Nitrik Oksit Sentaz Böbreği Nasıl Etkiler?

İletişim: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Hepatositlerde İndüklenebilir Nitrik Oksit Sentaz (iNOS) Ekspresyonuna Dayalı Diazinon Toksisitesinin Moleküler Çalışması ve Sıçanların Böbrek Histopatolojisi (Rattus norvegicus)

Soyut

Diazon, zararlıları yok etmek için yaygın olarak kullanılan, ancak diğer insektisitlerden daha yüksek toksisiteye sahip bir organofosfat insektisittir. Yanlışlıkla ağızdan tüketilen diaznon, vücuttaki artmış reaktif oksijen türleri (ROS) üzerinde bir etkiye sahiptir. Reaktif oksijen türleri (ROS), indüklenebilir olanı indükleyecek olan pro-inflamatuar sitokini aktive edecektir.Nitrik Oksit Sentaz(iNOS) hangi iNOS (Nitrik Oksit Sentaz) üretecekNitrik Oksit(NO) serbest radikal olarak. Yüksek bir ROS seviyesi hücrelere zarar verecektir. Bu çalışmada diazinonun iNOS'a karşı toksisite etkisinin belirlenmesi amaçlanmıştır.(Nitrik Oksit Sentaz)karaciğerde ekspresyon veböbreksıçanların histopatolojisi(Rattus norvegicus). Sıçanlar negatif kontrol grubundan oluşan 4 gruba ve diazinon 20 mg/kg BW(P1), 40 mg/kg BW(P2) ve 60 mg/kg BW (P3) verilen üç deney grubuna ayrıldı. Bu araştırmada gözlenen parametreler iNOS'un ifadesidir.(Nitrik Oksit Sentaz)İmmünohistokimya boyaması kullanılarak karaciğerde daha sonra tek yönlü ANOVA kullanılarak analiz edildi ve ardından Tukey testi (a = 0,05) veböbrekHematoksilin-Eozin boyama kullanılarak gözlenen ve nitel olarak tanımlayıcı olarak analiz edilen histopatoloji. Sonuçlar, diyazinonun oral yoldan uygulanmasının iNOS'u anlamlı derecede artırdığını göstermiştir.(Nitrik Oksit Sentaz)ifadesi (p<0,001)in the="" liver="" and="" caused="" damage="" to="" the="">böbrekinflamatuar hücre infiltrasyonu ile gösterilen korteks, nekrotikböbrektübül hücreleri ve inter-tübüler boşlukta kanama.

Anahtar kelime -ler:Diazinon, Organofosfat, iNOS(Nitrik Oksit Sentaz)ifadeböbrekhistopatoloji.

Cistanche böbrek fonksiyonlarını iyileştirir

1. Giriş

Pestisitlerin kullanımının, özellikle zararlılara ve yabani otlara karşı önleyici olarak üretimi arttırdığı hissedilmiştir (Kusriani, 2012). Bununla birlikte, pestisitlerin sık kullanımı, bu pestisitlerin hem soluma, hem oral hem de deri yoluyla hayvanlar da dahil olmak üzere tüketiciler için toksik olmasına neden olabilir (Ameriana, 2006). Yaygın olarak kullanılan bir pestisit diazinon'dur. Diazon, kolinesteraz enziminin işlevini inhibe eden bir mekanizmaya sahip bir organofosfat pestisittir. Bu pestisitler ayrıca hedef olmayan organizmalar üzerinde daha az etkiye sahiptir ve organoklorinlere kıyasla omurgalı hayvanlar için daha toksiktir (Luthfanto, 2014). Normalde pestisitler karaciğerde hepatositler tarafından detoksifikasyon yoluyla nötralize edilir, ancak bu bileşikler hücre hasarı nedeniyle serbest radikaller oluşturabilir. Sürekli olarak ortaya çıkan organofosfat maruziyeti, detoksifikasyon sürecinde rol oynayan bir organ olarak karaciğer hasarını tetikleyebilir (Ginting, 2014). Karaciğerde metabolize edilen organofosfatlar, AChE enzimini inhibe etme gücüne sahiptir. Bu enzimin inhibisyonu doğrudan sinir sistemi ve nöromüsküler sistemdeki asetilkolin seviyelerinde bir artışa neden olur. AChE'deki artış, hücrelerdeki iyonların kararsız hale gelmesine ve Reaktif Oksijen Türlerinin (ROS) oluşumunu tetikleyebilir (Uchendu, 2012). Artmış ROS, proinflamatuar sitokinlerin üretimini tetikleyecektir. Naik ve Vishva (2011), ROS'un proinflamatuar sitokinlerin transkripsiyonunu etkilediğini, burada yüksek ROS seviyelerinin yüksek seviyelerde proinflamatuar sitokinler tarafından takip edileceğini ve ROS üretiminin inhibitörler tarafından inhibe edilmesinin IL-6 ve TNF gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimindeki azalmayı etkileyeceğini belirtmektedir. Proinflamatuar sitokinlerin artan üretimi iNOS'u indükleyecektir(Nitrik Oksit Sentaz)ve aşırı miktarlarda HAYIR oluşturur (Aktan, 2004).

Burasıböbrekatılım ve metabolizmadaki işlevlerini yerine getirerek Ekstra Hücresel Sıvı (ECF) dengesini koruyan ana organdır (Curthoys, 2014). Ksenobiyotik metabolizmanın atılımı veya eliminasyonu sonuçlarıböbrek. Burasıböbrekhasar, toksik maddelerin toksisitesini arttırmadan kimyasalların atılım seviyesini azaltabilir (Gupta, 2012). Oksidatif stres durumu, daha kararlı bir molekül oluşturmak için Poli Doymamış Yağ Asidi (PUFA) bağından hidrojen iyonları alarak lipit peroksidasyon işlemini başlatacaktır. PUFA üzerindeki bağ koparma işlemi hücre veya doku nekrozuna neden olabilir (Sharma ve ark.. 2003).

Bu çalışma, diazinonun iNOS'a karşı toksisite etkisini belirlemek amacıyla yapılmıştır.(Nitrik Oksit Sentaz)sıçanların karaciğer ve böbrek histopatolojisinde ekspresyon.

Nitrik Oksit Sentaz böbrek fonksiyonunu etkiler

2. Gereç ve Yöntemler

2.1. Hayvan Modelleri ve Deneysel Tasarım

Yirmi sıçan (Rattus norvegicus) 4 gruba ayrıldı: negatif kontrol grubu (sağlıklı sıçanlar). P1, P2 ve P3 gruplarına, sırasıyla 20 mg / kg BW, 40 mg / kg BW ve 60 mg / kg BW dozlarında bir besleme tüpü kullanılarak 8 hafta boyunca oral yoldan diazinon uygulandı. Diazonium 600EC, 1 mL'de 5 mg diazonyum içerene kadar damıtılmış su ile karıştırıldı (Baconi ve ark., 2013).

Sıçanlar tedavi almadan önce bir hafta boyunca iklimlendirildi. Tüm koşullar ve hayvanların taşınması, Brawijaya Üniversitesi Etik Açıklıklar Komitesi (No: 732-KEP-UB) tarafından onaylanan protokol ile gerçekleştirilmiştir.

2.2.Böbrek Histopatolojisinin Hazırlanması ve Gözlemlenmesi

Hazırlanmasıböbrekhistopatoloji aşağıdaki aşamalardan oluşur: Muntiha'ya (2001) göre fiksasyon, dehidrasyon, temizleme, gömme, bölümleme, cam nesnelere yapışma. Gözlemlerböbrekhistopatoloji, mikroskop büyütme 100x ile 400x'e kadar takip edilen bir binoküler ışık mikroskobu kullanılarak gerçekleştirildi. Gözlem renal glomerulus ve renal tübüller üzerinde yapıldı.

2.3.Karaciğerde iNOS (Nitrik Oksit Sentaz) İfadesinin Analizi

iNOS(Nitrik Oksit Sentaz)Karaciğer ekspresyonu, anti iNOS kullanılarak immünohistokimya yöntemleriyle analiz edildi.(Nitrik Oksit Sentaz)birincil antikor olarak ve anti-tavşan IgG biotin-sekonder antikor olarak etiketlenmiştir. iNOS ölçümü(Nitrik Oksit Sentaz)karaciğer ekspresyonu Immunoratio yazılımı kullanılarak gerçekleştirildi. iNOS ekspresyon yüzdesi alanının sonuçları, tek yönlü Varyans Analizi (ANOVA) testi kullanılarak nicel olarak analiz edildi ve ardından Tukey testi uygulandı.

3. Sonuçlar ve Tartışmalar

3.1.Karaciğerde iNOS (Nitrik Oksit Sentaz) ekspresyonunun analizi

iNOS ifadesini analiz etmek(Nitrik Oksit Sentaz)karaciğer hücrelerinde immünohistokimya yöntemi kullanılarak yapıldı. iNOS ifadesi(Nitrik Oksit Sentaz)hepatositler üzerinde kahverengi bir renk ifadesi olarak gösterilebilir, bu da Şekil 1'de görülebilir.

Şekil 1. iNOS(Nitrik Oksit Sentaz)karaciğerde ifade.

(1) Negatif kontrol grubu (K-). (2) P1(Diazinon 20 mg/kg BW ile indüklenir. (3) P2 (diazinon 40 mg / kg BW ile indüklenir).

(4) P3 (diazinon 60 mg / kg BW ile indüklenir. Beyaz daire iNOS'un alanını gösterir(Nitrik Oksit Sentaz)ifade.

İmmünohistokimya sonuçları kalitatif olarak analiz edildi ve kahverengi renk yoğunluğunda artış olduğu görüldü (Şekil 1). Bu sonuç, iNOS'ta bir artış olduğunu gösterir(Nitrik Oksit Sentaz)tedavi grubundaki ekspresyon düzeyleri kontrol grubuna göre.

iNOS seviyesini ölçmek için(Nitrik Oksit Sentaz)hepatositler üzerinde ekspresyon yazılım immünoreaksiyonu kullanılmıştır. iNOS'un kantitatif analizinin sonuçları(Nitrik Oksit Sentaz)Sıçanların karaciğerindeki ekspresyon Tablo 1'de görülebilir ve anlamlı bir fark olduğu sonucuna varılabilir (p<0.001) between="" the="" treatment="" groups="" compared="" to="" the="" negative="" control="" group="" (k-).="" in="" the="" negative="" control="" group="" that="" was="" the="" group="" without="" diazinon="" organophosphate="" induction,="" the="" average="" percentage="" area="" of="">(Nitrik Oksit Sentaz)İfade %1,340 ±0,092 olarak ölçüldü. 20 mg/kg BW dozunda diazinon organofosfat tarafından indüklenen grup olan 1 (P1) tedavi grubunda, iNOS'un ortalama yüzde alanı(Nitrik Oksit Sentaz)ifadesi %4.184±1.041 olarak gerçekleşmiştir. Tedavi grubu 2 (P2), 40 mg / kg BW dozunda diazinon organofosfat tarafından indüklenen ve iNOS ortalaması olan bir gruptu.(Nitrik Oksit Sentaz)ekspresyon %7.496±0.997 idi. Tedavi grubu 3 (P3), diazinon organofosfat tarafından 60 mg / kg BW dozunda indüklenen ve iNOS ortalaması olan bir gruptu.(Nitrik Oksit Sentaz)ifade 11.604 ± 0.864 idi.

Negatif kontrol grubunda iNOS gösterildi(Nitrik Oksit Sentaz)düşük yoğunlukta ekspresyon (1,340 ±% 0,092). McNaughton ve ark.(2002) iNOS'un(Nitrik Oksit Sentaz)normal karaciğer akinisinde eksprese edildi. iNOS'un yayılması(Nitrik Oksit Sentaz)Normal karaciğerde portal çevresindeki alanı en güçlü ekspresyon ile gösterir ve karaciğer acini boyunca yoğunluk azalır. Kubes'e göre (2000), iNOS(Nitrik Oksit Sentaz)Doğru miktarda ve yerde düzenlenirse terapötik etkiler sağlayabilir, iNOS cilt ve bağırsak mukozasının iyileşmesi, bazı bakterilerle savaşma, T hücresi proliferasyonunun düzenlenmesinde potansiyel ve farklılaşma ve lökosit alımının düzenlenmesi gibi olumlu bir role sahiptir.

Tedavi grubu, iNOS'un yüzde alanında anlamlı bir artış gösterdi(Nitrik Oksit Sentaz)(p<0,001). diazinon="" such="" as="" organophosphate="" in="" general="" will="" be="" metabolized="" which="" mainly="" takes="" place="" in="" the="" liver.="" the="" metabolism="" that="" occurs="" in="" phase="" 1="" metabolism="" is="" an="" oxidation="" process,="" where="" organophosphate="" will="" be="" broken="" down="" into="" oxon-organophosphate="" metabolites="" and="" free="" sulfur="" ions="" with="" the="" help="" of="" cytochrome="" enzymes(cyp)(gupta,="" 2009).="" metabolites="" from="" phase="" 1="" metabolism="" are="" free="" radicals,="" unstable="" substances="" that="" have="" no="" electron="" pairs.="" free="" radicals="" will="" produce="" reactive="" oxygen="" species="" (ros)such="" as="" superoxide,="" hydroxyl="" radicals,="" and="" hydrogen="" peroxide="" through="" interactions="" with="" other="" molecules.="" free="" radicals="" react="" with="" phospholipids="" from="" the="" plasma="" membrane,="" endoplasmic="" reticulum="" membrane,="" or="" mitochondrial="" membrane="" and="" cause="" cell="" death="" (gupta,="" 2012).="" organophosphate="" pesticides="" can="" also="" cause="" oxidative="" stress(mishra,="" 2013).="" this="" oxidative="" stress="" condition="" is="" caused="" by="" diethyl="" as="" an="" organophosphate="" free="" radical(diazinon)that="" is="" capable="" to="" produce="" large="" amounts="" of="" ros.="" oxidative="" stress="" is="" an="" impaired="" balance="" between="" prooxidants="" and="" antioxidants="" that="" causes="" potential="" damage="" (uchendu="" et="" al.,="">

Artan ROS, proinflamatuar sitokinlerin üretimini tetikleyecektir. Reaktif Oksijen Türleri, yüksek ROS seviyelerinin yüksek seviyelerde proinflamatuar sitokinlerin izleyeceği proinflamatuar sitokinlerin transkripsiyonunu etkiler, aynı şekilde, eğer ROS üretimi inhibitörlerle inhibe edilirse, IL-6 ve TNF gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimindeki azalmayı da etkileyecektir (Naik ve Vishva, 2012). Dunlop ve ark. (2014) ve Pahan ve ark. (2000), TNF-α ve IL-1'in iNOS ekspresyonunun arttırılmasında rol oynadığını belirtmiştir.(Nitrik Oksit Sentaz)NF-kB'nin çekirdeğe girdiği ve iNOS'un promotör bölgesine bağlandığı Nappar Kappa B'nin (NF-kB) aktivasyonu yoluyla dokularda(Nitrik Oksit Sentaz). Proinflamatuar sitokinlerin artan üretimi iNOS'u indükleyecektir(Nitrik Oksit Sentaz)ve aşırı miktarda oluştururNitrik Oksit(HAYIR) (Aktan, 2004).

3.2.Böbrek Histopatolojisinin Analizi

Diazinon toksisitesinin diazinon üzerindeki etkisi üzerine yapılan bu araştırmanın sonuçlarıböbrekHematoksilin-Eozin (HE)boyaması kullanılan histopatolojik özellikler Şekil 2'de sunulmuştur. Negatif kontrol grubu (K-) grubunda sıçanın renal korteksinin histolojik tablosunda normal bir durum gösterildi ve herhangi bir anormallik saptanmadı. Bu, renal korpusun, proksimal ve distal konvülsif tübüllerin bir küboid epitel hücresi tabakası ile ortaya çıkmasıyla kanıtlanmıştır (Şekil 2 (1)).

P1 grubundaki sıçanların renal korteksinin histopatolojik tablosu, karyoliz ve hipertrofi geçiren hücrelerin varlığı ile karakterize anormallikler gösterdi. Karyoliz hücreleri, hücre çekirdeğinin kaybolması ile karakterize edilirken, hipertrofi geçiren epitel hücreleri, böbrek tübüllerinin yapısının düzensiz görünmesi için genişlemiş hücre büyüklüğü özelliklerine sahiptir. Tüpler arası boşluktaki eritrositler kanama varlığını gösteren bu resimde görülebilir (Şekil 2(2). Grup P2'deki histopatolojik tablo anormallikleri grup P1'e benzer şekilde göstermektedir. P2 sıçanlarının renal korteksinde gözlenebilen anormallikler, karyoliz geçiren hücrelerin görünümünü, hücrelerin hipertrofisini ve kanamayı içerir. Buna ek olarak, yapısıböbrektübüller K- grubuna kıyasla düzensiz görünmektedir (Şekil 2(3)). P3 grubundaki sıçanların renal korteksinin histopatolojik tablosu, Pl ve P2 sıçanlarındaki renal korteksin histopatoloji resminde görüldüğü gibi, tübüler arası boşlukta (kanama) hücrelerin hipertrofisi, karyoliz ve eritrositlerin ortaya çıkması ile karakterize anormallikler gösterdi. Ayrıca dokularda inflamatuar hücre infiltrasyonunun varlığı da gözlenebilir (Şekil 2 (4)).

Sıçanlara oral yoldan verilen diazinon organofosfat, sindirim sistemi tarafından sindirilecek ve daha sonra bağırsak, özellikle de duodenum tarafından emilecektir. Organofosfat metabolizması esas olarak karaciğerde gerçekleşir, ancak daha az ölçüde metabolizma avuç içi ve bağırsakta da meydana gelir. Organofosfat, organofosfatın sitokrom (CYP) enzimleri yardımıyla okson-organofosfat metabolitlerine ve serbest kükürt iyonlarına parçalanacağı bir oksidasyon işlemi olan faz 1 metabolizmasına tabi tutulacaktır (Gupta, 2009; Elersek ve Metka 2011). Okson-organofosfat metaboliti daha sonra kan dolaşımına girer ve daha fazla metabolizma için karaciğere gider. Karaciğerde, okson-organofosfat metabolitleri, karboksilesteraz (CE) ve paraoksonaz (PON) enzimleri yardımıyla hidrolize edilecek, dialdil fosfata bölünecek ve gruptan ayrılacaktır. Dialkilfosfataz daha sonra faz 2 metabolizmasında, hidrofilik moleküller üretecek ve vücutta oksidatif strese neden olabilecek grupları (dietil formunda) bırakırken idrarla atılabilecek enzimler tarafından katalize edilecektir. Dietil çok reaktif bir moleküldür ve yeni serbest radikaller oluşturmak için hidroksil radikal grupları (-OH) ile reaksiyona girebilir (Elersek ve Metka, 2011). Vücuttaki yüksek sayıda serbest radikal, endojen antioksidanlar tarafından nötralize edilemez, bu da serbest radikaller ve oksidatif hasara neden olan antioksidanlar arasında bir dengesizliğe neden olur (Caramori ve Papi, 2004). Bu oksidatif hasar, organofosfat diazinondan serbest radikal olarak dietil-hidroksilin büyük miktarlarda ROS üretebilmesi nedeniyle oluşur (Uchendu ve ark., 2012). Artan ROS daha sonra oksidatif stres koşullarına neden olacak ve daha kararlı moleküller oluşturmak için Poli Doymamış Yağ Asidi'nden (PUFA) hidrojen iyonları alarak lipit peroksidasyon sürecini başlatacaktır. PUFA'nın bağ koparma süreci hücre veya doku nekrozuna neden olabilir (Sharma ve ark., 2003).

Anormallikler meydana geldiböbrekepitelin diazinon'un toksik maddesi ile doğrudan teması nedeniyle tübüler epitel veböbrektübül, idrar oluşumu sürecinde bir yeniden emilim ve büyütme süreci vardır (Mescher, 2010). Hala kan damarlarında bulunan diazinon'un toksik maddesi endotel ile doğrudan temas halinde olacak ve böylece vasküler membran geçirgenliğinin bozulmasına neden olacaktır. Tüpler arası boşluktaki kanama, kan damarlarının membran geçirgenliğinin (peritübüler kılcal damarlar) bozulmasından kaynaklandı, böylece eritrositler dokuya girebildi (Djumadi ve ark., 2008). Endotel hücrelerinin yaralanması, enflamatuar reaksiyonları başlatır ve arterlerin dışında ve içinde makrofajların ve trombositlerin birikmesine neden olur. Hasarlı dokuda inflamatuar hücre infiltrasyonunun ortaya çıkması, diaznondan gelen metabolitlerinböbrek(Khudair ve ark., 2017).

Histopatolojik görünümün sonuçlarına dayanarak, tedavi grubundaki renal korteks, K-grubuna kıyasla anormallikler yaşadı. En düşük doz 20 mg / Kg BW'ye sahip P1 grubunun,böbrekK-grubuna kıyasla tübüler hücreler.

Cistanche böbrek fonksiyonlarını iyileştirir

4. Sonuç

En düşük doz olan 20 mg / kg BW ile diazinon uygulamasının, iNOS'ta önemli bir artış ile gösterildiği gibi, sıçanlarda toksik bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.(Nitrik Oksit Sentaz)ifadesi (p<0.001)and showed="" the="" damage="" of="" the="" renal="" cortex="" in="" the="" form="" of="" renal="" tubular="" cell="" necrosis,="" hemorrhage,="" and="" renal="" tubular="" cell="">

5. Referanslar

[1] Aktan, F 2004 iNOS(Nitrik Oksit Sentaz)-Aracılı Nitrik Oksit Üretimi ve Yönetmeliği. Yaşam Bilimleri,75:639-653.

[2] Ameriana, M. 2006. Perilaku Petani Sayuran dalam Menggunakan Pestisida Kimia.J. Hort.18(1):95-106,2008.

[3] Arthur,C.G.and E.H.John.1997.Fisiologi Kedokteran.EGC.Edisi9.1997.

[4] Aulanni'am, A. Rosdiana ve N.L. Rahmah.2012. Sargassum'un Gücü, Rattus norvegicus'ta İnflamatuar Bağırsak Ekstresi Hastalığı Hastalığı Terapisinde Bory Ekstraktlarını çoğalttı. Yaşam Bilimleri Dergisi 6:144-154.

[5] Caramori, G.and A. Papi.2004.Organofosfor Bileşikleri Zehirlenmesinde Antioksidanlar. IntJ Pharm Bio Sci,59 (2): 170-173.

[6] Cox, C.2000.Diazinon: Toxicology.Journal of Pesticide Reform/ Yaz 20(2).

[7] Curthoys, N.P.and W.M. Orson.2014.Proksimal Tübül Fonksiyonu ve Asidoza Yanıt. Amerikan Nefroloji Derneği. Amerikan Nefroloji Derneği Klinik Dergisi 9:1627-1638

[8] Djumadi, H., dan H. Sugiyono.2008. Pengaruh Pemberian Insektisida Diazinon dan Kurkumin Kunyit(Curcuma domestica) Per-Oral terhadap Perubahan Struktur Histologis Duodenum Mencit (Mus musculus). Jurnal Penelitian Sains & Teknologi,Cilt.9(1):62-83.

[9] Dunlop, K., G.Kiranjot, K. Crystal, I.Julijana, D.Rupinder, D.Jean-Francois, A.C.Kim, J. Amish, P.J. McNamara ve P.J. Robert. 2014. Terapötik hiperkapni, genç sıçanlarda inhale nitrik oksit kaynaklı sağ ventrikül sistolik disfonksiyonunu önler. Elsevier Inc. Serbest Radikal Biyolojisi ve Tıbbı 9: 35-49.

[10] Elersek,T.and F.Metka.2011.Pestisitler: Pestisitlere Maruz Kalmanın Etkileri.InTech Europe. Rijeka.

[11] Frazier,S.K., C.S.John,C.H.Gordon,B.Graham, B.Roger, N.Shinji, N.Akiyoshi, D.Beate, and B. Axel.2012. Sıçan ve Fare Üriner Sisteminin Proliferatif ve Nonproliferatif Lezyonları. Toksikolojik Patoloji, 40:14S-86S

[12] Georgievskii, V.1.,B.N.Annenkov, and V.T.Samokhin.2013.Animal Material Nutrition: Studies in the Agricultural and Food Sciences. Butterworths & Co (Yayıncılar) Ltd.Londra. 160-161.

[13] Gupta, R.C.2012.Veteriner Toksikoloji İkinci Baskı.Elsevier inc. Waltham.The USA.

[14] Hubrecht, R. ve J.Kirkwood. 2010. UFAW: Laboratuvar ve Diğer Araştırma Hayvanlarının Bakımı ve Yönetimi El Kitabı. Hayvan Refahı için Üniversiteler Federasyonu. Birleşik Krallık.

[15] Khudair, Z.W., A.S.Hanan ve K.E. Manal.2017. Diazinon'a Maruz Kaldıktan Sonra Beyaz Sıçanın İç Organlarında İndüklenen Histopatolojik Değişiklikler.Bas.. Vet.Res. 1(2)

[16] Kubes, P.2000.İndüklenebilir Nitrik Oksit Sentaz: Hepimizde Biraz İyi. http://dx.doi.org/10.1136/gut.47.1.6 [24 Juli 2019].

[17] McNaughton, L., P.Lakshmi, A.M.Maria, K. Norm, M. Irvin, M. Redwan, H. Outayba, and W.R. Marek.2002. Normal ve Sirotik İnsan Karaciğerinde Nitrik Oksit Sentazın Dağılımı. Ulusal Bilim Akademisi Bildirileri Vol.99, No.26 17161-17166.

[18] Mescher, A.L.2010.Junqueira'nın Temel Histolojisi: Metin ve Atlas 12 Baskısı.The McGraw-Hill Companies, Inc.The United States of America.

[19] Mishra, B.P. 2013. Organofosfat Pestisit Zehirlenmesinde Antioksidan Durum ve Oksidatif Stres.IOSR.Diş ve Tıp Bilimleri Dergisi (IOSR-JDMS)e-ISSN:2279-0853, p-ISSN:2279-0861.Cilt 7, Sayı 6 (Mayıs-Haziran.2013), S. 20-24