda gözden geçirilmiştir.

3. Minimal Değişiklik Hastalığı ve Fokal Segmental Glomerüloskleroz

Minimal değişiklik hastalığı(MCD)ve primer fokal glomerüloskleroz (FSGS), yüksek proteinüri ve nefrotik sendrom olarak kendini gösteren primer podosit hasarı (primer podositopatiler) olan hastalıklardır 82,83]. Bununla birlikte, FSGS'nin erken evrelerinde böbrek biyopsisinin morfolojik çalışmaları, bireysel glomerüllerde segmental sklerozu gözden kaçırabilir ve hastalığı MCD olarak yanlış sınıflandırabilir.Minimal değişiklik hastalığı) [84]. Primer FSGS patogenezi, dolaşımdaki geçirgenlik faktörleri (çözünür ürokinaz tipi plazminojen aktivatör reseptörü (SuPAR), kortikotropin benzeri gibi) ile ilişkilidir.protein-1 ve anti-CD40 antikor CD-80 ifadesi), bu da nefrotik sendromun [85-91] gelişmesine yol açar. Genel olarak, FSGS, MCD ile karşılaştırıldığında (Minimal değişiklik hastalığı) böbrek fonksiyon bozukluğunun ilerlemesi konusunda daha olumlu bir prognoza sahiptir; FSGS'nin tedaviye direnç geliştirmesi ve hızlı böbrek fonksiyon bozukluğu ile sonuçlanması daha olasıdır ve ayrıca agresif ve kalıcı bir terapötik stratejiye ihtiyaç duyması daha olasıdır [83,92,93]. Ayrıca sekonder FSGS varlığı tanı ve hastalık tedavisini zorlaştırmaktadır. İmmün olmayan doğası nedeniyle, hastalığın bu formu immünosupresif tedavi gerektirmez [1.

belirlemeye yönelik birçok çalışma yapılmıştır.proteomikBu iki nefropati arasındaki farklar. Özellikle kalretinin ve UBA52 düzeylerinin FSGS'de [4849] daha yüksek olduğu, 39S ribozomalinin ise daha yüksek olduğu gösterilmiştir.proteinL17, MCD'de daha yüksekti (Minimal değişiklik hastalığı) [48](Tablo 2). FSGS'nin çöken varyantı (glomerüler kollaps ve hızlı böbrek fonksiyonu kaybı ile karakterize) vakalarında, MCD'den önemli ölçüde daha yüksek katepsin B, katepsin C ve anneksin A3 seviyeleri gösterilmiştir. (Minimal değişiklik hastalığı), MN ve diğer FSGS varyantları [94]. Sadece FSGS'ye özgü birkaç potansiyel işaret, artan seviyelerde kaderin benzeri 26, RNase A ailesi 1, DIS3-benzeri ekzonükleaz 1[50], matris yeniden şekillenmeyi içerir.protein8[51], CD59,insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein7 ve dolambaçlı homolog 4[52], ayrıca polimerik immünoglobulin reseptöründe ve Golgi ile ilişkili olfaktör sinyal düzenleyicide bir azalma [54] veya dipeptidazın tamamen yokluğu 1 (DPEP1)[52]. Artan CD14 seviyelerinin sadece MCD'ye özgü olduğu bulundu (Minimal değişiklik hastalığı) [50] ve başka bir nefropatide tanımlanmadı (Tablo 2). Aynı zamanda, transferrin ve histatin-3'deki artışlar, hem FSGS hem de MCD'yi ayırt edebilir (Minimal değişiklik hastalığı) [48] ​​diğer türlerdenböbrek hastalığı.

Açıklanan potansiyel belirteçler arasında, ribonükleaz 2'nin aşırı temsili ve haptoglobinin yetersiz temsil edilmesi, en kötü FSGS prognozunu önerebilirken, apolipoprotein A1 ve matris yeniden şekillenmesiprotein8(MXRA8), FSGS'nin steroide duyarlı ve steroide dirençli formları arasında önemli değişiklikler gösterdi[51].

Genel olarak, yukarıda belirtilenlerin çoğunun varlığıproteinleridrarda ve seviyelerindeki artışlar, büyük hücre ölümünü ve podositlerin glomerüler membrandan ayrılması sırasında hücre içi içeriklerin salınmasını yansıtabilir. Bu sonuçlar ayrıca FSGS'nin gelişiminde bağışıklık, iltihaplanma ve apoptoz için özel roller önerebilir. Hücre proliferasyonu, farklılaşması ve ölümü MCD'de rol oynayabilir (Minimal değişiklik hastalığı) geliştirme [95]. Bir fokal segmental glomerüloskleroz sıçan modeli (adriamisin(ADR) ile indüklenen nefropati) kullanılarak gerçekleştirilen dinamik çalışmalar, afamin ve seruloplazminde kademeli bir artışın yanı sıra kaderin-2 ve agrekan çekirdeğinde kademeli bir azalma olduğunu ortaya çıkardı.proteinFSGS'de ve azalmış fetuin-B, -1-mikroglobulin ve -2-HS-glikoprotein düzeylerinin, FSGS'nin erken tespiti için umut verici belirteçler olabileceğini öne sürdü [96]. Diğer umut verici pazarlar arasında CD44, MXRA8, katepsinler ve apolipoprotein A1 bulunur. CD44, glomerülosklerozu tetikleyen parietal epitel hücrelerinin aktivasyonunu yansıtır. MXRA8 katepsinleri, fibroz birikimi ve hastalık ilerlemesinde rol oynar. Apolipoprotein A1 oksidatif stresi yansıtır, hiperlipidemi ile ilişkilidir ve FSGS gelişimindeki patojenetik faktörlerden birini temsil eder.

Böbrek hastalığı tahlili:İdrarproteomikanaliz

BÖLÜM İÇİN TIKLAYIN Ⅱ