Periton Diyalizi Kronik Böbrek Hastalığı Olan Çocuklarda Periton ve Damarları Nasıl Dönüştürür—Gelecekteki Tedavi İçin Ne Öğrenebiliriz?

Daha fazla bilgi için. İletişimtina.xiang@wecistanche.com

Soyut

olan çocuklarkronik böbrek hastalığı (CKD), doku ve damar yaşlanmasını büyük ölçüde hızlandıran iltihaplanma ve reaktif metabolit kaynaklı stresten muzdariptir. Periton diyalizi (PD), çocuklarda tercih edilen diyaliz modudur, ancak şu anda kullanılan PD sıvıları, sıvı ve toksin uzaklaştırma ve glukoz bozunma ürünleri (GDP) için çok fizyolojik üstü glukoz konsantrasyonları içerir. CKD G5'li çocukların peritoneal membranı sadece küçük değişiklikler sergilerken, PD sıvıları, kullanılan PD sıvısının GDP içeriğine bağlı olarak farklı moleküler ve morfolojik paternler ile majör peritoneal membran iltihabı, hipervaskülarizasyon ve fibrozis ile sonuçlanan çok sayıda moleküler kaskadı tetikler. PD sistemik durumu daha da kötüleştirirdamar hastalığı. Sistemik vasküler yaşlanma süreci, özellikle yüksek GDP konsantrasyonlu PD sıvıları kullanıldığında belirgindir. GDP, endotelyal bileşke parçalanmasına, apoptoz, fibrozis ve intima kalınlaşmasına neden olur. Bu derleme, PD'li hastalarda peritoneal ve vasküler transformasyonun moleküler mekanizmalarını ve peritoneal ve vasküler sağlığı iyileştirme stratejilerini gözden geçirmektedir.

anahtar kelimeler: Kronik böbrek hastalığı, Periton diyalizi, Periton zarı, Damar hastalığı, Glikoz bozunma ürünleri, Endotelyal, Mezotelyal

Periton diyalizi (PD), böbrek yetmezliği olan hastalarda aşırı su, solüt ve toksinlerin temizlenmesini kolaylaştıran yarı geçirgen bir biyomembran olarak peritonun özelliklerinden yararlanan hayat kurtarıcı bir böbrek replasman tedavisidir. PD, çocuklarda tercih edilen ve en yaygın kullanılan yöntemdir.kronik böbrek hastalığı(CKD), özellikle hemodiyaliz için kalıcı damar yolunun çok zor olabileceği bebeklerde ve küçük çocuklarda. Otomatik döngülü diyaliz, gece boyunca sosyal yaşam ve eğitim ile yüksek uyumluluk sağlar. Ayrıca, kronik böbrek replasman tedavisi gerektiren hastalıklar nadir olduğundan, çoğu ülkede yalnızca birkaç uzmanlaşmış pediatrik diyaliz merkezi mevcuttur; mesafeler genellikle uzundur ve hemodiyaliz için gerekli olan haftada üç kez yapılan takipler pek çok çocukta pek mümkün değildir. PD ayrıca, hemodiyalizde gerektiği gibi sistemik antikoagülanlara kontrendikasyonlar olduğunda ve birkaç saat içinde ekstrakorporeal kan hacmi ve yüksek oranda sıvı uzaklaştırma (ultrafiltrasyon) ile hemodiyalizde ağırlaşabilen kardiyovasküler instabilitesi olan hastalarda tercih edilir. Erişkinlerde erken sağkalım, hemodiyaliz ile karşılaştırıldığında PD ile daha üstündür.

Nefroloji (SONG) girişiminde standartlaştırılmış sonuçlar, temel sonuçları belirlemek için hastaları, bakıcıları ve sağlık profesyonellerini birleştirdi. SONG-PD girişimi, PD ile ilgili enfeksiyonları tanımladı,kalp-damar hastalığıPD ile ilgili her klinik çalışmada rapor edilmesi gereken temel sonuç parametreleri olarak mortalite, PD tekniği başarısızlığı ve yaşama katılım. PD tedavisinin etkinliği ve sürdürülebilirliği, yani peritoneal membran bütünlüğünün ve fonksiyonunun korunması, tüm bu sonuçlar için önemlidir. Ne yazık ki, mevcut PD sıvıları biyouyumsuzdur, yüksek miktarlarda glukoz ve glukoz bozunma ürünleri (GDP) içerir ve lokal parietal periton bütünlüğünü ve sistemik sağlığı, örneğin PD sıvılarına doğrudan maruz kalmayan arteriyolleri olumsuz etkiler. Kardiyovasküler olaylar zaten erken erişkinlik döneminde ortaya çıkabilir ve yaşamın ilerleyen dönemlerindeki başlıca ölüm nedenidir [4]. Hasta sonuçlarını iyileştirmek için PD kaynaklı peritoneal ve vasküler patofizyolojinin derinlemesine anlaşılması esastır. Çocuklar, yaşam tarzı ve yaşlanma değişikliklerinden büyük ölçüde yoksun olduklarından ve vakaların çoğunda altta yatan hastalık böbrek ve idrar yolu ile sınırlı olduğundan, peritoneal ve vasküler transformasyonun altta yatan moleküler mekanizmalarının hassas ve spesifik çalışmaları için benzersiz bir şekilde uygundur. Bu derleme, PD-İlişkili parietal periton hasarı ile sistemik vasküler hastalık üzerindeki ilişkili etkileri, bunların altında yatan moleküler patomekanizmaları ve bu istenmeyen etkileri hafifletmek için terapötik stratejiler hakkındaki son bulguları özetlemektedir.

Yarı geçirgen bir biyomembran olan parietal periton, kronik olarak toksik PD sıvılarına maruz kalır.

Parietal peritoneal membran karın duvarını ve intraperitoneal organları kaplar. Altta yatan kas, yağ ve organ dokusuna ulaşan submezotelyal interstisyel boşluğu kaplayan mezotelyal hücre tek tabakasından oluşur. Submezotelyum, kollajen liflerinden oluşur ve sinirler ve seyrek doku yerleşimi ile birlikte kan kılcal damarları ve lenf damarları içerir.iltihaplıhücreler. Normal kişilerde peritoneal submezotel kalınlığıBöbrek fonksiyonubebeklerde ortalama 230 μm'ye, ergenlikte 400 um'ye ve geç yetişkinlikte 170 μm'ye kadar olan ortalama değerler yaşa bağlıdır. Kan kılcal damar yoğunluğu, ergenlere kıyasla bebeklerde ve geç yetişkinlikte yaklaşık 2-kat daha yüksek yoğunluğa sahip U şeklinde bir eğri izler. Peritoneal lenfatik damar yoğunluğu yaş gruplarında düşüktür. Kan ve lenfatik damarlar ve sinirler, submezotelyal boşluk içinde üç katman halinde düzenlenir. İlk iki tabakada kılcal damarlar, lenfatikler ve sinir demetleri ile birlikte bulunurken, yaklaşık 100 um çapındaki arteriyoller çoğunlukla üçüncü, derin submezotelyal tabakada bulunur [5]. PD sıvıları, düşük fizyolojik konsantrasyonlarda sodyum, klorür ve magnezyum ve 1.25-1.75 mmol/l konsantrasyonlarda kalsiyum içerir. Diyalizattaki yüksek kalsiyum konsantrasyonları,

ultrafiltrasyonla ilişkili kalsiyum kayıpları ve büyüyen iskeletin talebine hizmet eder. Tampon bileşik, laktat veya bikarbonat, 34-35 mmol/l konsantrasyonlarında bulunur ve CKD'nin metabolik asidozunu düzeltir. Glikoz, suyu uzaklaştırmak için bir kristaloid ozmotik gradyan oluşturmak için 4250 mg/dl'ye kadar fizyolojik üstü konsantrasyonlarda bulunur. Fazla elektrolitler ve küçük, suda çözünür üremik toksinler, ultrafiltrattaki çözünmüş çözünenlerle birlikte konsantrasyon gradyanı boyunca PD sıvısına yayılır (konvektif saflaştırma). Daha büyük, orta moleküllerin temizlenmesi önemli ölçüde daha düşüktür; ve proteine ​​bağlı toksinler güçlükle temizlenir [6,7] ve bunların etkin şekilde uzaklaştırılması büyük ölçüde artık böbrek fonksiyonuna bağlıdır. Kapiller endotel, PD'de değişimin ana bariyeri olarak kabul edilirken, submezotelyal interstisyum, majör fibroz oluşmadıkça bir bariyer değildir [8]. Mezotelyal hücre tek tabakasının bariyer işlevi belirsizdir.

CKD G5'te periton zarı ve damar sistemi

Diyaliz öncesi derece 5 KBH olan çocuklarda, periton zarında sadece küçük değişiklikler gelişir [9]. Bunlar, izole edilmiş CD45 pozitif inflamatuar hücrelerin submezotelyal boşluğa infiltrasyonunu ve peritoneal fibrin birikimlerini içerir. Submezotelyal boşlukta sadece birkaç mezotel hücresi tespit edilebilir. Bunlar epitelyalden mezenkimal geçişe (EMT) geçmiş ve göçmen bir fenotip kazanmıştır. Mikrodamar yoğunluğu, esas olarak kan damarı yoğunluğundaki artış nedeniyle yüzde 30 oranında artarken, lenf damarı yoğunluğu değişmez. Aynı yaştaki sağlıklı çocuklarla karşılaştırıldığında, pro-fibrotik sinyallemeyi yansıtan dönüştürücü büyüme faktörü-B (TGF-B) efektör molekülü pSMAD2/3'ün bolluğu artarken, pro-anjiyojenik sitokin vasküler endotelyal büyüme faktörünün peritoneal bolluğu artar. (VEGF) karşılaştırılabilir. Peritoneal damarlar, daha küçük çocuklarda bile, hafif fakat önemli vasküler lümen obliterasyonu sergilemektedir; KBH'li çocuklarda vasküler görüntüleme çalışmalarıyla uyumlu olan çarpıcı bir bulgu [10]. KBH olan hastaların damarlarında arteriosklerotik lezyonlar, lümen obliterasyonu ve vasküler kalsifikasyonlar görülür. Hipertansiyon, sigara, hiperkolesterolemi, obezite gibi çok sayıda klasik risk faktörü ve biriken üremik toksinler ve CKD mineral kemik hastalığı gibi CKD'ye özgü faktörler, hızlanmış vasküler hastalık ile sonuçlanır. Erken mekanizmalar, yapışık bağlantıların ve aktin hücre iskeletinin uygun polarizasyonunu ve işlevini sağlayan hücreler arası endotelyal bağlantıların yeniden düzenlenmesiyle moleküler düzeyde yansıtılan ve sonuçta endotelyal hücre kaybıyla sonuçlanan endotelyal hasar ve işlev bozukluğunu içerir [11]. . CKD G5'li çocuklardan elde edilen orta büyüklükteki arterlerde, elastin, kollajen tip I, versican ve matriks metalloproteinaz 2 doku inhibitörü, wase downer regüle edilmiş ve kalsifikasyonla ilgili genler osterix, runt- dahil olmak üzere hücre dışı bir matris organizasyonunda yer alan gen setleri. ilgili transkripsiyon faktörü 2 ve sikline bağımlı kinaz İnhibitörü 2A, normal böbrek fonksiyonu olan çocuklara kıyasla yukarı regüle edildi. Doku kalsiyum içeriği önemli ölçüde arttı[13]. Hep birlikte, KBH'li çocuklarda mevcut olan bu derin patofizyolojik değişiklikler, KBH'li çocuklarda vasküler hastalığın moleküler patomekanizmalarının derinlemesine ve kapsamlı bir şekilde anlaşılması ihtiyacını ve bu derlemenin odak noktası olan PD'nin spesifik etkisini göstermektedir.

PD sırasında parietal periton zarının dönüşümü

Konvansiyonel, asidik, tek odacıklı PD sıvıları, Birleşik Krallık ve ABD dahil olmak üzere birçok ülkede halen kullanılmaktadır. Yüksek konsantrasyonlarda glikozun yanında, ısıyla sterilizasyon işlemi ve uzun süreli depolama sırasında üretilen, metilglioksal ve 3,4-dideoksiglukozon-3-en (3,4-DGE) gibi çok sayıda yüksek düzeyde reaktif GDP içerirler. . Bir dönüm noktası makalesinde, Williams ve arkadaşları, kronik PD ile peritoneal mezotelyal hücre tek tabakasının, submezotelyal fibrozisin ve vasküler lümenin daralmasının ilerleyici kaybını gösterdi [14]. Birkaç sağlıklı kontrolle karşılaştırıldığında, ancak vaskülarizasyonda bir miktar artış [9] sergileyen CKD G5'li hastalarla karşılaştırıldığında, mm kesit uzunluğu başına damar sayısı sadece cerrahi müdahale gerektiren hasta alt gruplarında ve ultrafiltrasyon başarısızlığı olan hastalarda arttı [14] .

Yüksek GDP PD sıvıları tarafından indüklenen parietal peritoneal değişikliklerin altında yatan moleküler mekanizmalar kemirgenlerde incelenmiştir. GDP sıvılarına günlük maruz kalma, gelişmiş glikasyon son ürünlerinin (AGE) ve AGE ile ilişkili RAGE aktivasyonunun peritoneal ve vasküler peritoneal birikimini arttırdı ve peritoneal hücre apoptozu, fibrozis ve anjiyogenez ile sonuçlandı [15]. Fibrozis ile ilgili yollar, inflamasyon ve EMT ile birlikte TGF-ß ve bağ dokusu büyüme faktörü sinyallemesinin indüklenmesini içerir. Pro-fibrotik ve anjiyojenik süreçleri hedefleyen çok sayıda farmakolojik modülatör önerilmiş ve anti-RAGE antikorlarını[16], siklooksijenaz-2 inhibitörlerini, renin-anjiyotensin sistem inhibitörlerini ve kemik morfojenik proteinini nötralize ederek AGE sinyalleşmesiyle etkileşimi içermektedir. [17]. Bununla birlikte, varsayılan sistemik istenmeyen etkilerden dolayı insan ortamına çeviri zordur [18].

Yirmi yıl önce, glikozu çok düşük pH'ta tampondan ayıran nötr pH, çift odacıklı PD sıvıları tanıtıldı. GDP oluşumu büyük ölçüde önlenir, periton boşluğuna yerleştirmeden önce her iki bölmenin karışımından sonra pH fizyolojikten nötrdür.

In vitro ve deneysel in vivo çalışmalar, daha az peritoneal GDP ve AGE birikimi, gelişmiş lokal konak savunması, azaltılmış mezotelyal hasar, daha az submezotelyal fibroz ve anjiyogenez, yani peritoneal membranın daha iyi korunmasını önermektedir. Bununla birlikte, farelerde yapılan yakın tarihli bir çalışma, yüksek GDP sıvısına kıyasla düşük GDP sıvıları ile proinflamatuar M1 makrofajları ve interlökin-17 eksprese eden ana hücre infiltrasyonunu göstermiştir[19]. Böylece, toksik GDP'ye daha düşük maruz kalma ile geliştirilmiş biyouyumluluk profili, yüksek konsantrasyonlarda glikoz içeren PD sıvılarına verilen inflamatuar yanıtı arttırdı.

İnsanlarda, peritoneal membran dönüşümünü düşük ve yüksek GDP PD sıvıları ile karşılaştıran az sayıda gözlemsel çalışma. Düşük GDP PD sıvıları olan seksen dört çocuk, PD'de zaman içinde histo-morfometrik değişiklikler ve moleküler mekanizmalar hakkında sistematik olarak CKD G5'li 90 çocukla (kateter yerleştirme zamanı) karşılaştırıldı. PD'nin sadece 4 ayı içinde, peritoneal damar yoğunluğu CKD G5'e kıyasla iki kat daha yüksekti. VEGF-A bolluğu arttı ve alfa-düz kas aktin-pozitif aktive fibroblastlar, CD45-pozitif lökositler, CD68-pozitif makrofajlar ve EMT hücrelerinin önemli infiltrasyonu gelişti [9]. TGF- -'nin indüklediği pSMAD2/3 aktivasyonu ve sub-mezotelyal kalınlaşma daha az belirgindi; önemli fibroz, uzun süreli düşük GDP PD ile gelişti ve çoğu hastada 4 yıldan fazla PD'den sonra mevcuttu. Çok değişkenli analizlerde, peritoneal damar yoğunluğu bağımsız olarak peritoneal taşıma fonksiyonunu (D/Doglukoz ve D/Pereatinin) öngördü. Submezotelyal fibrozis, PD süresi ve EMT varlığı, diyalitik glukoz maruziyeti ile peritoneal kan mikrodamar yoğunluğu ile tahmin edildi [9]. Yüksek GDP PD sıvıları ile tedavi edilen hastalardan farklı olarak, peritonit ataklarının peritoneal histomorfoloji [20] ve nakil fonksiyonu üzerindeki etkisi daha az belirgin görünmektedir [21] ve peritonit ataklarının klinik şiddeti azalmıştır.

Yüksek GDP PD sıvıları ile tedavi edilen hastalarda büyük ölçüde değişmemiş damar yoğunluğuna kıyasla, çözünen ve glukoz taşınması için mevcut glukozdan zengin, düşük GDP sıvıları ile periton kan damarı yoğunluğunda erken ve büyük bir artış bulgusu, fonksiyonel verilerle uyumludur. BalANZ çalışmasında elde edilmiştir [23]. PD'nin ilk yılında, düşük GDP, nötr pH'lı sıvıya randomize edilen hastalar, yüksek GDP, asidik PD sıvıları kullanan hastalara göre her 3 ayda bir ölçülen daha yüksek solüt taşıma oranlarına ve daha düşük ultrafiltrasyon oranlarına sahipti. Bu farklılıklar daha sonra ortadan kalktı. Genel PD membran işlevi, düşük GDP sıvılı hasta grubunda stabildi ve yüksek GDP sıvılarının uzun süreli kullanımıyla geliştirilen daha düşük ultrafiltrasyon oranlarıyla taşıma durumunu artırırken. Zaman içinde benzer fonksiyonel farklılıklar, PD sıvısına özgü morfolojik değişiklikleri yansıtan toplam 430 hastayı içeren başka çalışmalarda gösterilmiştir (Tablo 1)[21,24]. Yetişkinlerde, yüksek ve düşük GDP PD sıvılarının periton zarı üzerindeki etkisini sistematik olarak karşılaştıran araştırmalar, daha az peritoneal AGE birikimi, mezotel hücre tabakasının daha iyi korunması ve düşük GDP PD sıvıları ile daha az periton vaskülopatisi gösterdi[25-27]. Çocuklarda, yüksek GDP PD sıvısı kullanımı, daha fazla submezotelyal fibroz, daha düşük peritoneal kan damarı yoğunluğu ve daha az inflamatuar hücre invazyonu ile ilişkilendirildi.

GDP içeriğinin yanında, PD tampon bileşiği, periton zarının uzun vadeli işlevini etkileyebilir. Çocuklarda yapılan küçük boyutlu bir randomize çalışma, laktat tamponlu düşük GDP sıvısına kıyasla saf bikarbonat ile diyalitik glukoz maruziyetinin gramı başına ultrafiltrasyon kapasitesinin daha iyi korunduğunu göstermiştir [28]. In vitro olarak, bikarbonat tamponlu düşük GDP PD sıvısı, laktat bazlı sıvıdan daha az endotelyal anjiyogenez indükledi. Bikarbonat sıvısı anjiyopoietin 1/2 oranını arttırdı, yani damar olgunlaşmasına doğru bir kaymayı ve ayrıca endotelyal hücre zarına bir tirozin kinaz reseptörü translokasyonunu indükledi, burada VE-kadherin ile birlikte lokalize oldu ve endotelyal olgunlaşmayı teşvik etti. İn vitro bulgularla uyumlu olarak, bikarbonat PD sıvıları ile tedavi edilen çocukların peritoneal damarları, ilgili laktat PD sıvısı ile tedavi edilen yaş ve glukoz maruziyeti açısından uyumlu çocuklara kıyasla damar olgunlaşmasını yansıtan daha büyük bir kesit alanı sergilemiştir [29]. .

Icodextrin bazlı çözümler, günde tek bir uzun bekleme için glikoz bazlı PD çözümlerine bir alternatiftir. Yakın zamanda yapılan bir Cochrane meta-analizi, artan ultrafiltrasyon hızlarını, daha az sıvı yüklenmesi epizodunu ve günlük glukoz emiliminin azalmasını yeniden doğruladı ve bu da muhtemelen yetişkinlerde ölüm riskini tamamen azalttı [30]. İkodekstrin sıvıları ile birlikte düşük GDP sıvıları kullanan hastalardan alınan periton biyopsilerinde hiçbir morfolojik farklılık gözlenmedi [9, 31], ancak çalışılan hasta sayıları düşüktü ve günde bir kez uygulama ile ikodekstrin spesifik peritoneal etkilerin duyarlılığı muhtemelen düşük. In vitro, icodextrin maruziyeti ile mezotelyal hücrelerde önemli hasar gösterilmiştir. Pediyatrik hastalardan alınan hastadan türetilen mezotelyal hücreler ve periton biyopsilerinde, mezotelyal aB-kristalin (CRYAB), icodextrin PD sıvısına yanıt olarak spesifik olarak yukarı regüle edilir ve anjiyogenez ve fibroz belirteçleri ile koreledir [32]. Toplamda, uzun bir süre boyunca günde bir kez ikodekstrinin uygulanmasının ultrafiltrasyon, hidrasyon durumu ve kan basıncını iyileştirdiğine ve bunun muhtemelen ölüm riskini azalttığına dair randomize klinik çalışmalardan elde edilen güçlü kanıtlar vardır. Bununla birlikte, ex vivo ve in vitro çalışmalar, icodextrin sıvılarının lokal peritoneal biyouyumluluğunu oybirliğiyle desteklememektedir, ilgili uzun vadeli çalışmalar gereklidir.

Amino asitler, glikoza bir başka, GDP içermeyen alternatifi temsil eder ve ayrıca, glikoz bazlı solüsyonlarla birlikte bire üç oranında uygulandığında PD hastalarının beslenme durumunu iyileştirebilir. İkodekstrin'e benzer şekilde, asidoz ve azotemi riskini önlemek için günde bir kez uygulanırlar. Yetişkinlerde, birkaç çalışma, nitrojen dengesinin korunması ile birlikte protein sentezinin iyileştirilmesini önerdi [33], ancak dokuzu randomize olan 14 çalışmayı içeren yeni bir meta-analiz, antropometrik ölçümlerde tutarlı bir iyileşme göstermedi ve hafif bir düşüş verdi. amino asit sıvı kullanımı ile serum albümini [34]. Amino asit bazlı PD sıvılarının beslenme durumu üzerindeki sınırlı etkisi ve yeterli beslenmenin kritik önemi göz önüne alındığında, enteral tüple beslenme genellikle küçük çocuklarda tercih edilir [35]. Amino asit sıvılarının periton zarı üzerindeki etkisi sistematik olarak incelenmemiştir. İn vitro, mezotelyal hücre transkriptom analizleri, amino asit bazlı PD sıvıları ile inkübasyonun 24 saat içinde 464 genin yukarı ve aşağı regülasyonunu gösterdi; buna karşılık, yüksek GDP PD sıvısı ile 208 ve farklı düşük GDP PD sıvıları ile 45 ila 71 gen. Düzenlenmiş genler esas olarak hücre döngüsü süreçleri ile ilgilidir [36]. Sıçanlarda, amino asit içeren bir PD sıvısı, glikoz içeren bir PD sıvısına kıyasla daha az inflamasyon ve anjiyogenez indükledi [15,37]. Otomatik PD uygulanan altı hastada yapılan randomize bir çapraz çalışmada, atık IL-6 arttı amino asit çözeltisi ile bir gece kaldıktan sonra gündüz atık suyunda [38]. Amino asit sıvılarının periton zarı üzerindeki uzun vadeli etkisi belirsizdir.

PD sıvısı ile ilişkili sistemik vasküler hastalık GDP, periton boşluğundan hızla emilir ve sistemik AGE konsantrasyonlarını arttırır. Yüksek GDP sıvılarından düşük GSYİH sıvılarına geçiş, dolaşımdaki AGE konsantrasyonlarını çocuklarda [39] ve yetişkinlerde [40] yüzde 20 azaltır ve bunun tersi de geçerlidir. Yüksek GDP PD sıvıları ile ilişkili ek reaktif metabolit yükünün büyük istenmeyen sistemik etkilere sahip olduğuna dair artan kanıtlar vardır. Birkaç randomize çalışma, sonucun önemli bir belirleyicisi olan yüksek GDP sıvı kullanımına kıyasla düşük ile rezidüel böbrek fonksiyonunun üstün korunmasını göstermiştir [40]. Azalmış glomerüler, tübüler ve/veya vasküler hasar gelişmiş olmalıdır. Vasküler moleküler patomekanizmalar, yakın zamanda, çevre yağ dokusu tarafından doğrudan PD sıvı etkilerinden korunan ve böylece sistemik vasküler hastalığı temsil eden, yaş, diyaliz bağbozumu ve mental arteriyollerde diyalitik glukoz maruziyeti için eşleştirilmiş düşük ve yüksek GDP PD sıvıları olan PD'li çocuklarda gösterilmiştir [27] . Bu arteriyollere yağ dokusundan titiz bir mikrodiseksiyon uygulandı ve transkriptom ve proteom analizleri yapıldı. Gruplar yaş, PD bağbozumu, diyalitik glukoz maruziyeti ve peritonit öyküsü açısından eşleştirildi, diyalitik GDP maruziyeti ise GDP açısından zengin PD sıvılarıyla 10-kat daha yüksekti. GDP açısından zengin PD sıvıları, üç kat daha yüksek arteriolar AGE konsantrasyonları, hücre ölümü/apoptoz yollarının yukarı regülasyonu ve hücre canlılığının/hayatta kalmasının, hücre iskeleti organizasyonunun ve bağışıklık tepkisi biyolojik fonksiyonlarının baskılanmasıyla sonuçlandı. Yüksek GSYİH'ye maruz kalan gen ve protein seviyeleri üzerinde uyumlu bir şekilde düzenlenen vaskülopati ile ilişkili kanonik yollar, hücre ölümü/çoğalması, apoptoz, hücre iskeleti organizasyonu, metabolizma ve detoksifikasyon, hücre bağlantı sinyali ve bağışıklık tepkisini içeriyordu. Bağımsız gruplarda GDP'ye ve PD sıvılarının yüksek glikoz konsantrasyonlarına maruz kalan parietal peritoneal arteriyollerde doğrulama, tek moleküllü küme analizlerinde ve endotel hücre apoptozunda sıkı bağlantı bozulmasını yeniden doğruladı. Endotel yüzey uzunluğu başına endotel hücre sayısı, diyalitik GDP maruziyeti, AGE, RAGE, IL-6 ve p16 bolluğu ile ters orantılıdır. pSMAD2/3'ün TGF- -indüklenmiş fosforilasyonu, IL-6, p16 ve AGE/RAGE ile pozitif korelasyon gösterdi. ZO-1 bolluğu, lümen daralması, yani intima kalınlaşması ile ters orantılıydı [27]. PD'den bağımsız olarak, ateroskleroza eğilimli bölgelerde endotel bariyerinin bağlantısal bozulması ve parçalanmasının aterojenik lipidlerin subendotelyal birikimini sağladığı gösterilmiştir[41,42]. Aynı yönde, aktin hücre iskeleti stabilitenin düzenlenmesinde anahtar bir rol oynar. vasküler yeniden şekillenme ve vaskülopatinin temeli olan hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi ile endotel hücre temasları ve vasküler geçirgenlik. Kontraktil stres liflerinin oluşumu, örneğin inflamatuar koşullar altında, bağlantı noktasının kararsızlaşmasına ve aterosklerotik sürecin başlamasına ve ilerlemesine katkıda bulunur. In vitro olarak, arteriyel endotel hücrelerinin pSMAD2/3, iyonik ve 4 ve 10 kDa dekstran geçirgenliği ile antiapoptotik Lamin-A/C ve membran ZO-1 düzeneğinde 3,4-DGE ile azalma olduğunu gösterdik. arttı [27]. Toplamda, bu bulgular, daha az diyalitik GDP maruziyeti ile daha az sistemik vasküler hastalık olduğunu kuvvetle önerir.

Bununla birlikte, düşük GDP PD'li çocuklarda vasküler moleküler patomekanizmalar, CKD G5'li olanlardan hala farklıdır. CKD G5 ile karşılaştırıldığında, parietal peritonda diyalitik glukoz maruziyeti, arteriolar TGF-β indüksiyonu ve lümen daralması ile ilişkili olan belirgin omental arteriolar kompleman aktivasyonu gösterdik [44].

Klinik sonucu iyileştirmek için ileriye doğru adımlar

GDP içeriği düşük PD sıvılarının peritoneal membran morfolojisi üzerinde daha az uzun vadeli zararlı etkileri olduğuna [26, 45] ve uzun vadeli peritoneal membran fonksiyonunu daha iyi koruduğuna [23, 24, 46] dair artan kanıtlar vardır. Birkaç ülkede yüksek GDP sıvılarından düşük GSYİH sıvılarına geçiş, uzun süreli PD'nin yaşamı tehdit eden bir komplikasyonu olan kapsüllü peritoneal skleroz insidansının azalmasıyla ilişkilendirildi [47, 48]. Azaltılmış yerel periton hasarının yanı sıra, artan kanıtlar, azaltılmış diyalitik GDP maruziyetinin sistemik faydalarına işaret etmektedir. Bunlar, düşük GDP sıvı kullanımı [49] ile rezidüel böbrek fonksiyonunun üstün korunmasını ve genel olarak daha az belirgin vasküler hastalık ile sonuçlanan farklı moleküler patomekanizmaları içerir. Bununla birlikte, bu avantajların iyileştirilmiş uzun vadeli PD hasta sonuçlarına dönüşüp dönüşmediğinin hala gösterilmesi gerekmektedir. Düşük GSYİH sıvıları ile klinik olarak ilgili son noktanın gelişimini doğrulayan ileriye dönük çalışmalar hala eksiktir. Buna karşılık, günde bir uzun bekleme için icodextrin ile glukozun değiştirilmesi, yalnızca aşırı sıvı yüklenmesini azaltmakla kalmaz, aynı zamanda randomize çalışmalarda PD hasta sağkalımını iyileştirdiği gösterilmiştir. Toplamda, yeni PD sıvı tiplerinin tanıtılması, lokal peritoneal ve sistemik toksisiteden yoksun, tamamen glikozun yerini alan bir inert ozmotik ajana olan acil ihtiyacı çözmeden de olsa, gelişmiş PD biyouyumluluğuna yönelik önemli bir adım olmuştur. Yeterli ultrafiltrasyon elde etmek için hastalar, değişimlerin çoğunda 1300-2500 mg/dl) aşırı yüksek diyalizat glikoz konsantrasyonlarına ve 4250 mg/dl'ye kadar bile düşük ultrafiltrasyon kapasitesi vakalarına maruz kalırlar. Bu, periton boşluğunda ciddi bir diyabetik ortam yaratır ve yukarıda ve Tablo 1 ve Şekil 1'de[9,44,45] açıklandığı gibi büyük lokal ve sistemik hasarı tetikler. Şimdiye kadar elde edilen PD tedavisinin faydalarının, hemodiyaliz ile karşılaştırıldığında daha üstün PD hasta sonuçlarıyla sonuçlanıp sonuçlanmadığı belirsizdir, çünkü hemodiyaliz tedavisi aynı zamanda, örneğin, çocuklarda yüksek konvektif akışlı hemodiyalizin tanıtılmasıyla gelişmiştir [50, 51]. Her iki optimize edilmiş diyaliz modunun rastgele karşılaştırmaları yoktur.

Çeşitli alternatif ozmotik çözümler geliştirilme aşamasındadır. L-karnitin, esas olarak mitokondriyal yağ asidi oksidasyonu ve enerji üretiminde yer alan, glikoz ile benzer bir ozmotik kapasiteye sahip, suda çözünür, kimyasal olarak kararlı bir bileşiktir. In vitro, karnitin mezotelyal ve endotelyal hücreler üzerinde azaltılmış bir etkiye sahiptir ve tavşanlarda peritonu bikarbonat glikoz ve ikodekstrin PD sıvılarından daha iyi korur. Randomize kontrollü bir klinik çalışma, insülin duyarlılığının arttığını gösterdi, böylece bu PD çözümünü özellikle diyabetik hastalarda umut verici bir tedavi haline getirdi. Ksilitol, parenteral beslenmede kullanılan glikozun bir şeker ikamesi olan beş karbonlu bir şeker alkolü olan pentitoldür. In vitro çalışmalar, üstün bir mezotelyal ve endotelyal hücre canlılığı, daha az mezenkimal transdiferansiasyon, azaltılmış oksidatif stres, azaltılmış inflamatuar sitokin sekresyonu, azalmış endotelyal tüp oluşumu ve korunmuş mezotelyal bariyer fonksiyonu önermektedir. Çeşitli ksilitol konsantrasyonlarını L-karnitin ve düşük glikoz konsantrasyonlarını bir torbada birleştiren daha büyük klinik deneyler devam etmektedir (NCT04001036 ve NCTO3994471). Klinik öncesi çalışmalarda taurin, bir sülfonik beta-amino asit ve aşırı dallı poligliserol, periton membranı ve böbrek fonksiyonunun daha iyi korunmasını ve daha az olumsuz sistemik metabolik etkiyi içeren daha az istenmeyen etkilere neden oldu, ancak klinik çalışmalara çevrilmesi bekleniyor .

Glikoz bazlı PD solüsyonlarının olumsuz etkisini azaltmak için başka bir strateji, koruyucu bir bileşik eklemektir. Düşük GDP PD sıvısına alanil-glutamin takviyesi, umut verici sonuçlar verdi, yani faz II klinik deneyler. Mezotelyal hücre kitle belirteci CA125'i arttırdı, atık hücre immüno-yeterliğini geliştirdi ve özellikle ilgi çekici olan, diyalitik protein kaybını azalttı ve küçük çözünen klirensini artırdı, bu da tamamen PD membranının yarı geçirgenliğinin arttığını gösteriyor [56]. Buna paralel olarak, alanil-glutamin ilavesi, endotel hücre bariyer fonksiyonunu iyileştirdi ve in vitro olarak sıkı bağlantı bolluğu ve kümelenmeyi yukarı regüle etti ve alanil-glutamin takviyeli yüksek GDP PD sıvısı ile tedavi edilen farelerde sızdırmazlık bağlantısı claudin'i -5 yukarı regüle etti [57] , 58]. Faz II denemesi devam ediyor. Yararlı etkileri olan bir başka umut verici PD sıvı katkı maddesi, klinik öncesi çalışmalarda anjiyogenez aracısı, küçük ısı şoku proteini CRYAB'nin aşağı regülasyonu yoluyla EMT'yi ve anjiyojenezi azaltan bir GSK-3ß yolu modülatörü olan lityum klorürdür. Deneysel çalışmalara dayanarak, lityumun eklenmesi umut vericidir ancak kronik PD'li hastalarda sistemik absorpsiyon, birikim ve potansiyel uzun vadeli toksisite hakkında daha geniş çalışmalar gerektirir.

PD sıvı biyouyumluluğunu iyileştirmenin ve koruyucu takviyelerin istenmeyen etkilerini azaltmanın yanı sıra, mevcut araştırmalar, özellikle verimsiz PD tedavisi ve kardiyovasküler hastalık riski taşıyan hastaları belirlemeye odaklanmıştır. Genom çapında bir ilişki çalışması, peritoneal çözünen taşıma hızı ve peritoneal taşıma fonksiyonunun tahmini kalıtsallığı yüzde 19 ile ilişkili dört lokusta 23 tek nükleotid varyantı tanımladı [59]. Beklemenin erken safhasında ultrafiltrasyon esas olarak su seçici kanal aquaporin-1 yoluyla gerçekleşir; global AQP-1 nakavt fareler yüzde 50 azaltılmış ultrafiltrasyona sahiptir. Yakın zamanda yapılan büyük ölçekli bir dönüm noktası çalışması, AQP1 genetik varyantına bağlı hasta sonuçlarını gösterdi. PD hastalarının yüzde 10 ila 16'sında mevcut olan ve azalmış AQP1 promotör aktivitesi veren TT AQP1 promotör varyantı, 35 ila yüzde 35'e kıyasla yüzde 20-35 daha düşük ultrafiltrasyon oranları ve yüzde 70 daha yüksek teknik başarısızlık veya ölüm riski ile ilişkilendirildi. Ortak bir CC AQP-1 varyantı taşıyan hastaların yüzde 47'si [61]. Şaşırtıcı bir şekilde, şu anda AQP-1 iyi karakterize edilmiş tek periton membran taşıyıcısıdır; sodyum-glikoz ortak taşıyıcı SGLT-2 [62] gibi diğer hücre-ötesi taşıyıcılar gösterilmiştir; ve kesin rolü, ancak, belirsizdir. Paraselüler sıkı bağlantıların nispi katkısı bilinmemektedir. Bunlar, peritoneal membran yarı geçirgenliğini tanımlamalı ve çözünen maddelerin ve suyun büyük ölçüde taşınmasını sağlamalı ve bu nedenle umut verici terapötik hedefleri temsil etmelidir.